張恒瑞 吉寧飛 黃茂

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科210029

一氧化氮(nitric oxide,NO)可由氣道上皮細胞、神經(jīng)細胞、平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞及炎癥細胞等產(chǎn)生,其中經(jīng)口測量的NO又稱呼出氣一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide,FeNO),常以L-精氨酸為底物由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化而來。作為NO合成的關鍵限速酶,NOS有3種同工酶,分別為神經(jīng)型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,n NOS)、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)及內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,e NOS)。其中iNOS主要存在于巨噬細胞、中性粒細胞及免疫細胞中,一般不表達,但可被炎癥因子如IL、腫瘤壞死因子α等誘導,持續(xù)產(chǎn)生NO,故iNOS的激活被認為是哮喘的疾病患者FeNO的主要來源。目前FeNO已在臨床上用于診斷氣道的嗜酸粒細胞性炎癥,并可對慢性氣道炎癥性疾病激素治療反應性進行評估。由于不同肺部疾病患者的NO代謝水平不同,所以單一流速下的FeNO水平并不能反映肺內(nèi)NO的產(chǎn)生情況,因此國外學者提出了名為“雙室模型”的肺內(nèi)Fe NO氣體交換模型。這里的“雙室”指的是肺泡室和氣道室,“雙室模型”描述了3個NO的交換動力學,即肺泡/小氣道NO濃度(concentration of alveolar nitric oxide,CANO)、支氣管壁NO濃度(concentration of bronchial wall nitric oxide,Caw NO)和支氣管壁NO向氣道擴散的能力(the ability of the bronchial wall to diffuse NO into the airway,Daw NO)。CANO的濃度很低,而后兩者則組成氣道室的一氧化氮通量(the maximun airway wall flux of nitric oxide,Jaw NO),通過口腔測得的Jaw NO濃度即為FeNO。Caw NO和Daw NO都可改變Fe NO水平,但Caw NO受吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)治療影響,Daw NO則不明顯;另外吸煙人群的Jaw NO可降低,但CANO不受影響[1-2]。

1 FeNO的具體臨床應用

1.1 變應性鼻炎 變應性鼻炎是非常常見的疾病,它可以發(fā)生于任何年齡段,與許多氣道疾病相互關聯(lián),甚至被認為是哮喘控制不良的主要危險因素之一[3]。臨床中發(fā)現(xiàn)變應性鼻炎患者與典型哮喘患者一樣,可伴有FeNO的升高、血或痰中嗜酸粒細胞的增加,故有觀點認為變應性鼻炎和哮喘享有共同的生理機制,以及相同的T2型炎癥過程、組織的嗜酸粒細胞增生,即所謂的“一種氣道,一種疾病”理念[4]。2017年韓國進行了一項有關學齡前變應性鼻炎患兒FeNO水平的橫斷面研究,納入了933名符合條件的兒童,發(fā)現(xiàn)擁有特應性變應性鼻炎患者的FeNO水平顯著高于非特應性組[5]。而對于特應性的變應性鼻炎患者,因其往往伴有更為顯著的亞臨床下氣道炎癥反應,故日后罹患哮喘的風險也較健康兒童甚至非特應性變應性鼻炎兒童增加。事實上,在未經(jīng)干預的情況下,FeNO的高水平往往可在部分變應性鼻炎患者中持續(xù)存在,直至其發(fā)展為哮喘合并變應性鼻炎。2016年,中國的一項研究分別測定了93例變應性鼻炎患者、20例變應性鼻炎合并哮喘患者和28名正常人的FeNO水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)變應性鼻炎合并哮喘組的FeNO水平顯著高于單純的變應性鼻炎組,作為對照組的正常人FeNO水平則最低[6]。綜上所述,部分變應性鼻炎患者可以伴有FeNO的升高,或提示FeNO可為變應性鼻炎的輔助診斷提供參考,此外,FeNO還可作為判斷變應性鼻炎表型(特應性或非特應性)的依據(jù),甚至評估變應性鼻炎患者日后罹患哮喘的風險大小。

1.2 哮喘 哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病,以氣道高反應性和可逆的氣流受限為特征。目前認為哮喘有兩種主要的內(nèi)源性發(fā)病機制,一種是以嗜酸粒細胞性氣道炎癥為特征的高T2型,另一種是以中性粒細胞或粒細胞缺乏型氣道炎癥為特征的低T2型哮喘。Th2細胞釋放的細胞因子可使氣道上皮細胞中NOS表達增多,從而使氣道FeNO增多,故FeNO被證實可在高T2型哮喘中有所升高。2017年Karrasch等[7]發(fā)表了一篇共計納入26項研究的Meta分析,評估FeNO在診斷哮喘中的敏感度為0.65(95%CI:0.58～0.72),總體特異度則高達0.86(95%CI:0.76～0.86)。而當將FeNO閾值設為≥36.6 ppb時,敏感度和特異度分別為79.2%和94.3%。2017年黃拔威和許能鑾[8]的一項納入104例確診哮喘患者和100名健康人的研究則顯示,FeNO用于診斷哮喘的特異度高達93.5%;這項研究同時估算了診斷哮喘的FeNO最佳截斷值為45.9 ppb。而Wild等[9]則認為,有明顯癥狀的臨床患者,當FeNO在50 ppb以上時診斷哮喘的準確度較高。綜上所述,FeNO檢測在哮喘的診斷上擁有較高的特異度,這正好與敏感度高而特異度較差的支氣管激發(fā)/舒張試驗這一類氣道反應試驗形成互補,二者的聯(lián)合應用能夠進一步提高哮喘診斷的準確性。

1.2.1 FeNO在過敏性哮喘以及嗜酸粒細胞性哮喘中的價值 嗜酸粒細胞性哮喘與過敏性哮喘都是由Th2細胞驅(qū)動的免疫炎癥反應,且往往伴有共同的炎性標志物的升高,這些炎癥標志物除FeNO外,還包括外周血嗜酸粒細胞、痰嗜酸粒細胞計數(shù)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)、血清周圍素濃度等。但與過敏性哮喘不同的是,扣動嗜酸粒細胞哮喘的炎癥的“扳機”既可以是變應原激活的Th2淋巴細胞,也可以是不依賴變應原激活的2型固有淋巴細胞,而后者又稱為非過敏性嗜酸粒細胞哮喘。二者在具體炎癥反應過程的區(qū)別,或許是導致它們FeNO水平之間差異的原因。Zervas等[10]認為過敏性哮喘的患者雖伴有高水平的FeNO,但往往不會超過50 ppb,FeNO檢測超過50 ppb的患者需考慮嗜酸粒細胞哮喘,或者過敏/嗜酸粒細胞重疊性哮喘。

1.2.2 Fe NO篩查哮喘患者 變應性鼻炎患者FeNO水平的升高往往預示著罹患哮喘的高風險。FeNO在被用于針對支氣管激發(fā)、舒張試驗難以進行的學齡前兒童以及一些合作性較差的學齡期兒童和青少年的哮喘篩查中,表現(xiàn)出了出色的敏感度和特異度[11]。在反復咳嗽和喘息的學齡前兒童中,FeNO水平可以聯(lián)合學齡來預測哮喘的發(fā)作。

1.2.3 FeNO在哮喘急性發(fā)作期的診斷 FeNO在早期診斷哮喘急性發(fā)作具有重要作用,對比非急性發(fā)作期的哮喘患者,處于急性發(fā)作期的哮喘患者Fe NO水平更高。然而,對于FeNO診斷哮喘急性發(fā)作的最佳截斷值尚無統(tǒng)一共識,不同的研究所得出的結(jié)果差距較大。Chen等[12]報道FeNO診斷哮喘急性發(fā)作期的最佳截斷值為47.52 ppb,而Luo等[13]認為FeNO水平超過27.40 ppb時診斷哮喘急性發(fā)作期的敏感度及特異度較高,榮慶娜等[14]所做的研究則表明,診斷哮喘急性發(fā)作期的最佳截斷值是56.50 ppb。造成各研究結(jié)果差異的原因可能與入組標準、測量誤差、入組時是否合并有其他氣道疾病(如哮喘合并變應性鼻炎的患者FeNO水平往往更高)有關。

1.2.4 Fe NO指導哮喘患者的傳統(tǒng)治療 在GINA指南中,檢測FeNO水平并不是指導哮喘治療方案的常規(guī)方法。但是鑒于氣道中嗜酸粒細胞性炎癥與ICS的相關性,FeNO可以用于預測哮喘患者接受ICS治療的反應性。此外,2017年Petsky等[15]搜集了7項利用FeNO檢測指導哮喘治療的臨床研究,進行了meta分析,結(jié)果提示當利用FeNO來指導普通哮喘患者的升降階梯治療時,可顯著減少哮喘的發(fā)作次數(shù)和疾病惡化率,而對于需要住院或口服激素治療的哮喘患者來說,Fe NO水平檢測的意義則并不明顯。這說明除外難治性哮喘和重癥哮喘,進行FeNO水平的檢測在指導治療上具有積極的效果。

1.2.5 FeNO指導重癥哮喘患者選擇靶向治療 FeNO作為一種合適的預測生物標志物,可以預測針對IgE和IL-4/IL-13通路的生物制劑的治療效益。如研究發(fā)現(xiàn)Fe NO＞20 ppb是預測抗Ig E靶向制劑Omalizumab治療哮喘療效的陽性因素[16]。而高FeNO水平的患者接受抗IL-4/IL-13制劑Dupilumab就能夠顯著減少每年哮喘急性加重的次數(shù)和口服糖皮質(zhì)激素的劑量[17]。

1.3 COPD 過去認為COPD最為準確的標志物就是第1秒用力呼氣容積,但伴有第1秒用力呼氣容積下降的COPD患者往往不可逆或可逆性差,故人們希望一些其他的肺生物標志物如FeNO、表面活性蛋白D和肺活化調(diào)節(jié)趨化因子等能被應用于COPD的臨床診療中。多年來關于COPD患者FeNO水平的研究結(jié)果不一,造成各項研究之間差異的原因,可能是COPD雖然本質(zhì)上是小氣道疾病及肺實質(zhì)的破壞,但多種炎性細胞和因子的參與使其仍可合并NOS的過表達,然而FeNO的流速高度依賴于呼氣流速,故嚴重的COPD患者無法配合FeNO的檢測。此外,COPD患者多有長期吸煙或類似物質(zhì)暴露史,煙草攝入的量會顯著影響Fe NO水平(此處主要指Caw NO,而CANO則基本不受影響),而當COPD患者戒煙后,其FeNO會有所回升[18]。Fe NO在COPD患者臨床應用中的價值十分有限。

1.3.1 Fe NO用于COPD的鑒別診斷 CANO不受吸煙因素的影響,故被認為在COPD患者中有較好的應用前景。許多研究發(fā)現(xiàn)CANO在穩(wěn)定期COPD患者中有所增加,其水平甚至高于哮喘患者,而Jaw NO和FeNO則與輕中度哮喘患者無明顯差異,但低于重度哮喘患者[19]。另外FeNO檢測一定程度上有助于區(qū)分單純COPD和COPD合并有哮喘的患者。有研究顯示,分別將19 ppb、23 ppb作為最佳界值時,FeNO鑒別COPD合并哮喘與單純的COPD的敏感度分別為68%和73%,特異度分別為75%和68.2%[20]。Goto等[21]的研究發(fā)現(xiàn)當以FeNO＞35 ppb為界值診斷COPD患者合并有哮喘時,這部分人約占所有COPD患者的16.3%,但若罹患哮喘除有Fe NO＞35 ppb這一條件外,還需滿足IgE≥173 IU/L時,其發(fā)病率則降至7.8%。治療方面,研究顯示不同嚴重程度的合并哮喘的COPD患者在接受ICS治療前后,其FeNO水平均有明顯的變化,且擁有高FeNO水平的患者加用酮替芬治療時FeNO下降更為顯著,肺功能改善也更好[22]。

1.3.2 FeNO在慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的價值 有關Fe NO與AECOPD的關系爭議不斷,有研究認為FeNO水平高的COPD患者急性加重的頻率更高[23]。有學者以27 ppb的FeNO水平為界,進行了一項長達3年的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低FeNO組患者的急性加重頻率反而大于高FeNO組[24]。甚至還有研究表明FeNO水平與COPD急性加重的頻率并無顯著關聯(lián)性[25]。但是較為有說服力的證據(jù)表明,既往有AECOPD的患者,在長效支氣管舒張劑的治療基礎上,加用ICS能夠減少再發(fā)AECOPD的風險,且FeNO水平越高的患者對ICS反應越好,但由于FeNO的偏倚較大,故目前不支持單獨使用FeNO作為指導AECOPD患者出院后是否繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的指標[26]。

1.4 肺高血壓 肺高血壓是指各種原因?qū)е碌撵o息狀態(tài)下肺動脈壓力升高,其中持續(xù)的肺血管收縮和血管平滑肌細胞增殖是肺高血壓形成的重要原因,這一過程需要血小板、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等多種因素參與。而NO作為廣為人知的血管舒張物質(zhì),其很可能作為重要的介質(zhì)參與了部分肺高血壓的病理生理過程。研究認為,NO主要從三個方面抑制肺高血壓的形成:(1)抑制血小板膜表面糖蛋白的表達、有絲分裂原的釋放以及阻止其與纖維蛋白原結(jié)合,從而抑制血小板的沉積和活化,并且可通過cGMP和非cGMP兩種途徑抑制血小板的聚集。(2)促進環(huán)磷酸鳥苷的生成,以及抑制血管內(nèi)皮素1的表達,舒張肺血管。(3)通過增加環(huán)磷酸鳥苷松弛血管平滑肌,抑制血管平滑肌的增生。有報道稱FeNO在原發(fā)性肺高血壓患者中減低,也有研究顯示相比單純COPD患者,COPD繼發(fā)肺動脈高壓患者Fe NO明顯下降,而呼出氣冷凝集物中的內(nèi)皮素1則升高[27]。

1.5 變應性支氣管肺曲霉菌病(allergic broncho pulmonary aspergillosis,ABPA) 血清總Ig E水平是ABPA患者診斷及隨訪的重要檢查手段,然而有研究發(fā)現(xiàn),血清總Ig E水平無論在正常人還是ABPA患者體內(nèi)分布區(qū)間都較大,且ABPA患者急性加重期與非加重期,其血清總IgE變化可能不明顯,故單純以總IgE水平作為監(jiān)測ABPA病情變化的生物標志物有一定的局限性。Fe NO作為能反映嗜酸粒細胞炎癥的生物標志物,關于其在ABPA患者中應用的相關研究卻甚少。2018年,張黎等[28]的一項研究納入了15例患者共20例次的ABPA發(fā)作,分為加重期12例次和非加重期8例次,檢測2組非FeNO及總IgE水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)加重期患者的FeNO水平明顯高于非加重期,但2組之間的總Ig E水平的差異無統(tǒng)計學意義。該研究樣本數(shù)較少,但提示了監(jiān)測FeNO在ABPA患者隨訪過程中可能存在積極意義,后續(xù)有賴于更大樣本量的前瞻性研究證實。

1.6 慢性咳嗽 慢性咳嗽一般是指病程＞8周,且以咳嗽為唯一或主要癥狀,不明原因的慢性咳嗽是呼吸科門診常見疾病。目前認為,慢性咳嗽的發(fā)病機制離不開免疫學機制與神經(jīng)機制的共同參與,且這兩者均參與了氣道炎癥的產(chǎn)生,與各種各樣的炎性細胞、趨化因子、炎性介質(zhì)等有著廣泛的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn),伴有FeNO升高的慢性咳嗽患者其血清IL-33水平高于FeNO濃度低的患者,且呈正相關。這可能與IL-33可通過促進Th2細胞因子活化引起IL-5的釋放增加有關,IL-5的主要作用是調(diào)控嗜酸粒細胞的產(chǎn)生、聚集與活化,增強嗜酸粒細胞髓細胞復制能力,IL-33亦可誘導嗜酸粒細胞趨化因子的表達,進而加強氣道內(nèi)嗜酸粒細胞浸潤的氣道炎性反應。事實上,FeNO被證實可在咳嗽變異性哮喘(cough-variant asthma,CVA)、嗜酸粒細胞支氣管炎(eosinophilic bronchitis,EB)等易導致慢性咳嗽的疾病中增高,而在胃食管反流病、上氣道咳嗽綜合征等疾病中無明顯上升,因此針對慢性咳嗽的患者,行FeNO檢測有助于鑒別診斷。以CVA和EB為例,翁朝航和戴秀霞[29]研究發(fā)現(xiàn)應用FeNO可以從慢性咳嗽中將CVA與慢性支氣管炎、感染后咳嗽等相鑒別,這是肺功能檢測所不具備的。國外的一項薈萃分析則認為,在預測CVA或EB時,FeNO的綜合敏感度和特異度分別為0.73和0.89,預測CVA、EB或兩者的最佳截止水平是可變的,但大多數(shù)選取在30 ppb和40 ppb范圍內(nèi)[30]。另一方面,EB雖作為與CVA一樣有氣道的嗜酸粒細胞浸潤,以刺激性咳嗽為臨床表現(xiàn)的疾病,許多研究發(fā)現(xiàn)其FeNO水平的升高程度較CVA患者略低,這被認為是由于CVA患者具有比EB更強的嗜酸粒細胞浸潤(包括血液和痰液中更高的嗜酸粒細胞計數(shù),氣道中更強的嗜酸粒細胞炎性反應陽性率),且擁有EB患者所沒有的氣道高反應所導致的。

治療方面,有觀點認為FeNO可以作為預測慢性咳嗽患者對糖皮質(zhì)激素治療反應性的指標。Hong等[31]認為,病程大于52周的慢性咳嗽患者,ICS治療需堅持2周以上療效較佳。然而,也有研究表明FeNO用于預測慢性咳嗽患者對ICS治療反應性的證據(jù)尚顯不足[32]。

1.7 OSAHS 雖然OSAHS本質(zhì)上是一種以睡眠期間反復的上氣道塌陷、阻塞,導致頻繁的低氧血癥、呼吸暫停和微覺醒的疾病。但研究表明,OSAHS患者普遍存在氣道炎癥,其機制應該是反復低氧所導致的氧化應激,以及打鼾造成的機械刺激,這些機制引起血管內(nèi)皮損傷,產(chǎn)生上氣道的局部炎癥反應,iNOS表達增加。許多研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的FeNO水平增加,2017年Zhang等[33]統(tǒng)計了相關文獻,進行了一項共計納入16項研究的薈萃分析,結(jié)果顯示OSAHS患者睡前Fe NO較正常人升高4.49 ppb,清醒后FeNO較正常人升高6.50 ppb。由于正常人睡眠前后FeNO水平無明顯變化,故這項薈萃分析也體現(xiàn)了OSAHS患者睡眠期間FeNO的波動,提示著睡眠期間可能存在著炎癥反應的發(fā)生和NO生成。但是,Duarte等[34]的研究發(fā)現(xiàn),FeNO的水平與OSAHS的嚴重程度無明顯相關性。因此,盡管許多學者觀察到使用持續(xù)性正壓呼吸器治療可以降低FeNO的水平,使用ICS治療伴有變應性鼻炎的OSAHS患者癥狀改善明顯,但FeNO檢測對于指導OSAHS治療及隨訪無顯著意義。

1.8 感染性疾病 當出現(xiàn)感染時,機體的自我保護機制可導致NO產(chǎn)生增多,如在病毒感染時,iNOS基因的表達可以通過干擾素γ的產(chǎn)生而上調(diào)。這表明FeNO和CANO可被認為分別是感染中近端和遠端氣道上皮損傷的標志物。

1.8.1 毛細支氣管炎 毛細支氣管炎的反復發(fā)作與哮喘的發(fā)生關系密切,兒童反復的毛細支氣管炎癥易導致氣道高反應性,約1/3患兒日后可發(fā)展為典型哮喘。FeNO被認為可以用于評估毛細支氣管炎患兒罹患哮喘的風險,Elliott等[35]發(fā)現(xiàn)哮喘預測指數(shù)陽性的毛細支氣管炎患兒FeNO水平明顯高于哮喘預測指數(shù)陰性者,且未來發(fā)展為哮喘的風險高。同年Castro-Rodriguez等[36]發(fā)表的文章得出了相似的結(jié)論,為FeNO預測毛細支氣管炎的轉(zhuǎn)歸增加了可信度。

1.8.2 支原體肺炎 肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae,MP)多感染學齡期及學齡前期兒童,MP感染后可激活炎性細胞及炎性因子,引起氣道及肺組織損傷,同時MP可以逃避機體的免疫清除,初次感染后可在氣道中持續(xù)存在,導致慢性炎癥。部分學者認為,MP感染的患兒存在著氣道高反應性,甚至可以出現(xiàn)氣道重塑[37],但尚無證據(jù)表示MP感染可以成為哮喘或COPD的獨立危險因素。目前,支原體抗體Ig M檢測被認為是診斷支原體肺炎的金標準,但許多患兒在感染MP后,其病程持續(xù)時間長,但血MPIg M卻無明顯改變,故FeNO作為反映氣道炎癥的生物標志物,能否替代Ig M作為評估支原體肺炎臨床療效和預后的因素值得探究。目前有關這方面的研究甚少,并且結(jié)果存在爭議,如王英媛等[38]認為MP可加重嗜酸粒細胞炎癥,故Fe NO水平升高,但白翠芬[39]的報道則得出了相反的結(jié)論。故FeNO在支原體肺炎中的價值有賴于后續(xù)更多的臨床研究。

1.8.3 新型冠狀病毒肺炎(COVID-19) 國外最近的研究發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞減少是兒童感染COVID-19預后不良的潛在預測因素,此外患者體內(nèi)出現(xiàn)ACE2基因的高表達也與COVID-19感染的嚴重程度呈正相關,ICS則能降低哮喘患者體內(nèi)的嗜酸粒細胞及ACE2表達水平,表明ICS治療方案可能是減少COVID-19感染風險的因子,而FeNO是預測ICS治療反應性理想的工具[40]。國外還有學者提出了吸入NO可以從一定程度上預防COVID-19感染的假設,因為在新型冠狀病毒感染細胞的體外模型中,NO對病毒的復制有著有效的抑制作用,其作用的主要靶點為新型冠狀病毒的蛋白酶[41]。

1.9 肺癌 肺癌是我國總體死亡率第一的惡性腫瘤,而早期篩查手段被認為是提高肺癌遠期預后的關鍵。有觀點認為肺癌組織中NOS的表達增加,導致巨噬細胞產(chǎn)生大量的NO,反過來促進腫瘤細胞的增生。2018年的一項研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者的FeNO水平高于正常人[(33.85±15.63)ppb比(16.83±4.17)ppb],且不同肺癌亞型間FeNO水平存在差異,鱗癌患者的FeNO升高更為明顯[42]。李杰等[43]的研究也得出了同樣的結(jié)果,認為當FeNO水平可以判斷肺癌類型,FeNO取22.5 ppb作為診斷界值時區(qū)分鱗癌和腺癌預測效能最佳,曲線下面積為0.642。FeNO在預測肺癌患者抗癌療效上也存在價值,國外有觀點認為早期肺癌圍手術期患者的FeNO水平是手術結(jié)果的重要預測因子[44]。

免疫治療是近年來較為熱門的抗腫瘤手段,免疫檢查點抑制劑(如PD-1/PD-L1抑制劑)作用于人體的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用,因此還可能參與了肺部炎性反應的發(fā)生。關于PD-1抑制劑——納武單抗的研究發(fā)現(xiàn),免疫治療后患者FeNO水平升高,但僅在合并COPD患者中明顯,提示抗PD-1治療可能增加以Th2為主的炎癥,然而合并COPD的肺癌患者外周血嗜酸粒細胞計數(shù)或血清IgE卻沒有增加,因此免疫治療對于肺癌患者的炎癥影響尚未完全明確[45]。

2 FeNO檢測的方法

2.1 化學發(fā)光 化學發(fā)光法是FeNO檢測的“金標準”,化學發(fā)光儀器具有速度快、敏感度高、選擇性強等優(yōu)點。然而,費用、不可攜帶性和頻繁校準的必要性限制了其在臨床研究環(huán)境中的使用。

2.2 電化學檢測 電化學傳感器將氣體濃度轉(zhuǎn)換為電信號,FeNO以及任何可以被電化學氧化或還原的氣體都可以通過電化學傳感器來檢測。電化學器件有著與“金標準”化學發(fā)光法同樣的精度和操作可重復性,同時兼?zhèn)浔銛y性和便宜的優(yōu)點,使得此類設備可能在氣道炎癥的臨床管理中擁有一定潛力,但是FeNO檢測的水平卻往往因設備的使用而不同,所以它們大多數(shù)都不適合用于研究分析。

2.3 激光傳感技術 基于不同激光技術和檢測方法的光學傳感器已被開發(fā)用于檢測NO濃度。激光傳感克服了以上兩者的部分不足,但自身也有著激光響應時間短、成本高、光譜退化等問題。

上述所有用于呼氣NO的檢測技術都可能受到濕度和溫度變化等因素的影響,從而影響分析的穩(wěn)定性。因此,現(xiàn)實世界開展的關于FeNO水平的研究得出的結(jié)論不一致,也可能是使用了不同分析儀和設備類別在測量中產(chǎn)生差異的原因[44]。

3 總結(jié)

FeNO檢測由于其安全、無創(chuàng)、易于操作、可重復性高的優(yōu)點,是目前最有研究前景和應用前景的生物標志物之一。FeNO能準確反映氣道的炎癥情況,并被認為與氣道高反應性存在相關性,已被廣泛用于哮喘和嗜酸粒細胞性氣道炎癥的輔助診斷中,但FeNO的價值不限于此,越來越多關于COPD、肺高血壓、肺部感染等呼吸疾病的研究都肯定了FeNO測定的臨床價值,近年來還有研究發(fā)現(xiàn)FeNO在囊性纖維化、閉塞性支氣管炎、肺移植等患者體內(nèi)亦存在水平的波動,但由于缺乏足夠的臨床研究樣本,本文中暫不予描述。國外有學者認為,FeNO并非單純的炎癥標志物,而是結(jié)合了炎癥與氣道功能變化的生物標志物,其變化甚至可早于肺功能的改變[46]?，F(xiàn)在也已有學者開展關于FeNO在外科圍手術期的研究。然而,Fe NO檢測目前仍存在著局限,一方面,許多研究提示FeNO與肺功能指標的變化缺乏顯著相關性,作為一種較為新穎的檢測手段,如何擺正FeNO在疾病診治中的地位,將其與傳統(tǒng)檢查手段如胸部CT、肺功能檢測、氣管鏡等妥善結(jié)合起來,更好地服務于我們的臨床實踐,是研究FeNO在各個氣道疾病中價值的首要命題。另一方面,由于呼吸系疾病本身的復雜性,以及人體內(nèi)FeNO水平易受許多因素干擾的特點,許多關于FeNO的臨床研究結(jié)果互相矛盾。因此,當開展關于FeNO的研究時,除了注意控制變量外,優(yōu)化改進Fe NO檢測技術,減少不可控因素帶來的測量誤差,也是明確FeNO在疾病診療中價值的必由之路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突