陳雨秋綜述，周國華，顧 軍審校

0 引 言

乳腺癌是全球女性最為常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著女性的生命[1-2]。 隨著檢查手段的更新，越來越多乳腺癌患者在早期就被發(fā)現(xiàn)及治療。早期乳腺癌常用的手術方式包括乳腺癌保留乳房改良根治術(breast-conserving surgery, BCS)以及乳房全切術，多項研究表明BCS的預后效果不劣于乳房全切術[3-4]。

全乳放療(whole-breast radiotherapy, WBI)是行BCS后的最常用的輔助治療，無需化療的患者在術后8周進行放療，需要化療的患者在末次化療后2-4周內開始，放療采用常規(guī)分割方式(每天1次，1.8～2.0 Gy/次，每周5次)，全乳劑量45～50 Gy，大部分患者需要進行瘤床加量(2.0～2.5 Gy/次，4～8次)，瘤床加量總劑量10～16 Gy。它可以有效的減少局部復發(fā)率以及延長乳腺癌患者的生存時間[5]，但也會對肺、心臟等乳腺鄰近器官組織造成傷害，可能會引起心臟毒性以及肺癌的發(fā)生，并且發(fā)生率隨著放療劑量的增大而上升[6-8]。全乳放療治療周期長、治療費用較高、并發(fā)癥較多、美觀性一般，這導致許多患者延誤了放療的時間或者放棄了BCS治療而選擇乳房全切手術[9-11]。近年，許多學者對保乳手術后乳腺癌的復發(fā)模式做了多項研究，發(fā)現(xiàn)保乳手術后乳腺癌的局部復發(fā)以靠近腫瘤床的部位為主[12]。鑒于這種復發(fā)模式，越來越多機構選擇使用加速部分乳腺放射治療技術(accelerated partial breast irradiation，APBI)代替保乳手術后的全乳放療，即對手術切除區(qū)域鄰近乳腺組織進行直接照射。APBI 技術包括近距離放射治療、三維適形放射治療或調強放射治療及術中放療(intraoperative radiation therapy, IORT)。

1 乳腺癌術中放療的簡介

術中放療是指在手術過程中直接針對瘤床的單次大劑量照射，它不受患者呼吸及體位的影響，保證了腫瘤床接收放射劑量的準確性，也保護了周圍的正常組織。術中放療方式主要包括使用低能X射線的術中放療和使用小型線性電子加速器的術中放療，不同的設備治療劑量及時間不同。兩個代表性的大型臨床研究分別使用了這兩種方式，TARGIT研究使用50 kV的低能X射線在20～45 min內向瘤床傳遞20 Gy，ELIOT研究使用4～12 MeV的電子束在3～5 min向瘤床釋放21 Gy[13-14]。經(jīng)過長時間的探索與研究，目前在現(xiàn)實世界中，雖然接受IORT的患者與研究制定的標準有一定的差異，但已逐步被醫(yī)師與患者接受。

2 乳腺癌術中放療的優(yōu)勢

對比傳統(tǒng)的全乳放療，IORT的治療周期短、經(jīng)濟花費更少、安全性佳、生活治療更高，并且有著不劣于全乳放療的療效，這使得更多的醫(yī)師及患者傾向于選擇BCS+IORT的治療方式。

2.1健康效益與經(jīng)濟成本IORT是一種具有很高的健康效益的治療策略，對比全乳放療其經(jīng)濟成本更低。多項研究均表明對于早期乳腺癌患者來說，術中放療有著不劣于全乳放療的療效，其總死亡率、5年及10年生存時間與全乳放療差異無統(tǒng)計學意義，甚至優(yōu)于全乳放療，并且IORT的非乳腺癌死亡率顯著優(yōu)于術后放療[15-17]。IORT的治療周期短，它是在手術過程中實施，術后無需為了放療而再次入院，而常規(guī)全乳放療是在手術或化療后一段時間再入院治療，治療周期長并且需要多次往返醫(yī)院。歐洲學者通過模型預測發(fā)現(xiàn)，在10年的時間范圍內TARGIT-IORT(使用50 kV低能X線IORT)和全乳外照射治療成本分別為12 455英鎊和13 280英鎊[18]，IORT的使用能夠減少患者的經(jīng)濟負擔。并且對符合條件的乳腺癌患者使用IORT可顯著減少其治療行程，具有環(huán)境效益[19]。

2.2美容效果與生活質量多篇文獻指出IORT的美容結果與全乳放療相似，甚至更佳[20-21]，并且IORT后的乳房相關的生活質量更好[22]。它的急性期毒性包括需要3次以上抽吸的血腫、傷口感染、皮膚破裂，慢性并發(fā)癥包括纖維化、色素沉著、紅斑等[23-24]。ELIOT研究中，IORT的總體皮膚副作用明顯少于全乳外照射療法(external beam radiation therapy, EBRT)，紅斑發(fā)生率，干燥，色素沉著，瘙癢和肺纖維化顯著降低，但IORT的脂肪壞死率高于EBRT[14]。TARGIT A研究中，兩組的任何并發(fā)癥和主要毒性反應的發(fā)生頻率相似(包括需要清除的血腫，需要靜脈抗生素或手術干預的感染，皮膚破裂以及傷口延遲愈合)，IORT后傷口血腫需要3次以上抽吸的頻率高于全乳放療，但IORT的RTOG 3級或4級放療相關毒性(照射野的皮炎、毛細血管擴張和疼痛方面)明顯低于EBRT，并且IORT顯著減少了心臟事件的發(fā)生率[13]，這也有可能是IORT的非乳腺癌死亡率顯著低于EBRT的原因之一。

3 乳腺癌術中放療的局限性

雖然IORT的療程短、花費少，但并不是所有患者都適宜選擇IORT。多項臨床研究表明IORT的術后局部復發(fā)率是明顯高于常規(guī)放療的，而影響復發(fā)的危險因素包括臨床特征、IORT的時間、限光筒的大小等。

3.1高局部復發(fā)風險利用術中照射技術實施APBI的兩項Ⅲ期隨機對照臨床研究(TARGIT研究和ELIOT研究)均提示，IORT組的同側乳腺腫瘤復發(fā)(ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR)的風險顯著高于常規(guī)全乳放療組。ELIOT臨床研究中，中位隨訪5.8年，利用電子線IORT后5年IBTR風險為4.4%(35/651)，而WBI后僅為0.4%(4/654)[14]。TARGIT臨床研究中，中位隨訪2.4年，低能X射線IORT后5年IBTR風險為3.3%(23/3375)，而在WBI組為1.3%(11/3375)[13,25]。IORT術后的高局部復發(fā)風險限制了它的更廣泛的使用。

IORT的高IBRT與多種因素相關，包括臨床特征、IORT的時間、限光筒的大小等。ELIOT研究中，通過對復發(fā)的人群進行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大于2 cm，4個以上淋巴結陽性，組織學等級3級，三陰性乳腺癌，雌激素受體陰性，Ki-67大于20%是高復發(fā)風險因素[17]。這與多篇meta分析的結果相符[26-27]。同時，IORT的實施時間也是影響復發(fā)的一個因素[25]。延遲IORT是指于保乳術后病理明確后二次打開切口行IORT，延遲IORT的術后復發(fā)率明顯高于EBRT，并且也高于未延遲的IORT[28-29]。IORT可以抑制術后微環(huán)境對腫瘤的促進作用[30]，但是延遲IORT已經(jīng)失去了這種作用。并且延遲IORT時，由于可能已經(jīng)有部分愈合或存在積液腔、瘢痕的原因導致腫瘤位置定位偏差導致效果不佳[31]。盡管延遲IORT會提高局部復發(fā)率，但是其并沒有降低患者的生活質量，并且其遠處無復發(fā)生存率、總體生存率等均與EBRT組沒有統(tǒng)計學差異[32]。

確定腫瘤床的適當覆蓋范圍也是IORT治療過程中十分重要的環(huán)節(jié)[17]。復發(fā)模式研究表明復發(fā)患者的腫瘤灶位于有效放射線范圍之外[33]，這意味著較大的限光筒直徑可能會降低復發(fā)率[14]。目前GEC-ESTRO指南推薦限光筒直徑平均為6 cm[34]，但目前眾多的研究在施源器直徑方面均未達到GEC-ESTRO指南的推薦，關于施源器直徑和復發(fā)的關系還需要更多的研究來驗證。

3.2患者選擇受限由于IORT的IBTR高于常規(guī)放療，2016年ASTRO APBI指南因此進行了更新，較2009年指南更嚴格地規(guī)定了適宜行IORT的患者，并且提出IORT治療后，醫(yī)生應至少常規(guī)隨訪10年，觀察腫瘤有無復發(fā)。2016年ASTRO APBI指南指出電子線IORT僅限于“適宜”行APBI的早期女性乳腺癌患者保乳術后輔助放療：年齡>50歲，無BRCA1/2突變，腫瘤直徑≤2 cm，T1分期，單灶癌，未進行新輔助治療，切緣陰性≥2 cm，無脈管癌栓，無廣泛導管原位癌成分，激素受體陽性的浸潤性導管癌或其他預后良好類型，允許經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)、核分級低到中級別、腫塊直徑≤2.5 cm、切緣≥3 mm的單純導管原位癌[35]。

有學者根據(jù)ASTRO APBI指南及已報道的危險因素對接受IORT的患者進行嚴格的分類，發(fā)現(xiàn)嚴格挑選后適合IORT組的患者復發(fā)風險顯著低于不適合組[36-38]。然而對于是否行新輔助治療仍存在爭議，ASTRO APBI指南不建議行新輔助治療的患者行IORT治療，但有研究表明使用新輔助治療加IORT的患者的局部無復發(fā)生存期、無病生存期、總生存期與未行新輔助治療的患者相比均沒有統(tǒng)計學差異，甚至其非乳腺癌死亡率和總死亡率更優(yōu)于未行組[16,39]。盡管使用新輔助治療的患者預后可能不劣于未使用的，但是有小樣本單中心回顧性分析報道這些患者可能會有更高的復發(fā)風險[40-41]。由于缺乏大樣本的研究或者高質量的meta分析，對于新輔助治療與IORT的關系還需要進一步的研究。

4 乳腺癌術中放療的循證醫(yī)學證據(jù)

在接受保乳手術治療的乳腺癌患者中，轉移和復發(fā)是癌癥相關死亡率的主要原因[42]，手術切除原發(fā)腫瘤可引起傷口愈合反應和炎性反應，從而改變局部微環(huán)境并促進剩余癌灶的生長及轉移[43]。術后大多數(shù)患者接受EBRT來消滅BCS后位于原始腫瘤部位周圍的癌細胞，并改變微環(huán)境抑制腫瘤的增殖[44]。BCS后來自患者的傷口滲出液體會刺激乳腺癌細胞的增殖，侵襲和遷移。IORT可以對腫瘤周圍癌細胞直接進行殺傷，并且產(chǎn)生的旁觀者效應可以極大的改變腫瘤的微環(huán)境，抑制單純BCS后的傷口滲出液體對乳腺癌細胞的增殖、侵襲、遷移的誘導作用[32]。同時IORT引起的旁觀者效應抑制了BCS后傷口滲出液體對誘導乳腺癌細胞產(chǎn)生癌干細胞表型和促進上皮間質轉化的作用[45-46]，經(jīng)IORT處理后的傷口滲出液體可以誘導乳腺癌細胞相關凋亡基因表達上升，將代謝從糖酵解轉變?yōu)檠趸姿峄緩絒47]。IORT還可以通過影響腫瘤床乳腺脂肪組織衍生的骨髓間充質基質細胞來有效地改變腫瘤環(huán)境，抑制乳腺癌的復發(fā)及轉移[48]。

各種不同亞型的乳腺癌細胞在IORT后傷口滲出液體中產(chǎn)生不同的基因改變，并且不同亞型的乳腺癌患者IORT術后的傷口滲出液體中所含的細胞因子也是不同的。在Luminal A組中，對比IORT+BCS和BCS組的傷口滲出液體，發(fā)現(xiàn)了細胞因子粒細胞集落刺激因子，肝細胞生長因子，白介素-1β，白介素-12，重組人趨化因子CCL3，干細胞生長因子和腫瘤壞死因子α有著顯著的差異，在Luminal B 組中，白介素-9，巨噬細胞移動抑制因子，血小板衍生生長因子，活化調節(jié)正常T細胞表達和分泌因子和腫瘤壞死因子β具有顯著的差異[47]。這些細胞因子都對乳腺癌細胞的進展與轉移有著特殊的意義。

5 乳腺癌術中放療后的補救措施及前景

并非所有的患者都適合在BCS后進行IORT，有部分患者在進行了IORT之后常規(guī)病理發(fā)現(xiàn)了高危因素(如廣泛的淋巴受累、切緣<1cm、廣泛的導管成分、多灶性、淋巴脈管浸潤等)，可以選擇再進行額外的全乳照射，其預后情況與IORT組無統(tǒng)計學差異，并且局部控制率更佳，但是術后并發(fā)癥顯著高于僅適用IORT組[49]。盡管這樣給臨床醫(yī)生緩解了部分壓力，但是并不提倡經(jīng)常依賴于這種補救措施，這樣就喪失了IORT的短周期、價格低的優(yōu)勢，并且給患者帶來了二次傷害。在術前合理地評估患者的狀況，選擇適合的放療方式，避免二次操作可以提高患者的滿意程度，并緩和緊張的醫(yī)患關系。

而這種IORT+EBRT的治療模式可能也會給局部晚期乳腺癌提供了新的治療思路。盡管在乳腺癌中尚且沒有這樣的文獻報道，但在局部晚期及局部復發(fā)結直腸癌中就存在這種治療模式。由于位置及并發(fā)癥的局限，單獨使用EBRT可能達不到有效劑量，而IORT的使用彌補了劑量的缺失，這就使得某些原本無法手術的患者獲得了手術的機會。對于晚期結直腸癌患者來說，單獨使用IORT也可以改善他們的總生存期情況， IORT+EBRT的使用較單獨使用IORT的局部控制率及無病生存率更佳，但總生存時間未增加，以及這種模式可能會導致傷口并發(fā)癥增加[50-51]。IORT或許可以作為瘤床加量的一種方式，后續(xù)再續(xù)貫使用EBRT用于局部晚期乳腺癌的治療。

6 結 語

IORT技術從首次報道至今已有悠久的歷史，經(jīng)過各項臨床研究及基礎研究，我們對其認識越來越多，并且已經(jīng)有了較為成熟的指南指導臨床工作者開展BCS+IORT的治療方式。隨著后續(xù)技術的愈發(fā)改進以及臨床醫(yī)生經(jīng)驗的積累，IORT的適應癥有可能會有所擴大，更多的患者會認可并接受這種治療模式。隨著研究的深入，IORT的新的使用適應癥、相關的放療增敏藥物、傷口滲出液體誘導的差異基因或蛋白的表達可能會得到廣泛的關注。