張 鵬綜述，聶時南審校

0 引 言

新型冠狀病毒(coronavirus virus disesse,COVID-19)誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是患者最終死亡的重要原因之一。ARDS是休克、創(chuàng)傷、肺內(nèi)感染等非心源性疾病引起的肺實質(zhì)彌漫性炎癥損害，早期先天免疫細(xì)胞介導(dǎo)肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，甚至器官功能障礙，影像學(xué)以急性發(fā)展的雙肺毛玻璃改變?yōu)樘卣?，表現(xiàn)為頑固性急性低氧性呼吸功能不全或者衰竭[1]。目前認(rèn)為ARDS與膿毒血癥發(fā)病機(jī)制相似，基本病理變化是機(jī)體內(nèi)促炎-抗炎自穩(wěn)態(tài)失衡所致、伴有免疫防御功能下降以及失控的炎癥反應(yīng)，其變化包括內(nèi)皮損傷、凝血功能早期增強(qiáng)，纖溶系統(tǒng)廣泛抑制和纖維增生，最終造成肺實質(zhì)廣泛彌漫性損傷。自從ARDS第一次被Murray等定義后，針對ARDS的病理生理機(jī)制經(jīng)過長時間的研究逐步建立多種動物模型[2]。由于凝血與纖溶在ARDS病理機(jī)制發(fā)揮重要作用，已經(jīng)成為潛在的治療位點(diǎn)。本文主要針對ARDS病程中的凝血及纖溶途徑及治療作一綜述。

1 凝血級聯(lián)反應(yīng)異常

組織因子(tissue factor,TF)是一種表達(dá)于腦、肺和腎等多個器官血管外膜的成纖維細(xì)胞中單鏈糖蛋白，同時也分布于上皮細(xì)胞、血小板和微粒中，在凝血級聯(lián)反應(yīng)中起重要作用。正常情況下除血管外層平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞可恒定表達(dá)少量TF外，與血漿直接接觸的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞中無TF表達(dá)。膿毒血癥或多功能器官損傷導(dǎo)致ARDS的情況下，平常因為保護(hù)宿主細(xì)胞而表現(xiàn)為低活性狀態(tài)的TF由于內(nèi)皮細(xì)胞損傷而激活，釋放到血流中，隨后與凝血級聯(lián)的蛋白酶相互作用，從而激活整個凝血過程[3]。

TF在Ca2+的作用下通過與凝血因子Ⅶa在細(xì)胞表面結(jié)合而被激活形成TF-FⅦa復(fù)合物，然后TF-FⅦa復(fù)合物催化FⅨa形成及與FⅤa一同催化Fⅹa形成，形成凝血酶原酶復(fù)合物，然后催化為凝血酶激活凝血級聯(lián)反應(yīng)。對ARDS的病情發(fā)展而言，受到IL-6、C反應(yīng)蛋白、TNF-β及其他炎癥介質(zhì)刺激不斷上調(diào)表達(dá)TF，是ARDS早期血液高凝狀態(tài)的主要環(huán)節(jié)。以往研究認(rèn)為抑制TF活性可改善血液高凝狀態(tài)、減輕內(nèi)毒素引起的肺損傷及促炎因子的釋放。但而后發(fā)現(xiàn)TF介導(dǎo)的凝血酶募集血小板和催化纖維蛋白早期形成微血栓，微血栓形成阻止病原體入侵，形成早期的屏障作用減少毒物及病原體對肺組織的損傷。微血栓形成造成的先天免疫細(xì)胞聚集并激活擴(kuò)大炎癥反應(yīng)的同時也進(jìn)一步刺激TF的表達(dá)。Shaver等[4]發(fā)現(xiàn)肺泡上皮受損是ARDS發(fā)病時TF的主要來源。發(fā)病期間TF的激活具有肺保護(hù)作用，通過凝血激活免疫微血栓形成與纖維蛋白早期沉積等屏障作用減少肺泡-毛細(xì)血管膜滲漏。Bastarache等[5]證明，在通過敲除TF基因的小鼠建立ARDS模型中，整體缺乏的TF降低肺保護(hù)作用，實際上總體的TF缺乏增強(qiáng)了肺損傷的部分生物學(xué)指標(biāo)?，F(xiàn)有研究表明上調(diào)表達(dá)TF是ARDS早期診斷的重要支持因素，TF也是膿毒血癥相關(guān)ARDS的獨(dú)立死亡因素[6]。早期識別及干預(yù)TF有利于輕度ARDS患者的預(yù)后，改善內(nèi)皮滲透性及高凝凝血狀態(tài)，預(yù)防可能出現(xiàn)的彌散性血管內(nèi)凝血。

在急性肺損傷中，TF的基因表達(dá)強(qiáng)度是可被包括TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子誘導(dǎo)增強(qiáng)的，而LPS和大部分細(xì)胞因子往往是通過順式介導(dǎo)包括激活蛋白-1啟動子區(qū)域式作用調(diào)節(jié)元件(AP-1)、特異性蛋白1(SP-1)和核因子κB(NF-κB)位點(diǎn)等達(dá)到TF基因高度表達(dá)的目的。最近的研究中，NF-κB-p65基因在LPS誘導(dǎo)ARDS的高凝及纖溶抑制密切相關(guān)， Wu等[7]研究中通過NF-κB的可滲透抑制劑SN50抑制NF-κB通路，降低p’-p65的表達(dá)及p65DNA的活性，抑制TF、PA抑制劑(plasmin-activator inhibitor type 1,PAI-1)等表達(dá)減輕肺水腫及滲出，減少肺組織損傷。通過其他通路同樣可調(diào)節(jié)TF表達(dá)，Kurakula等[8]發(fā)現(xiàn)肽基脯氨酸異構(gòu)酶Pin1增強(qiáng)激活血管內(nèi)TF基因表達(dá)，并通過TF基因的胞質(zhì)域中的pser258-Pro259母體直接與TF蛋白結(jié)合，調(diào)控增強(qiáng)TF蛋白活性及血管內(nèi)凝血活性。Pin1可成為TF蛋白活性的上游作用位點(diǎn)同時Pin1抑制劑也可能成為抑制TF活性的有效藥物之一。也為ARDS的凝血障礙提供潛在作用位點(diǎn)。TF基因表達(dá)同時也存在復(fù)雜的翻譯后修飾而調(diào)節(jié)其促凝血活性。在細(xì)胞表面TF的活性調(diào)節(jié)被稱為加密/解密。而加密/解密可能通過改變膜微環(huán)境的功能從而調(diào)節(jié)TF活性。當(dāng)加密狀態(tài)下TF蛋白仍可結(jié)合FⅦ，但只是作為一個細(xì)胞因子受體發(fā)揮發(fā)送胞內(nèi)信號作用，并不能激活FⅩ而激活凝血級聯(lián)反應(yīng)。

研究表明凝血與炎癥之間的串?dāng)_成為新的熱點(diǎn)之一。蛋白酶激活受體(protease-activated receptor,PAR)在TF介導(dǎo)的凝血級聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮重要作用。PARs蛋白是G蛋白偶聯(lián)相關(guān)受體的一個亞家族。其中PAR-1、PAR-3和PAR-4可被凝血酶激活。凝血酶低水平表達(dá)時PAR-1表現(xiàn)為肺保護(hù)作用，高水平表達(dá)時PAR-1的激活可能對內(nèi)皮屏障產(chǎn)生破壞[9]。Jenkins等[10]發(fā)現(xiàn)在高通量通氣的小鼠模型中氣管內(nèi)灌注PAR-1激動肽加重肺水腫的程度，證明PAR-1通過αvβ6介導(dǎo)TNF-β活性調(diào)控肺水腫的發(fā)展。雖然TF可激活PAR-1和PAR-2的活性，但是TF-FⅦa復(fù)合物只可通過激活PAR-2提高粘附因子表達(dá)增加炎癥反應(yīng)。Pawlinski等[11]通過遺傳及藥理學(xué)分析小鼠內(nèi)毒素血癥模型中組織因子和蛋白酶激活受體在凝血和炎癥中的作用。發(fā)現(xiàn)與對照小鼠相比，低TF因子小鼠的凝血、炎癥和死亡率均呈現(xiàn)下降趨勢。同樣，由于缺乏TF表達(dá)的造血細(xì)胞，也造成脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)引起的凝血、炎癥和死亡率的降低。單獨(dú)的蛋白酶激活受體1(PAR-1)或PAR-2的缺乏均不會影響炎癥或存活。但是，凝血酶抑制和PAR-2缺乏癥的結(jié)合降低了炎癥和死亡率。這些數(shù)據(jù)表明多種蛋白酶激活的受體介導(dǎo)了凝血和炎癥之間的串?dāng)_。但是，凝血酶抑制和PAR-2缺乏癥的結(jié)合降低了炎癥和死亡率。這也同時說明，結(jié)合抗凝劑抑制PAR依賴性信號傳導(dǎo)可能是治療ARDS的有效策略。除此以外TF因子也在誘導(dǎo)新生血管形成和冠狀動脈斑塊破裂中發(fā)揮著重要作用[12]。

2 拮抗凝血異常

2.1組織因子途徑抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI) TFPI是血液內(nèi)皮細(xì)胞合成的TF內(nèi)源性絲氨酸蛋白酶抑制劑，ARDS的血液高凝狀態(tài)的同時TFPI與TF-FⅦa復(fù)合物結(jié)合抑制FⅩ的活化，從而阻止凝血級聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)展和纖維蛋白的沉積。早期在一項回顧性研究中，與對照組相比ARDS組患者支氣管肺泡灌洗液中TFPI明顯升高。從而TFPI成為臨床ALI/ARDS中TF介導(dǎo)的外源性凝血反應(yīng)的潛在的研究方向。尤其是在隨后的動物實驗中，給予重組TFPI的實驗組兔子得到器官功能的改善及死亡率的降低實驗結(jié)果。然而在人類研究中發(fā)現(xiàn)，組織因子途徑抑制劑α蛋白鏈C末端與FⅤ的B結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過阻止FⅤ在Arg1545處的裂解抑制FⅤ活化從而起到抗凝的效果[13]。Peter等[14]發(fā)現(xiàn)血漿中FⅤ包含兩種分別具有低和高磷脂結(jié)合親和力的糖基化同工型(FⅤ1和FⅤ2)，其中FⅤ2更有利于TFPI抗凝作用的發(fā)揮。之前的研究認(rèn)為TF與TFPI之間的失衡是ARDS凝血功能及纖溶功能異常的重要影響因素。盡管體內(nèi)存在高水平的內(nèi)源性TFPI，但TF介導(dǎo)的外源性凝血活性可能出現(xiàn)未受其影響仍表現(xiàn)為高凝血活性的情況，考慮可能存在其他機(jī)制致使大部分內(nèi)源性TFPI處于非活性狀態(tài)。

然而TFPI的作用及TFPI與TF平衡對ARDS患者的研究至今仍未有令人信服的證據(jù)。重組TFPI的Ⅲ期臨床試驗中雖然證明凝血酶活性的標(biāo)志物有大幅度下降，但未能如期降低嚴(yán)重膿毒血癥誘發(fā)ARDS患者的死亡率[15]。但在最近一項急性肺損傷小鼠模型的研究結(jié)果中，人組織因子抑制劑(human tissue factor pathway inhibitor,hTFPI)的表達(dá)與炎癥顯著減少有關(guān)，并在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中提高存活率。hTFPI的表達(dá)通過抑制白細(xì)胞浸潤而抑制肺損傷的發(fā)展，這與趨化因子CCL2的表達(dá)密切相關(guān)。這也為ARDS患者的治療提出了新的策略[16]。

2.2活化蛋白C(activatedproteinC,APC)與蛋白C途徑蛋白C是由肝合成的維生素K依賴性糖蛋白，是內(nèi)源性抗凝劑重要的組成之一。在內(nèi)皮細(xì)胞表面，蛋白C由凝血酶-血栓調(diào)節(jié)素復(fù)合物激活裂解為APC。APC抑制FⅤa和FⅧa從而減少凝血酶生成并降解中心粒細(xì)胞的組蛋白，在APC抗凝的同時防止中性粒細(xì)胞激活及抑制白細(xì)胞的粘附和滾動來發(fā)揮抗炎活性[17]。而APC的合成及表達(dá)受到血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomoduline,TM)和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體的調(diào)控。同時APC也中和PAI-1促進(jìn)纖溶、減少纖維蛋白的合成及沉積。由于凝血酶與PAR-1、PAR-3和PAR-4的激活相關(guān)，而且Fⅹa和PAR-2的激活相關(guān)，因此APC通過對凝血酶的抑制從而同時具有抗凝與抗炎兩種活性。蛋白C途徑是ARDS中凝血和纖溶蛋白重要的內(nèi)源性調(diào)節(jié)途徑。

在一項蛋白C與TM在ALI的作用研究中，膿毒癥導(dǎo)致的ARDS患者的肺泡水腫液中TM的含量比正常血漿高10倍，比非膿毒癥致ARDS患者高2倍，而蛋白C水平則明顯低于正常。研究證明低水平含量蛋白C與較差臨床結(jié)局相關(guān)，而血漿中可溶性TM水平上升與ARDS的死亡率增加有關(guān)[18]。蛋白C抗凝及抗炎的效果使之成為潛在治療位點(diǎn)。在Cornet等[19]的一項多中心隨機(jī)對照試驗中，靜脈輸注重組APC組的患者的肺損傷評分第5天得到明顯降低，改善肺功能。這些均證明APC在ARDS病程中扮演著越來越重要的角色。對于嚴(yán)重敗血癥致ARDS患者，重組APC可能是治療的可行選項之一。但是在隨后的PROWESS-Shock試驗中呈現(xiàn)陰性結(jié)果。在這項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗中，隨機(jī)分配了1697例感染、全身性炎癥和休克的患者，結(jié)論卻是對于感染性休克患者，試驗組與安慰劑組在28 d和90 d時的死亡率無顯著差異[20]。在一項重組APC聯(lián)合小劑量類固醇激素治療膿毒血癥的隨機(jī)對照試驗中，仍然無法證明重組APC可有效降低死亡率[21]。以及一項靜脈輸注重組APC的隨機(jī)對照試驗仍無法證明4 d內(nèi)其對ARDS預(yù)后存在有效改善[22]。加上重組APC從市場上撤出的原因，很多假設(shè)無法驗證。Liu等[23]研究通過敲低Ⅱ型肺上皮細(xì)胞NF-κB-p65基因提高APC含量改善LPS刺激造成的凝血及纖溶異常，這可能APC研究的潛在方向之一。

2.3蛋白S途徑蛋白S作為APC的輔助因子可輔助調(diào)節(jié)FⅤa、FⅦa發(fā)揮抗凝作用，進(jìn)而同時抑制凝血酶生成抑制炎癥反應(yīng)。蛋白S也可作為組織因子途徑抑制劑α的輔因子激活對Fⅹa的抑制，同時蛋白S也獨(dú)立具有非APC依賴性抗凝活性，這項功能可能與Tenase復(fù)合體以及結(jié)構(gòu)中含鋅蛋白密切相關(guān)。蛋白S在機(jī)體內(nèi)不僅表達(dá)抗凝活性，也表達(dá)出免疫活性。蛋白S通過結(jié)合補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白C4b(C4BP)在表達(dá)抗凝活性同時也調(diào)節(jié)免疫活性，又通過結(jié)合和激活TAM受體調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性和血管內(nèi)皮完整性。在Takagi等[24]制作的LPS誘導(dǎo)ALI小鼠模型中，提示蛋白S在不影響凝血的前提下同時卻可調(diào)節(jié)炎癥水平。蛋白S所具有的抗凝、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗凋亡等作用在ARDS病程中起著積極肺保護(hù)作用。Baffour等[25]研究發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠模型中人類蛋白S轉(zhuǎn)基因小鼠的炎癥因子等炎癥指標(biāo)較野生小鼠降低明顯，證明人蛋白S對LPS誘導(dǎo)的ARDS具有保護(hù)作用，同時證實蛋白S的肺保護(hù)功能與抑制細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。因此，調(diào)控凋亡可能是ARDS治療的重要途徑。

2.4肝素肝素是體內(nèi)肥大細(xì)胞及血液中的嗜堿性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生成的一種天然抗凝劑。肝素可通過與凝血酶結(jié)合以改變其結(jié)構(gòu)達(dá)到抗凝效果和對凝血酶系統(tǒng)的幾種絲氨酸蛋白酶(主要是FⅡa、FⅩ、FⅨ)的抑制達(dá)到抗凝作用。Tuinman等[26]發(fā)現(xiàn)霧化的抗凝劑具有減輕肺部凝血病的潛力，發(fā)現(xiàn)霧化的肝素可改善吸入煙霧誘導(dǎo)的ALI患者的生存率。在一項機(jī)械通氣超過2天的重癥患者的臨床試驗中，霧化的肝素的運(yùn)用與機(jī)械通氣天數(shù)更少有關(guān)。與臨床前研究的結(jié)果一致，同時發(fā)現(xiàn)肝素霧化雖然可影響全身性凝血，但不會引起全身性出血。肝素同時也具有抗炎效果。Camprubi-Rimblas等[27]研究表明，肝素可通過抑制巨噬細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)從而減少肺泡巨噬細(xì)胞浸潤，抑制肺泡細(xì)胞中的NF-κB徑來顯著改善LPS誘導(dǎo)的肺損傷。也證實可通過霧化對肝素進(jìn)行局部肺部給藥減輕肺部炎癥。霧化肝素的運(yùn)用對改善ARDS預(yù)后是起積極作用的。在COVID-19相關(guān)ARDS的治療中，預(yù)防性肝素抗凝治療有助于降低患者的炎癥狀態(tài)[3]。

最新的研究指出普通肝素(unfractionated heparin,UFH)治療通過減少BALF的IL-6并保護(hù)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的緊密連接(tight junction,TJ)減輕了肺損傷。UFH還可保護(hù)TJ免受脂多糖刺激的損傷，并通過抑制ERK1 / 2 MAPK途徑減弱內(nèi)皮的高通透性并下調(diào)TJ蛋白(如claudin-5和ZO-1)在上游起作用[28]。這些發(fā)現(xiàn)表明，UFH具有治療膿毒癥引起的ARDS或ALI的潛力，但是還需要更多的實驗和數(shù)據(jù)去驗證肝素的肺保護(hù)作用；同時肝素的肺保護(hù)作用可能并沒有期望中效果顯著。Abdelaal等[29]比較了霧化型纖溶酶原激活劑、鏈激酶和霧化肝素治療ARDS的療效，發(fā)現(xiàn)鏈激素組第1天到第8 天氧合指數(shù)明顯優(yōu)于其他組而且鏈激素組ICU的死亡率也得到顯著降低。

3 纖溶系統(tǒng)異常

ARDS的纖維蛋白沉積是其臨床綜合征的標(biāo)志，纖維蛋白沉積的多少與ARDS的臨床結(jié)局密切相關(guān)。肺內(nèi)凝血增強(qiáng)通常也會導(dǎo)致內(nèi)源性纖維蛋白的降解失衡，繼而致使纖維蛋白大量沉積。而纖溶酶受到纖溶酶原(plasminogen activator,PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-plasminogen activator,uPA)、組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator,tPA)、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1、PAI-2)等調(diào)控。盡管uPA與tPA兩者均可激活纖溶酶原，但uPA作為一種細(xì)胞表面蛋白可導(dǎo)致組織水平的纖維蛋白溶解，而uPA必須與uPA受體(uPAR)結(jié)合才能發(fā)揮作用。tPA與纖維蛋白結(jié)合才能在血管內(nèi)產(chǎn)生溶栓作用。在較近的研究中發(fā)現(xiàn)，ARDS病程中C反應(yīng)蛋白促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞局部釋放PAI-1，PAI-1水平的升高抑制BALF中uPA和tPA的活性，纖溶酶原激活系統(tǒng)的減弱導(dǎo)致肺泡腔纖維蛋白的異常轉(zhuǎn)換。一項多中心回顧性臨床研究證明PAI-1的升高是早期肺損傷/ARDS的死亡和不良臨床后果的獨(dú)立影響因素之一[30]。PAI-1作為ARDS預(yù)后標(biāo)志物的作用已被一項前瞻性觀察研究證實。而一項Meta分析表明多種動物模型中通過使用tPA、uPA和纖溶酶，與對照組相比BALF中PAI-1及中性粒細(xì)胞明顯降低，有效改善肺功能并減輕炎癥反應(yīng)，死亡率也顯著降低[31]。在COVID-19相關(guān)ARDS的治療中tPA的使用可在時間上緩解患者的呼吸狀態(tài)，延緩病情進(jìn)展[32]。這些都表現(xiàn)出纖溶系統(tǒng)在ARDS患者預(yù)后中的潛在能力。

較前的研究中發(fā)現(xiàn)肺上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)uPA-uPAR-PAI-1纖溶系統(tǒng)的途徑，包括通過uPA信號調(diào)節(jié)、uPA誘導(dǎo)的介體表達(dá)及uPA和p56之間的串?dāng)_。而uPA也同樣可通過其調(diào)節(jié)肺上皮細(xì)胞的生存，尤其是uPA以雙相濃度依賴的方式調(diào)節(jié)肺上皮的蛋白p53，并且p53表達(dá)的變化影響上皮細(xì)胞凋亡或存活，從而直接影響ALI/ARDS的嚴(yán)重程度。同時p53通過一種反饋機(jī)制調(diào)節(jié)肺上皮細(xì)胞uPA、uPAR和PAI-1的表達(dá)，通過這些復(fù)雜的機(jī)制相互作用肺上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)ALI/ARDS的局部纖維蛋白溶解及細(xì)胞活力、炎癥和纖維蛋白的異常更新[33]。通過p53調(diào)節(jié)uPA-uPAR-PAI-1纖溶系統(tǒng)可能成為治療ARDS的手段之一。Bhandary等[34]在小鼠肺損傷模型中證明存在于uPA、uPAR、PAI-1與p53表達(dá)之間的相互作用，同時證明caveolin-1支架結(jié)構(gòu)域肽對于該途徑的抑制以及對于博來霉素誘導(dǎo)的肺損傷的保護(hù)作用。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)IKKβ基因可通過NF-κB-p65信號通路調(diào)節(jié)LPS刺激的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中凝血和纖溶因子的表達(dá)和分泌。IKKβ途徑可能成為預(yù)防及治療ARDS的新標(biāo)靶[35]。而在COVID-19相關(guān)的ARDS患者中，低分子量肝素可限制ARDS中凝血病的發(fā)展，但無法降解已形成的肺內(nèi)纖維蛋白，霧化tPA的使用可有效促進(jìn)危重患者的纖維蛋白降解并改善氧合[36]。

4 結(jié) 語

ARDS的病程中凝血與纖溶功能嚴(yán)重失衡，繼而致使肺泡腔內(nèi)纖維蛋白大量沉積。這一切的發(fā)生與炎癥激活的凝血級聯(lián)反應(yīng)形成大量微血栓一起可在一定程度上緩解病情發(fā)展。但隨著TF的過度表達(dá)激活PAR受體等多條炎癥途徑使炎癥反應(yīng)逐步增強(qiáng)，同時失衡的TFPI與降低的蛋白C途徑也加速炎癥反應(yīng)的放大以及纖溶過程通過p53途徑互相作用干涉炎癥反應(yīng)。ARDS繼發(fā)的瀑布性全身炎癥與凝血反應(yīng)、纖溶蛋白溶解過程緊密聯(lián)系。相關(guān)研究雖然在動物實驗取得較好的成果，但臨床實驗一直不太理想。未來ARDS的凝血異常的治療的研究可能著眼于抗凝藥物的霧化吸入治療及聯(lián)合運(yùn)用上。而對于纖維蛋白沉積與炎癥相關(guān)途徑的研究可能會成為預(yù)防與治療ARDS的一個新方向，值得進(jìn)一步研究。