陸菊明

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853

《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》正式發(fā)布于2021 年《中華糖尿病雜志》第4 期［1］，指出葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）應(yīng)納入血糖控制目標(biāo)。該指南參考了《TIR 國(guó)際共識(shí)（2019 版）》［2］的控制目標(biāo)，2 型糖尿?。═2DM）患者的TIR 控制目標(biāo)為>70%，但應(yīng)高度個(gè)體化，同時(shí)關(guān)注低血糖以及血糖波動(dòng)。

1 《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 版）》將TIR納入血糖控制目標(biāo)的原因

1.1 什么是TIR

2009 年，Hermayer 等［3］發(fā)表“血糖均值目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間”的相關(guān)研究。2017 年，糖尿病先進(jìn)技術(shù)及治療（advanced technology and treatment of diabetes，ATTD）大會(huì)在《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)》中就推薦TIR 用于臨床試驗(yàn)血糖控制的關(guān)鍵指標(biāo)之一［4］，2019 年2 月，ATTD 大會(huì)就TIR 的臨床應(yīng)用召開(kāi)專(zhuān)家研討會(huì)，形成共識(shí)文件《TIR（葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間）國(guó)際共識(shí)》。《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 版）》采用了ATTD 大會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，指出TIR 的定義是24 h 內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)［3.9～10.0 mmol/L］的時(shí)間（通常用min 表示）或其所占百分比。

TIR 概念的提出，是相對(duì)于“高于目標(biāo)范圍時(shí)間（time above range，TAR)”及“低于目標(biāo)范圍時(shí)間（time below range，TBR）”而言［5］，TIR 強(qiáng)調(diào)血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間，盡可能多的時(shí)間血糖達(dá)標(biāo)；而TAR、TBR 強(qiáng)調(diào)盡可能少的高血糖時(shí)間或低血糖時(shí)間［6］。

1.2 TIR 產(chǎn)生的背景及臨床意義

血糖監(jiān)測(cè)是糖尿病管理重要組成部分，被廣泛應(yīng)用于臨床。自我血糖監(jiān)測(cè)（self monitoring of blood glucose，SMBG）僅僅監(jiān)測(cè)點(diǎn)血糖，而SMBG無(wú)法精細(xì)反映全天血糖的波動(dòng)變化。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）反映了近3 個(gè)月的平均血糖，但無(wú)法提供關(guān)于低血糖、高血糖（包括時(shí)間、嚴(yán)重程度、頻次）及血糖波動(dòng)頻次等重要的血糖信息。如HbA1c 為8.0%對(duì)應(yīng)個(gè)體平均血糖水平是8.6～12.1 mmol/L。而且，HbA1c 不能很好的預(yù)測(cè)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，有研究［9］顯示，HbA1c<6.0%、6.0%～6.9%、8.0%～8.9%、≥9.0%的低血糖風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.25（95%CI0.99～1.57）、1.01（0.87～1.18）、0.99（0.82～1.20）、1.16（0.97～1.38），表明HbA1c的高低不能預(yù)測(cè)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血糖控制良好及血糖控制差的患者都可能頻發(fā)低血糖。IMPACT 研究同樣顯示，即使血糖控制良好的患者（HbA1c=6.8%），每天仍有大于200 min 的平均血糖小于3.9 mmol/L。此外，HbA1c 不能反映血糖變異，即便HbA1c 水平完全相同，不同患者間血糖波動(dòng)仍存在較大差異，這種差異可以導(dǎo)致不同的臨床結(jié)局，血糖波動(dòng)越大，患者預(yù)后越差［8-11］。

CGM 技術(shù)的發(fā)展為全面評(píng)估患者血糖控制帶來(lái)新的契機(jī)，而TIR 作為CGM 報(bào)告中評(píng)估血糖變異性的關(guān)鍵指標(biāo)之一，在近年來(lái)也逐漸引起臨床重視。首先，TIR 和T2DM 嚴(yán)重低血糖事件密切相關(guān)。DEVOTE 研究［12］（一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照、事件驅(qū)動(dòng)的心血管結(jié)局研究）發(fā)現(xiàn)，對(duì)比TIR<50%，TIR 在50%～70%的嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯減少；如果TIR>70%，則嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低（風(fēng)險(xiǎn)下降46%）。另外，TIR 與糖尿病微血管病變密切相關(guān)，TIR 每下降10%，糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）發(fā)生或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加64%，微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%［13］。其他研究［14］也得出了相似的結(jié)論，TIR 與DR 嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.147，P<0.001），隨著TIR 四分位數(shù)的上升，不同程度DR 的患病率均顯著下降（P<0.001）。除糖尿病微血管并發(fā)癥外，也有研究證實(shí)TIR 與糖尿病患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）密切相關(guān)，基于DEVOTE 研究中7 637 例T2DM 患者8 點(diǎn)血糖譜數(shù)據(jù)，計(jì)算TIR（3.9～10 mmol/L）與長(zhǎng)期臨床結(jié)局的相關(guān)性。中位隨訪2 年，TIR>70%的患者首次MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于TIR ≤70%的患者（HR0.74［95%CI0.60～0.91］；P<0.01），按基線(xiàn)特征調(diào)整后，這一相關(guān)性仍存在。此外，較低的TIR與T2DM 患者的全因風(fēng)險(xiǎn)和CVD 死亡率增加相關(guān)，TIR>85%、71%～85%、51%～70%、≤50%的全因死亡率調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.0，1.23，1.30，1.83；心血管死亡率調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.0，1.35，1.47，1.85［15］。再者，TIR 與糖尿病的神經(jīng)病變密切相關(guān)。TIR 與糖尿病周?chē)窠?jīng)變呈負(fù)相關(guān)，TIR 每下降10%，周?chē)窠?jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)增加25%［采用MNSI（密歇根神經(jīng)病篩選問(wèn)卷）對(duì)患者周?chē)窠?jīng)癥狀進(jìn)行評(píng)估］［16］。探索TIR 與糖尿病的心臟自主神經(jīng)病變（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）之間相關(guān)性的研究，證實(shí)在中國(guó)T2DM 患者中TIR與CAN 獨(dú)立相關(guān)。TIR 與CAN 嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（P<0.001），且獨(dú)立于HbA1c，心臟自主神經(jīng)病變?cè)絿?yán)重的患者TIR 越?。?7］。

TIR 作為評(píng)估血糖控制的新參數(shù)，與長(zhǎng)期血糖評(píng)估“金標(biāo)準(zhǔn)”HbA1c 的相關(guān)性如何呢？一項(xiàng)納入18 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)性綜述顯示，在糖尿病患者中，TIR 和HbA1c 之間存在良好的線(xiàn)性關(guān)系（R=-0.84；R2=0.71），TIR 每增加10%（2.4 h/d），HbA1c將減少0.8%。一般HbA1c 改善≥0.4%，則在臨床上認(rèn)為治療干預(yù)有效，此時(shí)TIR 相應(yīng)增加5%左右［18］。

2 實(shí)現(xiàn)TIR 的胰島素治療方案

2.1 TIR 目標(biāo)

《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》參考了ATTD 制定的《TIR 國(guó)際共識(shí)推薦（2019 版）》，T2DM 患者的TIR 控制目標(biāo)為>70%。探討應(yīng)用TIR評(píng)價(jià)2 型糖尿病患者血糖控制情況的適宜切點(diǎn)的一項(xiàng)中國(guó)橫斷面研究［19］，采用40%、70%、85%作為T(mén)IR 切點(diǎn)，并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)隨著TIR 組別的升高呈逐漸降低趨勢(shì)，可對(duì)T2DM 患者的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效區(qū)分，建議作為評(píng)價(jià)T2DM 患者血糖控制差（TIR ≤40%）、未達(dá)標(biāo)（TIR ≤70%）、達(dá)標(biāo)（TIR>70%）以及優(yōu)（TIR>85%）的評(píng)價(jià)切點(diǎn)?！禩IR 國(guó)際共識(shí)推薦（2019 版）》指出TIR 每增加5%，與糖尿病患者的臨床顯著獲益密切相關(guān)。

血糖控制的主要目標(biāo)是增加TIR，同時(shí)減少TBR?！吨袊?guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》指將低血糖分為三級(jí)：（1）Ⅰ級(jí)低血糖：3.0 mmol/L ≤ 血糖<3.9 mmol/L；（2）Ⅱ級(jí)低血糖：血糖<3.0 mmol/L；（3）Ⅲ級(jí)低血糖：沒(méi)有特定血糖界限，伴有意識(shí)和（或）軀體改變的嚴(yán)重事件，需要他人幫助的低血糖?！禩IR國(guó)際共識(shí)推薦（2019 版）》指出血糖<3.9 mmol/L 的TBR 應(yīng)<4%，<3.0 mmol/L 的TBR 應(yīng)<1%。

2.2 指南推薦的改善TIR 的胰島素治療策略

TIR 對(duì)血糖管理提出更高的要求。不僅要求控制血糖，更要求血糖控制得平穩(wěn)?！吨袊?guó)2 型糖尿病患者防治指南（2020 年版）》建議：當(dāng)生活方式和二甲雙胍一線(xiàn)治療HbA1c 未達(dá)標(biāo)，則應(yīng)進(jìn)行二聯(lián)治療，二聯(lián)治療中的胰島素治療特別強(qiáng)調(diào)“通常選用基礎(chǔ)胰島素”。

德谷胰島素作為新型的基礎(chǔ)胰島素，不僅能夠改善HbA1c、空腹血糖，還能減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，減少胰島素劑量，降糖療效的變異性更低，降糖療效的日內(nèi)變異性較甘精胰島素U100 低39%、較甘精胰島素U300 低37%，降糖療效的日間變異性為甘精胰島素U100 的1/4、為甘精胰島素U300 的1/4，而且在TIR 達(dá)標(biāo)方面具有一定優(yōu)勢(shì)［20-26］。Yamabe M 等［25］研究（24 例T2DM 患者采用隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)，接受一日一次德谷胰島素或甘精胰島素，用瞬感動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀觀察控制狀況），結(jié)果顯示，德谷胰島素治療組的TIR 時(shí)長(zhǎng)為77.3%。Goldenberg 教授團(tuán)隊(duì)［26］比較了每日一次德谷胰島素或甘精胰島素 U100 ±口服降糖藥物治療對(duì)低血糖高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM 患者TIR的影響，并根據(jù)早餐前自我測(cè)量的血糖，每周劑量調(diào)整一次（目標(biāo)：3.9～5.0 mmol/L），主要終點(diǎn)為T(mén)IR（3.9～10.0 mmol/L）。研究表明德谷胰島素相比甘精胰島素TIR 更優(yōu)［72.11%vs70.68%，治療差異為1.43%，95%CI0.12～2.74；P=0.032］，提示使用德谷胰島素每天會(huì)多出20.6 min 的TIR。此外，事后分析顯示，德谷胰島素組比甘精胰島素組有更多的受試者實(shí)現(xiàn)TIR 增加5%以上（39.5%vs28.8%，HR1.37，95%CI1.09～1.72）。將TIR 限定為血糖在 3.9～7.8 mmol/L 內(nèi)的時(shí)間，德谷胰島素優(yōu)于甘精胰島素組，每天會(huì)多出21.9 min 的TIR，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且與甘精胰島素組相比，德谷胰島素夜間TBR 更優(yōu)［0.59%（3.0～3.8 mmol/L）、0.29%（<3.0 mmol/L）、0.88%（≤3.8 mmol/L），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義］。與甘精胰島素相比，德谷胰島素在T2DM 患者中，能帶來(lái)更多的TIR 和更少的夜間TBR 獲益。

3 結(jié)語(yǔ)

監(jiān)測(cè)技術(shù)的進(jìn)步為糖尿病患者提供了更多可靠的血糖評(píng)估指標(biāo)。TIR 的出現(xiàn)讓臨床醫(yī)生對(duì)糖尿病患者的血糖情況有了更全面、精確的掌控，血糖管理趨于更高質(zhì)量、更精細(xì)化?！吨袊?guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》將TIR 納入血糖管理指標(biāo)，推薦TIR 控制目標(biāo)為>70%。多項(xiàng)研究結(jié)果提示，新型基礎(chǔ)胰島素——德谷胰島素可有效平穩(wěn)控糖，可實(shí)現(xiàn)TIR>70%，能帶來(lái)更多的TIR 和更少的TBR獲益，對(duì)改善血糖管理有重要意義。