陳艷 安琪 林瑞 陳雄 李亮 劉宇紅 高孟秋 黃濤 李鵬 吳桂輝

全球僅約有50%的耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者能夠得到成功治療，而對前廣泛耐藥結(jié)核病(pre-extensive-drug-resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB)及廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)治療的成功率降至11%～33%[1]。并且，2020年COVID-19的爆發(fā)對結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)和診療影響十分嚴(yán)重，有可能使近年來抗結(jié)核過程中取得的成果付之東流[2]。因此，新的抗結(jié)核藥物的研發(fā)和臨床研究迫在眉睫。貝達(dá)喹啉是20世紀(jì)70年代來被FDA批準(zhǔn)的第一個抗結(jié)核藥物[3]，被證明對治療MDR-TB是有效的。由于MDR-TB需要聯(lián)合多種有效藥物進(jìn)行治療，因此貝達(dá)喹啉與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合用藥的安全性尤為重要。臨床上藥物性肝損傷是最常見的藥物不良反應(yīng)，而在抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高[4]。另外，在貝達(dá)喹啉的安全性評估中發(fā)現(xiàn)，QTc間期延長是最常見的不良反應(yīng)[3]。本研究旨在分析在24周含貝達(dá)喹啉方案的強(qiáng)化期，西南地區(qū)MDR-TB患者肝損傷和QTc間期延長的情況及影響的危險(xiǎn)因素，幫助臨床醫(yī)師識別高危人群，及時(shí)制訂合理的治療方案，降低含貝達(dá)喹啉方案中不良反應(yīng)的發(fā)生率。

資料與方法

一、研究對象

該研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：2018X-02)。選取2018年3月—2020年3月在我院收治的接受含貝達(dá)喹啉方案的MDR-TB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)按《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》指南原則[5]，根據(jù)表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果，患者均至少對異煙肼和利福平同時(shí)耐藥；(2)年齡≥18周歲；(3)尚未開始MDR-TB治療，或已經(jīng)開始治療但仍需進(jìn)一步加強(qiáng)治療；(4)無呼吸衰竭、心功能不全及有臨床意義的心律失常表現(xiàn)，心電圖QTc<450 ms；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有硝基咪唑類及吡咯類藥物過敏史；(2)孕婦；(3)近3個月內(nèi)參加其他未上市新藥臨床試驗(yàn)者；(4)有高風(fēng)險(xiǎn)的心臟合并癥病史者。

二、研究方案

91例患者均接受貝達(dá)喹啉和背景抗結(jié)核藥物組成的聯(lián)合治療。背景治療方案依據(jù)《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》的選藥原則[5]，根據(jù)最近一次表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果、既往治療史及藥物耐受性情況制定。貝達(dá)喹啉的服用總療程為24周，起始劑量為400 mg/次，口服，1次/天×2周；然后調(diào)整劑量為200mg/次，口服，3次/周×22周。

三、療效評價(jià)

在基線、治療2、4、8、12、16、20及24 周進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌痰涂片、痰培養(yǎng)和菌種鑒定。主要指標(biāo)為治療24周后，結(jié)核分枝桿菌痰培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)。

四、肝損傷的檢測及判定標(biāo)準(zhǔn)

檢測基線、治療2、4、8、12、16、20及24周患者空腹丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)。肝損傷程度分為：(1)肝功能異常：AST升高，40 U/L200 U/L，且TBIL>5倍ULN[6]。

五、QTc的檢測及延長的判定標(biāo)準(zhǔn)

檢測儀檢測基線、治療2、4、8、12、16、20及24周患者的心電圖，并同時(shí)監(jiān)測患者血鉀、血鈣和血鎂濃度。QTc間期延長是指治療過程中任一時(shí)間點(diǎn)：男性QTc≥450 ms、女性QTc≥460 ms或QTc較基線差值增加≥60 ms[7]。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

納入的91例患者中，77例完成治療，14例未完成治療(見表1)。完成治療的77例患者在24周內(nèi)均發(fā)生了痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，總體陰轉(zhuǎn)率為84.6%。

表1 91例耐多藥結(jié)核患者的治療情況

77例患者中位年齡31.0(24.5～42.5)歲；男性占62.3%；平均BMI(19.8±2.2)kg/m2；94.8%患者來自于四川；大部分(89.6%)患者為復(fù)治；MDR-TB患者占28.6%，Pre-XDR-TB患者占48.1%及XDR-TB患者占23.4%；結(jié)核病灶累積肺、胸膜、心包、支氣管及淋巴結(jié)等多器官，61.0%的患者結(jié)核病灶累及單器官，33.8%的患者結(jié)核病灶累及2個器官，僅5.2%的患者結(jié)核病灶累及3個器官(見表2)。

表2 77例患者的基本情況

二、肝損傷、QTc間期延長及發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)

77例患者中出現(xiàn)肝損傷的占48.1%，其中肝功能異常患者占42.9%，輕度肝損傷患者占5.2%?？菇Y(jié)核治療第2、4、8、12、16、20及24周，發(fā)生肝損傷的患者(見表3)所示。

表3 77例患者肝損傷及首次發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)

77例患者中49.4%患者發(fā)生QTc延長，其中450 ms≤QTc<500 ms患者占39.0%，QTc≥500 ms患者占5.2%，QTc≥60 ms患者占36.4%?？菇Y(jié)核治療2、4、8、12、16、20及24周后，發(fā)生QTc間期延長的患者(見表4)所示。

表4 77例患者QTc間期延長及首次發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)

三、含貝達(dá)喹啉方案治療前后生化指標(biāo)及QTc值變化

經(jīng)過24周含貝達(dá)喹啉方案治療ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL和QTc的峰值均升高，且與基線相比，均存在顯著性差異(P<0.05)(見表5)。

表5 含貝達(dá)喹啉方案治療后生化指標(biāo)和QTc值比較

如圖1a所示，隨著貝達(dá)喹啉使用療程增加，患者QTc值逐漸增大。治療2、4、8、12、16、20及24周后QTc值與基線相比，均具有顯著性差異，血鉀、血鈣、血鎂的濃度與基線相比均未出現(xiàn)顯著性差異。與未同時(shí)使用氯法齊明的患者(n=31)相比，接受貝達(dá)喹啉聯(lián)合氯法齊明治療的患者(n=46)的QTc值更高，且在治療8、16和20周呈現(xiàn)顯著性差異(P<0.05)(圖1b)。貝達(dá)喹啉聯(lián)合(n=57)和未聯(lián)合(n=20)莫西沙星患者治療后QTc值均增加，但兩組差異不存在顯著性(圖1c)。

圖1 含貝達(dá)喹啉方案治療后QTc值和血鉀、血鈣、血鎂濃度的變化

四、肝損傷和QTc間期延長發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的logistic分析

1 單因素logistic分析：年齡(32～45和≥46)、患有肝炎組與肝損傷的發(fā)生具有相關(guān)性(P<0.005)(見表6、7)。(注：肝炎是由病毒引起的傳染病，分為件、乙、丙、丁、戊五種；按臨床表現(xiàn)可分為急性肝炎(急性無黃疸型、急性黃疸型)、慢性肝炎(包括輕度、中度、重度)、重型肝炎(包括急性重型肝炎、亞急性重型肝炎及慢性重型肝炎)、膽淤型肝炎和肝硬化。肝損傷發(fā)生頻率高的藥物包括：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、利福布汀和利福噴丁)。

表6 單因素logistic回歸分析變量賦值表

表7 77例患者肝損傷發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的單因素logistic回歸分析

年齡(≥46)、聯(lián)合QTc延長的藥物與QTc延長的發(fā)生具有相關(guān)性(P<0.005)(見表6和表8)。(注：聯(lián)合QTc延長的藥物包括：氯法齊明和莫西沙星)(見表8)。

表8 77例患者QTc間期延長發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的單因素logistic回歸分析

2 多因素logistic分析：將年齡和肝炎納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果表明年齡32～45和≥46歲，患有肝炎均為肝損傷危險(xiǎn)因素(P<0.05);年齡46≥歲，聯(lián)合QTc延長的藥物均為QTc延長危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表9、10)。

表9 77例患者QTc間期延長發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic回歸分析

表10 77例患者QTc間期延長發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic回歸分析

討 論

本研究探索了西南地區(qū)MDR-TB、Pre-XDR-TB和XDR-TB患者接受含貝達(dá)喹啉方案的療效及對肝損傷和QTc間期的影響。本研究共納入了91例患者，其中77例(84.6%)患者完成治療24周的治療，且在24周內(nèi)均發(fā)生了痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)率為84.6%；3例(3.3%，3/91)患者死亡，其中1例在治療第68天時(shí)因肺部感染、呼吸衰竭死亡，1例猝死，1例在治療第40天時(shí)因急性腎功能衰竭死亡，考慮可能與卷曲霉素有關(guān)，初步認(rèn)為3例死亡均與貝達(dá)喹啉使用可能無關(guān)。

肝損傷(40.1%，37/77)是本次研究中常見的不良反應(yīng)。國外Pym等研究報(bào)道，MDR-TB、Pre-XDR-TB和XDR-TB患者接受含貝達(dá)喹啉方案時(shí)肝損傷的發(fā)生率在11.6%[8]，Nguyen等，在法國等的研究報(bào)道肝損傷的發(fā)生率在14%[9]；國內(nèi)高孟秋等研究發(fā)現(xiàn)，肝損傷的發(fā)生率在19.8%[10]。相比于國內(nèi)外，本研究中接受含貝達(dá)喹啉的聯(lián)合抗結(jié)核方案的患者肝損傷的發(fā)生率較大。但是，本研究中的患者僅出現(xiàn)肝功能異常和輕度的肝損傷，未出現(xiàn)因嚴(yán)重肝損傷而停止使用貝達(dá)喹啉的患者，并且所有出現(xiàn)的肝損傷經(jīng)過積極處理后，患者耐受性良好。

在本研究中，接受24周貝達(dá)喹啉方案后QTc延長的發(fā)生率49.4%，QTc≥500 ms的發(fā)生率5.2%，QTc≥60 ms的發(fā)生率36.4%。WHO薈萃多國接受含貝達(dá)喹啉方案發(fā)現(xiàn)，法國和亞美尼亞QTc≥500 ms的發(fā)生率的比例分別高達(dá)17.8%和11.3%；阿美尼亞及格魯吉亞的QTc≥60 ms的發(fā)生率比例分別高達(dá)38.7%和26.7%[11]。接受含貝達(dá)喹啉方案的患者QTc間期延長的發(fā)生率不同，可能與患者的納入標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、耐藥類型、合并癥、感染部位個數(shù)、背景治療方案、種族差異和中心效應(yīng)等相關(guān)。

本研究的單因素和多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥32歲，合并肝炎是發(fā)生肝損傷的危險(xiǎn)因素。特別是肝損傷組年齡≥46患者占比明顯高于無肝損傷組，主要與老年患者在肝臟代謝、解毒及機(jī)體功能等方面逐漸衰退有關(guān)[12]。楊學(xué)敏等進(jìn)行的logistic回歸分析結(jié)果表明，女性是抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的危險(xiǎn)因素，而營養(yǎng)不良與肝損傷無關(guān)[13]。本研究中，性別和BMI均與貝達(dá)喹啉的肝損傷無關(guān)。另由本文可知，肝炎是肺結(jié)核患者經(jīng)貝達(dá)喹啉治療后發(fā)生肝損傷危險(xiǎn)因素。原因是肝炎患者有更加嚴(yán)重的肝損傷, 貝達(dá)喹啉在體內(nèi)出現(xiàn)代謝異常。

本研究的單因素和多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡46≥歲，聯(lián)合QTc延長的藥物均為QTc延長危險(xiǎn)因素。QTc延長組年齡≥46患者占比明顯高于無QTc延長組，主要因?yàn)槔夏昊颊吒文I功能下降，合并多種疾病，聯(lián)合多種藥物使得藥動學(xué)和藥效學(xué)改變，貝達(dá)喹啉的敏感性增加，導(dǎo)致QTc延長有關(guān)。值得注意的是，當(dāng)貝達(dá)喹啉與其他延長QTc間期的抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用時(shí)，對QTc間期的影響可能是累加性的。本研究中，接受貝達(dá)喹啉聯(lián)合氯法齊明治療的患者的QTc值更高，且與未聯(lián)合氯法齊明組相比，在治療8、16和20周呈顯著性差異。Pym等研究報(bào)道，與未同時(shí)使用氯法齊明的患者相比，聯(lián)合使用氯法齊明的患者QTc增加更大[8]，與本研究結(jié)果一致。另外，QTc延長與聯(lián)合大劑量莫西沙星(800 mg/天)相關(guān)[14]。然而，在本研究中，沒有一例患者接受高劑量莫西沙星治療，貝達(dá)喹啉聯(lián)合和未聯(lián)合莫西沙星患者治療后QTc值均增加，但兩組差異不存在顯著性。logistic回歸分析結(jié)論同樣證實(shí)了此結(jié)果，聯(lián)合QTc延長的藥物是QTc延長的危險(xiǎn)因素。QTc間期延長發(fā)生的主要原因是心室肌動作電位時(shí)間的延長。貝達(dá)喹啉是結(jié)核分枝桿菌的一種特異性ATP合成酶抑制劑[15]，我們推測，貝達(dá)喹啉通過抑制細(xì)胞內(nèi)ATP的合成，影響抑制ATP 依賴性鉀通道，延長鉀離子外流時(shí)程從而造成QTc間期的延長。

綜上，含貝達(dá)喹啉的聯(lián)合抗結(jié)核方案引起的輕度的肝損傷和QTc間期延長發(fā)生的比率較高。年齡、合并肝炎是肝損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素；年齡、聯(lián)合QTc延長的藥物是QTc延長發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在過去的一線和其他抗結(jié)核藥物使用過程中，以肝損傷最為多見，危害性最大。隨著新的抗耐藥結(jié)核藥物貝達(dá)喹啉、德拉馬尼等的使用，增加了患者的心臟毒性，使得臨床醫(yī)師的關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)變肝功能和心電圖的檢測。因此，作為一種預(yù)防措施，必須在治療前對患者肝功能和心電圖進(jìn)行全面評估，以保證患者能夠安全使用貝達(dá)喹啉。