陳卓 何海艷 袁瑞凡 金杰 沈?yàn)楣?丁文彬

肺癌目前是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的最主要疾病。隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)基因突變的一些靶向藥物被用于肺癌的精準(zhǔn)治療。其中EGFR突變是最常見的基因突變。和化療相比，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EFGR-TKI)在治療EGFR敏感突變的患者中，顯示出顯著的療效，已成為該類患者的一線治療方案[1]。但遺憾的是大部分患者在治療后會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥致疾病進(jìn)展。對(duì)于EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展可分為三種模式：快速進(jìn)展、緩慢進(jìn)展及局部進(jìn)展。局部射頻消融在緩慢進(jìn)展型患者中的臨床療效目前還不明確。本研究通過回顧性分析比較局部射頻消融治療聯(lián)合原EGFR-TKI治療及化療、第三代EGFR-TKI治療在緩慢進(jìn)展患者中的療效差異，探討局部射頻消融治療聯(lián)合原EGFR-TKI治療在EGFR-TKI治療后緩慢進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌中的臨床價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2015年1月至2019年12月在南通市第一人民醫(yī)院介入科及呼吸科住院治療的EGFR基因突變的ⅢB期及IV期非小細(xì)胞肺癌患者，所有患者一線接受吉非替尼或厄洛替尼靶向治療。對(duì)于在隨訪過程中出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的患者(疾病控制時(shí)間≧6個(gè)月，與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷無明顯增加，非靶病灶進(jìn)展評(píng)分≤2分，癥狀評(píng)分≤1分。其中非靶病灶進(jìn)展評(píng)分，包括原有非靶病灶的進(jìn)展；胸腔內(nèi)新發(fā)病灶進(jìn)展；胸腔外新發(fā)病灶進(jìn)展；新的惡性滲出進(jìn)展，每項(xiàng)進(jìn)展得分為1分)，所有患者均進(jìn)行二次活檢行病理及基因檢測(cè)。分為射頻消融聯(lián)合原EGFR-TKI組和更換治療方案組，更換治療方案組中如出現(xiàn)T790M突變，更換為奧希替尼口服靶向治療，如無T790M突變則更換為培美曲塞聯(lián)合順鉑化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：高齡、心肺功能差、肝腎功能不全及有凝血功能障礙者。

二、射頻消融方法

術(shù)前完善常規(guī)化驗(yàn)：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、肺腫瘤標(biāo)志物，胸部CT(平掃+增強(qiáng))、腹部CT(平掃+增強(qiáng))、頭顱MRI、ECT等檢查。穿刺及消融具體步驟：①根據(jù)術(shù)前CT選擇穿刺體位(仰臥或俯臥)，預(yù)選穿刺區(qū)域放置定位條，CT掃描后結(jié)合術(shù)前增強(qiáng)CT腫瘤病灶特點(diǎn)、周圍組織結(jié)構(gòu)關(guān)系，選擇適合穿刺點(diǎn)及穿刺路徑(避開肋骨、肩胛骨、大血管、肺大泡)；②以2%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉，進(jìn)針點(diǎn)做皮膚小切口，選擇RFA針(美國(guó)RITA公司，根據(jù)路徑深度選擇適合長(zhǎng)度)，按事先測(cè)定的方向，進(jìn)針到達(dá)腫瘤附近。再次CT掃描觀察射頻針針尖與腫瘤及周圍組織關(guān)系，適當(dāng)調(diào)整繼續(xù)進(jìn)針至瘤體，布開針極至包繞腫瘤(理想消融范圍包括腫瘤邊緣外0.5～1 cm)。③消融結(jié)束后再CT掃描，觀察腫瘤及周圍相關(guān)組織變化，有無氣胸、出血等并發(fā)癥。確定無異常送返病房，患者靜臥2 h。術(shù)后注意觀察呼吸、咳嗽、咳痰等情況，有再發(fā)氣胸、出血可能，適當(dāng)抗炎、止血對(duì)癥處理。

三、隨訪

射頻消融組患者在射頻消融后4周復(fù)查胸部CT，以此為基線，以后每2個(gè)月復(fù)查一次，根據(jù)改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST1.1)判定近期療效。非射頻消融組患者每2月行胸部CT檢查，評(píng)估病灶大小。同時(shí)每6月復(fù)查頭顱及上腹部MR、骨ECT檢查評(píng)估肺外轉(zhuǎn)移情況。觀察腫瘤的無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)和總生存期 (overall survival, OS)。PFS1為初始靶向藥物治療至第一次疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS2為射頻消融、化療或奧希替尼治療后再次進(jìn)展的時(shí)間。OS為診斷肺癌至最后一次隨訪或死亡時(shí)間。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、三組患者臨床特征的比較

該研究共納入66例患者，其中23例患者接受射頻消融+原EGFR-TKI治療，19例接受奧希替尼治療，24例接受化療治療。所有的患者均為緩慢進(jìn)展患者?；颊叩呐R床特征(見表1)。

表1 患者的臨床特征比較

二、三組患者PFS1、PFS2及OS的比較

患者平均隨訪時(shí)間為20.3月，在隨訪期間內(nèi)23例射頻消融組患者中20例(87.0%，95%CI:0.721～1.018)患者出現(xiàn)進(jìn)展，17例(73.9%，95%CI:0.545～0.933)死亡。19例奧希替尼組患者中15例(78.9%,95%CI:0.588～0.991)患者出現(xiàn)進(jìn)展，12例(63.2%,95%CI:0.393～0.870)死亡。24例化療組中，22例(91.7%，95%CI:0.797～1.036)患者出現(xiàn)進(jìn)展，19例(79.2%,95%CI:0.616～0.967)死亡。PFS1在三組患者中差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.01±2.15 VS 11.21±2.25 VS 10.95±1.46,P>0.05)(見圖1)。射頻消融組PFS2為(6.73±1.81)月，奧希替尼組PFS2為(10.63±2.21)月，化療組(4.54±1.41)月，Log Rank(Mantel-cox)檢驗(yàn)P<0.001。射頻消融組OS為(22.91±3.75)月，奧希替尼組OS為(25.42±4.64)月，化療組OS為(18.92±2.61)月，Log Rank(Mantel-cox)檢驗(yàn)P<0.001(見圖2、圖3)。

圖1 三組患者PFS1的比較

圖2 三組患者PFS2的比較

圖3 三組患者總生存期的比較

三、影響患者生存時(shí)間因素分析

單因素分析顯示治療方式、PFS2、原發(fā)腫瘤的最長(zhǎng)直徑、腫瘤最大直徑、ECOG評(píng)分、TNM分期、EGFR突變狀況，是影響患者OS的危險(xiǎn)因素;將上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，因變量為OS。分類變量賦值方式如下：1)治療方式：射頻消融組=1，奧希替尼組=2，化療組=3，并以射頻消融組為參照，進(jìn)行啞變量設(shè)置；2)性別：男=1，女=0；3)年齡：年齡<60=0,年齡≥60=1；4)TNM分期：ⅢB期=1，Ⅳ期=0；5)原發(fā)腫瘤最長(zhǎng)徑：原發(fā)腫瘤最長(zhǎng)徑<3 cm=0,原發(fā)腫瘤最長(zhǎng)徑≥3 cm=1;6)EGFR突變情況：19外顯子突變=1,21外顯子突變=0；7)吸煙狀況：吸煙=1，不吸煙=0。結(jié)果顯示治療方式、PFS2、ECOG 評(píng)分、TNM分期是影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

表2 影響患者生存時(shí)間的因素

四、不良反應(yīng)及并發(fā)癥

射頻消融組主要的不良反應(yīng)為氣胸(17.4%，4/23)，咯血(30.4%，7/23)，胸痛(8.7%，2/23)。所有的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。全組無因不良反應(yīng)及并發(fā)癥而導(dǎo)致意外死亡事件發(fā)生。

討 論

肺癌的5年生存率仍低于15%，目前肺癌仍是威脅人類健康的重要問題[2]。EGFR基因突變是肺癌最常見的基因突變[3]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EFGR-TKI)如吉非替尼、厄洛替尼等在治療EGFR敏感突變的患者中顯示出顯著的療效，被NCCN推薦為該類患者的一線治療方案[4]。但遺憾的是大部分患者在治療后9～14月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥。獲得性耐藥的機(jī)制包括繼發(fā)T790M突變，旁路信號(hào)通路的激活，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及病理類型的轉(zhuǎn)化(如轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞癌)等[5-6]。

對(duì)于EGFR-TKI耐藥后疾病進(jìn)展，可分為三種模式：快速進(jìn)展，緩慢進(jìn)展及局部進(jìn)展[7]。快速進(jìn)展型患者推薦進(jìn)行二次活檢，如合并T790M突變的患者可選擇第三代EGFR-TKI奧希替尼進(jìn)行治療。對(duì)于無T790M突變的患者，臨床上一般會(huì)選擇停用原EGFR-TKI轉(zhuǎn)為化療作為后續(xù)的治療方案。但是有研究表明對(duì)于緩慢進(jìn)展無明顯全身癥狀的這部分患者，改變治療方案可能沒有必要。繼續(xù)使用原EGFR-TKI聯(lián)合局部治療可能能提供持續(xù)的臨床獲益。在ASPIRATION實(shí)驗(yàn)中分析了207例接受厄洛替尼治療的EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)進(jìn)展后繼續(xù)使用厄洛替尼治療，仍有3個(gè)月的PFS獲益[8]。許多回顧性的研究也支持耐藥后繼續(xù)原EGFR-TKI治療仍有潛在的獲益[9]。一些研究也表明局部治療包括轉(zhuǎn)移灶切除、放療、射頻消融等聯(lián)合原EGFR-TKI在部分進(jìn)展的患者中顯示出良好的療效[10-11]。

射頻消融治療是在CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮熱消融技術(shù)，已廣泛用于原發(fā)性及繼發(fā)性實(shí)體腫瘤的治療[12]。近年來經(jīng)皮熱消融治療在原發(fā)及繼發(fā)性肺部腫瘤的治療中，亦發(fā)揮重要作用[13]。腫瘤熱消融利用熱產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，直接導(dǎo)致病灶組織中的腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死。Li等研究發(fā)現(xiàn)在EGFR-TKI獲得性耐藥的患者中繼續(xù)使用EGFR-TKI聯(lián)合微波治療是有效的且安全的[14]。我們的研究也證實(shí)了通過物理的射頻消融治療減輕腫瘤的負(fù)荷，同時(shí)繼續(xù)聯(lián)合原來的靶向藥物治療可獲得6.7個(gè)月的PFS2，優(yōu)于化療組的4.5個(gè)月?？偟腛S也較化療組提高了4個(gè)月。這可能和靶向藥物耐藥過程中出現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性，部分腫瘤細(xì)胞可能仍對(duì)原靶向藥物敏感有關(guān)。值得注意的是本研究表明，和奧希替尼組相比，奧希替尼組PFS2及OS均優(yōu)于射頻消融組。因此通過射頻消融進(jìn)行“物理靶向”治療，再聯(lián)合EGFR-TKI進(jìn)行“化學(xué)靶向”治療，可使部分無T790M突變的患者獲益。對(duì)于有T790M突變的患者建議更換為奧希替尼進(jìn)行靶向治療。

熱消融和其他治療方式相比,有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。熱消融的致死率及重大并發(fā)癥發(fā)生率分別為0.4%及9.8%[15]?？捎糜谟袊?yán)重心血管系統(tǒng)疾病及肺功能較差的患者，并且可重復(fù)多次進(jìn)行治療。我們的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)射頻消融治療是相對(duì)安全的。主要的并發(fā)癥為氣胸、咯血及胸痛，所有的并發(fā)癥經(jīng)處理后均好轉(zhuǎn)，無重大并發(fā)癥及死亡病例。

多因素回歸分析顯示PFS2、ECOG評(píng)分及TNM分期和OS有關(guān)。PFS2較長(zhǎng)的患者，OS也較長(zhǎng)。體力狀況也影響治療效果的重要因素，患者的ECOG評(píng)分越低，OS越長(zhǎng)。

綜上所述，在有EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，一線使用EGFR-TKI靶向治療出現(xiàn)緩慢進(jìn)展后，如果無T790M突變，可選擇局部射頻消融聯(lián)合原EGFR-TKI繼續(xù)治療，延長(zhǎng)患者的PFS及OS。