黃芪—葛根藥對有效成分與藥理作用研究進展

2021-12-01 11:11:30葉曉濱

光明中醫(yī) 2021年22期

葉曉濱

黃芪—葛根藥對源自《證治匯補》卷三黃芪葛根湯，該方以黃芪1兩，葛根5錢，水煎服，大汗而愈，主治氣虛傷酒，內(nèi)熱惡寒，脈微?！夺t(yī)略六書》謂之“可治氣虛人傷酒惡寒，脈微者，今氣虛不能自運其濕熱，故以黃芪補氣，而用葛根解肌，二味成方，能使酒濕內(nèi)從氣化而消，外從元府而泄，安有病酒之患乎”。黃芪補脾肺元氣而升清陽，重用則升清而止眩暈，補氣生氣，益肺生津；葛根輕揚，升舉陽氣，鼓舞胃氣上行，又能生津止渴；黃芪得葛根能升元氣，葛根得黃芪以升津液，二藥相合，相輔相成，共奏益氣升清、通脈止眩之功。黃芪和葛根配伍主要成分為黃酮、異黃酮、多糖和皂苷等，能有效調(diào)節(jié)糖尿病糖脂代謝；通過延緩腎間質(zhì)纖維化，減輕腎臟的病理變化來保護腎臟；對心肌具有保護作用；有效緩解胰腺炎的炎癥反應(yīng)；不同程度促進胰島素分泌；調(diào)節(jié)紊亂的免疫系統(tǒng)；對糖尿病腎病及其并發(fā)癥等有治療作用。本文綜述了黃芪—葛根藥對的傳統(tǒng)功效、單味中藥有效成分的藥理活性、藥對的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用以及臨床應(yīng)用，為進一步研究黃芪—葛根藥對提供依據(jù)。

1 單味有效成分和現(xiàn)代藥理

1.1 黃芪的有效成分和藥理活性黃芪來源于豆科黃芪屬植物，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為蒙古黃芪和膜莢黃芪的干燥根，味甘性微溫，歸脾肺二經(jīng)，具有補氣、升陽、固表、利水、生津、斂瘡之功效。臨床上常用于治療脾肺氣虛，中氣下陷，脾虛水濕失運和氣血不足所致諸證?，F(xiàn)代醫(yī)學分析，黃芪所含主要化學成分為黃芪多糖類、皂苷類、黃酮類化合物等，具有免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、降血糖和雙向調(diào)節(jié)血壓以及多種臟器保護等作用[1]。見表1。

表1 黃芪有效成分的生物、藥理活性

1.2 葛根的有效成分和藥理活性葛根來源于豆科葛屬植物，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為野葛或甘葛藤的干燥根、味甘、辛，性涼，歸肺胃二經(jīng)，具有退熱、解肌、透疹、生津、升陽止瀉之功效。中醫(yī)多用于治療外感表證，陰津不足，邪熱入里所致諸證。藥理研究表明葛根化學成分包含異黃酮類、葛根苷類、三萜皂苷類及其化合物，具有解熱、抗氧化、解酒、益智、抗腫瘤等理作用[8]。見表2。

表2 葛根有效成分的生物、藥理活性

2 黃芪—葛根配伍物質(zhì)基礎(chǔ)與藥代動力學

2.1 黃芪—葛根配伍比例和化學成分的變化王治平[11]采用高效液相色譜法研究黃芪—葛根不同比例配伍(1∶0，5∶1,4∶1，3∶1,2∶2，1∶1，0.5∶1，0∶1)有效成分含量的動態(tài)變化過程，發(fā)現(xiàn)葛根素為君有效成分，3′-羥基葛根素、大豆苷和毛蕊異黃酮葡萄糖苷為臣有效成分，染料木苷等為佐使有效成分，并且黃芪與葛根配伍前后9種成分的溶出量實測值和理論值均增加，說明黃芪—葛根藥對有協(xié)同增效作用，配伍比例2∶1時葛根素、大豆苷、黃芪甲苷等溶出量明顯增加。佟智斌等[12]以葛根素作為指標成分，研究黃芪—葛根藥對在不同配比中水煎液的葛根素含量，發(fā)現(xiàn)藥對在2∶1,3∶1,4∶1配比時含量較其他配比高，黃芪比例高則葛根素溶出量較大，葛根比例高則葛根素溶出量無明顯變化或者降低，驗證了經(jīng)方黃芪葛根湯和玉液湯配伍比例的合理性。林靜瑜等[13]為進一步探討黃芪—葛根藥對配伍規(guī)律對胃黏膜保護藥效物質(zhì)的影響，采用超高液相色譜-紫外法研究芪葛不同配伍比例(0∶1，1∶1,2∶1，3∶1,5∶1，1∶2，1∶3，1∶5)水煎液中葛根素的含量，發(fā)現(xiàn)藥對配伍后對葛根素的煎出量有明顯促進作用；葛根素的濃度隨著葛根比例的增高而上升，但無倍增關(guān)系，0∶1配比時最高，5∶1配比最低，黃芪對葛根素煎出量影響明顯。黃芪—葛根配伍有效組分黃芪黃酮與葛根黃酮是促進胰島素分泌的最佳組合，黃芪黃酮發(fā)揮主要效應(yīng)，藥物及其配伍的有效組分對靶點的調(diào)節(jié)效應(yīng)既協(xié)同又拮抗，促胰腺胰島素分泌的機制可能與緩解胰腺脂毒性，抑制炎癥反應(yīng)，改善PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路有關(guān)[14]。

2.2 黃芪—葛根配伍藥代動力學袁麗君等[15]研究黃芪—葛根配伍對葛根素在2型糖尿病大鼠體內(nèi)藥動學參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)芪葛配伍后協(xié)同增效作用可能與葛根素在體內(nèi)的生物利用度，延長藥物體內(nèi)作用時間有關(guān)，且以3∶1比例配伍效果最佳。

3 黃芪—葛根配伍藥理與臨床作用

3.1 保護心臟黃芪注射液與葛根素注射液聯(lián)合使用能夠降低2型糖尿病小鼠的血糖和血脂，抑制心肌細胞凋亡，減輕心臟纖維化[16]，可以抑制遺傳性糖尿病小鼠心臟組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號分子IRE1α和XBP1的表達，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護遺傳性糖尿病小鼠的心臟功能[17]。王慶霞等[18]通過研究黃芪注射液聯(lián)合葛根素注射液對2型糖尿病小鼠心肌的保護作用及其機制，發(fā)現(xiàn)可能與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和caspase通路的活化，從而抑制細胞凋亡有關(guān)。黃芪葛根湯可干預(yù)糖尿病大鼠心肌組織形態(tài)學和超微結(jié)構(gòu)病變，明顯減少心肌膠原纖維增生，顯著抑制心肌細胞凋亡，且有一定的劑量依賴效應(yīng)，證明了對2型糖尿病心肌病變具有保護作用[19]。陳艷芬等[20]通過研究黃芪葛根湯對糖尿病心肌氧化應(yīng)激、核轉(zhuǎn)錄因子mRNA表達的影響，驗證了藥對配伍后可能通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)糖尿病大鼠心肌組織中核轉(zhuǎn)錄因子-κB的表達水平來實現(xiàn)對糖尿病心臟的保護作用。黃芪注射液和葛根素注射液聯(lián)用治療病毒性心肌炎療效顯著，優(yōu)于單用黃芪注射液[21]，對保持慢性心力衰竭患者的心功能穩(wěn)定，改善病情，提高臨床治療效果有重要意義。黃芪葛根湯還可以通過調(diào)控TGF-β1/Smad3通路來干預(yù)實驗性糖尿病心肌纖維化病變[22]。

3.2 降糖、降脂和改善胰島素抵抗黃芪—葛根配伍后降低糖尿病模型大鼠的血糖血脂可能是通過刺激肝組織IRS-2，激活PI3K/AKT信號通路，調(diào)節(jié)下游信號分子GSK3β、LXRα、SREBP-1的活性來實現(xiàn)[23]。叢金鳳等[24]研究黃芪葛根湯對糖尿病模型大鼠肝臟糖代謝的影響，發(fā)現(xiàn)配伍后總皂苷與總黃酮是其有效組分，總皂苷的降糖機制可能與IRS-2 mRNA表達有關(guān)；總黃酮與Gsk-3β、GLUT-4 mRNA表達有關(guān)，2組分相伍后降糖作用未呈現(xiàn)疊加效應(yīng)，產(chǎn)生各自為用的現(xiàn)象。黃芪葛根湯還有調(diào)節(jié)內(nèi)外源性脂代謝紊亂的作用[25]。黃芪與葛根配伍降血糖無協(xié)同增效作用，二藥的降糖環(huán)節(jié)各有側(cè)重，黃芪可提高胰腺組織胰島素、胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運體4濃度，葛根僅提高胰腺葡萄糖轉(zhuǎn)運體4濃度，且二者無交互作用[26]。王春怡等[27]研究黃芪葛根湯對2型糖尿病大鼠胰島素抵抗及脂肪組織中過氧化物酶體增生物激活受體PPAR-γmRNA表達的影響，發(fā)現(xiàn)了芪葛配伍后可以通過降低血漿瘦素和瘤壞死因子-α水平，提高脂肪組織PPAR-γmRNA表達來改善糖尿病大鼠胰島素抵抗。黃芪葛根湯還能明顯改善糖尿病小鼠模型的空腹血糖和糖耐量，增加胰島素抵抗小鼠的胰島素敏感性，且呈現(xiàn)一定劑量依賴性趨勢[28]。芪葛配伍后有效組分黃芪黃酮和葛根黃酮通過協(xié)同緩解胰腺脂毒性及炎癥反應(yīng)，調(diào)控IRS/PI3K/Akt信號通路來改善胰腺胰島素分泌[29]。

3.3 保肝護腎黃芪葛根湯總黃酮和總皂苷具有降低糖尿病大鼠模型的血糖、血清膽固醇和三酰甘油水平，以及肝臟白細胞介素-12、白細胞介素-15水平的作用，總黃酮和總皂苷的調(diào)節(jié)未呈現(xiàn)協(xié)同作用[30]，但是黃芪降低糖尿病大鼠肝組織瘦素、白細胞介素-15水平的作用優(yōu)于葛根，并且具有交互作用，合用優(yōu)于單用[31]。黃芪注射液聯(lián)合葛根注射液通過降低腎組織轉(zhuǎn)化生長因子β1過度表達，阻斷轉(zhuǎn)化生長因子β1/轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白信號通路和增強骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7的表達、激活骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7/轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白5通路來延緩和治療腎間質(zhì)纖維化，并保護腎臟[32]。張達等[33]研究黃芪注射液與葛根素注射液合用對小鼠糖尿病腎病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激活通路相關(guān)因子的影響，發(fā)現(xiàn)芪葛配伍后能降低2型糖尿病KKAy小鼠腎臟過強的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，作用機制可能與減少PERK、真核起始因子2α及葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78的表達有關(guān)。

3.4 抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.4.1 抗阿爾茨海默病中藥黃芪和葛根均有直接治療阿爾茨海默病的作用，效果與西藥類似，治療的分子機制與鈣信號通路、Toll樣受體信號通路、mTOR信號通路等有關(guān)[34]。淫羊藿、黃芪和葛根有效組分復(fù)方可以下調(diào)阿爾茨海默病模型小鼠大腦皮層二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白1的表達，從而抑制小鼠腦鐵超載，緩解鐵超載帶來的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能衰退[35]。

3.4.2 抗腦梗死腦梗死也叫缺血性中風，中藥葛根具有抗血栓，緩解血管痙攣的作用，在藥物使用上歸于活血化瘀藥。王琦等[36]借助數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)分析國醫(yī)大師劉祖貽采用益氣溫陽藥黃芪與活血化瘀藥葛根配伍治療腦梗死恢復(fù)期之法，總結(jié)了劉老寒溫并用、陰陽雙補、偏于補陽的特色，以達陽中求陰，陽生陰之效，治法以益氣溫陽，填精益髓為主，活血通絡(luò)為輔，平肝、化痰、開竅為助，符合“氣陽主用”“腦髓陽生陰長”等理論。

4 保護胃黏膜

黃芪葛根湯水提液提取方式為黃芪—葛根以3∶1比例配伍煎煮30 min，煎煮3次，加10倍水，起到保護胃黏膜的作用最佳，染料木素保護胃黏膜損傷的貢獻度大于藥對中已鑒別的其他7種異黃酮化合物[37]。黃芪—葛根配伍后對吲哚美辛誘導(dǎo)的大鼠胃黏膜損傷有一定的保護作用，其作用機制可能與抗胃黏膜組織氧化應(yīng)激水平有關(guān)[38]。黃芪甲苷—葛根素配伍在保護胃黏膜、抗氧化方面具有協(xié)同作用，黃芪甲苷保護吲哚美辛誘導(dǎo)的胃黏膜損傷可能與促進Nrf2-ARE下游相關(guān)抗氧化、解毒基因的表達有關(guān)[39]。黃芪—葛根配伍后可減輕乙醇導(dǎo)致的胃黏膜病理損傷，作用機制可能與藥對參與細胞凋亡信號通路，通過上調(diào)抑凋亡基因與蛋白的表達，抑制促凋亡基因與蛋白的表達，抑制胃黏膜細胞凋亡有關(guān)[40]。

4.1 調(diào)節(jié)免疫黃芪葛根湯配合溫針灸可以有效改善老年重癥肌無力患者T淋巴細胞亞群水平，改善機體免疫功能，療效顯著[41]。黃芪—葛根藥對和強的松均能降低實驗性自身免疫性重癥肌無力大鼠血清中乙酰膽堿受體抗體、白細胞介素-6的水平，強的松是通過廣泛的免疫抑制來達到治療作用，黃芪—葛根藥對是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)紊亂的免疫系統(tǒng)功能恢復(fù)正常而發(fā)揮作用來實現(xiàn)的[42]。

4.2 其他藥理作用以黃芪和葛根為主要中藥成分的芪燈明目膠囊對糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠有保護作用，可能與抑制氧化應(yīng)激損傷及新生血管的形成有關(guān)[43]。黃芪—葛根藥對通過改善感染乳鼠體征，促進體質(zhì)量增長，降低乳鼠的糞便指數(shù)，減輕腹瀉程度，提高輪狀病毒抗原轉(zhuǎn)陰率，提高乳鼠血清干擾素-α/β水平來治療SA-11株輪狀病毒腹瀉，其中芪葛以2∶1配伍治療效果最佳[44]。

此外，黃芪—葛根配伍后，效應(yīng)成分總黃酮有抗氧化、降壓、預(yù)防心腦血管疾病、改善微循環(huán)和雌激素樣等作用，常用于治療氣陰兩虛之高血壓病、冠心病、心絞痛、心衰、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥。

5 討論

本文歸納總結(jié)了黃芪—葛根配伍后藥對有效成分組成、藥理活性及作用機制。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪—葛根以不同比例配伍，可以促進有效成分總黃酮和總皂苷溶出，并且配伍前后9種成分的溶出量實測值和理論值均增加，黃芪—葛根藥對有協(xié)同增效作用，藥對的配伍能促進葛根素的溶出。黃芪黃酮在藥對促進胰島素分泌中發(fā)揮主要效應(yīng)。黃芪與葛根配伍降血糖無協(xié)同增效作用，二藥的降糖環(huán)節(jié)各有側(cè)重。黃芪和葛根通過抗細胞凋亡、抗心肌缺血、強心等藥理作用來治療心心力衰竭、心肌炎等心血管疾??；通過促進胰島素分泌和代謝調(diào)節(jié)來治療糖尿病及其并發(fā)癥；通過抗氧化、抗纖維化、改善內(nèi)皮細胞通透性來治療肝腎疾??；益氣溫陽、填精益髓、活血通絡(luò)、緩解鐵超載帶來的中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰退來治療阿爾茨海默病和缺血性中風；通過抗氧化、抗細胞凋亡來治療胃潰瘍；還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能來改善重癥肌無力癥狀；此外，總黃酮的降壓、改善微循環(huán)和雌激素樣作用可以用于高血壓病、冠心病、心絞痛等心血管疾病。