王 琛，李瑩瑩，袁慧謙，蘇朗鈞，劉顯林，陳 超,2，李春陽,2（通訊作者）

（1 廣東醫(yī)科大學 廣東 湛江 524023）

（2 佛山市順德區(qū)伍仲珮紀念醫(yī)院精神科 廣東 佛山 528300）

腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是人體內含量最多的一種神經營養(yǎng)因子，主要分布于中樞神經系統(tǒng)海馬、大腦皮層、下丘腦等重要部位，在調節(jié)神經元分化、生長、修復和存活以及突觸連接方面起著重要作用。本文就雙相抑郁與單相抑郁有關BDNF 的研究進展展開綜述。

1.雙相障礙與BDNF

大多數研究表明雙相障礙（bipolar disorder, BD）患者在躁狂及抑郁發(fā)作期外周BDNF 濃度顯著降低。柳緒珍等[1]報道BD 躁狂發(fā)作組及抑郁發(fā)作組血清BDNF 水平明顯低于正常對照組。Cunha 等[2]報道BD 患者抑郁發(fā)作和躁狂發(fā)作時血清BDNF 比緩解期和健康對照組明顯下降，并且血清BDNF 水平分別與抑郁和躁狂癥狀的嚴重程度呈負相關。賈玉萍等[3]報道鋰鹽合并喹硫平及鋰鹽合并改良電休克治療均能明顯提高BD 抑郁發(fā)作患者血清BDNF 水平，并且治療前后血清BDNF 變化水平與漢密爾頓抑郁量表評分變化值呈顯著負相關，提示BDNF 可能是雙相抑郁發(fā)作療效的潛在生物標記。Chiou 和Huang[4]對83 例雙相Ⅰ型障礙急性發(fā)作期的患者和222 例健康對照的血清BDNF 進行檢測對比，通過ROC 曲線分析，得出區(qū)分BD 患者和健康對照的血清BDNF 最佳的分界值為6.74 ng/mL。Rabie 等[5]也得出類似結論，雙相抑郁發(fā)作患者血清BDNF 水平比健康對照明顯下降，血清BDNF區(qū)分臨界值為33 ng/mL。由此推測，BDNF 可以作為BD患者潛在的的輔助診斷工具，也可作為BD 的狀態(tài)學標記以及藥物治療效果的監(jiān)測指標。

2.抑郁癥與BDNF

目前為止，越來越多研究結果表明抑郁癥（major depressive disorder, MDD）患者的外周BDNF 濃度比正常對照低。郭俊慧等[6]對111 例重癥抑郁患者進行血清BDNF 測定，發(fā)現重癥抑郁患者BDNF 水平顯著低于健康對照組，且與抑郁嚴重程度呈負相關，提示BDNF 可能是MDD 的生物學指標。王梅等[7]報道60 例MDD 患者分為輕度抑郁組、中度抑郁組和重度抑郁組，得出相似結論。Sen 等[8]的一項薈萃分析結果顯示，MDD 患者與健康人群相比，血清BDNF 濃度降低，經抗抑郁治療后MDD 患者血清BDNF 濃度較治療前有明顯提升。Ladea 等[9]報道20 例MDD 女性患者應用艾司西酞普蘭10 ～20 mg/d 治療6 個月，血清BDNF 濃度明顯升高，并且血清BDNF 濃度與MDD 的療效改善相一致。這些研究提示BDNF 濃度可能作為預測抗抑郁療效的指標，同時也表明MDD 抑郁病情的改善可能與神經可塑性的變化有關。關于MDD 患者BDNF水平及其相關因素的研究，也有不同的結論。高賀等[10]報道75 例首發(fā)抑郁癥患者的BDNF 水平低于健康對照組，但與抑郁嚴重程度無關。Kheirouri 等[11]對44 例未服藥的MDD 患者以及41 例健康對照的研究卻發(fā)現，MDD 患者血清BDNF 濃度比健康對照明顯升高。不同研究結論的矛盾可能與患者樣本量、病程、疾病嚴重程度、疾病共病、診斷標準、治療藥物的干擾等因素有關。

3.單、雙相抑郁的鑒別與BDNF

目前雙相抑郁與單相抑郁的臨床診斷，主要還是依靠病史采集和精神檢查，缺乏有效且客觀的實驗室檢查結果和生物標志物依據。多年來，許多研究試圖尋找某種生化和分子標記物來協(xié)助鑒別診斷雙相障礙和抑郁癥以及監(jiān)測治療療效，目前研究最多的候選標記之一是BDNF。Fernandes 等[12]通過對10 名單相抑郁患者、40名BD Ⅰ型抑郁發(fā)作患者和30 名健康對照進行血清BDNF測定發(fā)現，BD 抑郁發(fā)作患者血清BDNF 水平明顯低于單相抑郁患者和健康對照，推薦區(qū)別雙相抑郁和單相抑郁的BDNF 最佳分界值為0.26 pg/μg。這項研究十分有意義，但研究樣本數量相對較少。柳緒珍等[1]報道雙相抑郁組及單相抑郁組患者血清BDNF 水平均較健康對照組及BD 緩解組明顯下降，但雙相抑郁組與單相抑郁組之間的血清BDNF 水平卻無顯著差異。

在外周血液中BDNF 分兩種形式存在：成熟BDNF（mBDNF）和前體BDNF（proBDNF），proBDNF 通過胞外蛋白酶裂解而形成mBDNF。研究發(fā)現mBDNF 與proBDNF的比值（M/P）可以反映BDNF 的代謝，同時也是反映mBDNF 和proBDNF 在大腦中的生物學功能的指標。M/P被認為是一種具有高度預測性的新型定量生物標志物。Zhao 等[13]對37 名MDD 患者、24 名BD 抑郁患者和44 名健康對照研究發(fā)現，BD 患者血漿mBDNF 及M/P 值均明顯低于MDD 患者，但相比而言，M/P 比值是最佳的區(qū)分單相抑郁及雙相抑郁的模型指標，其最佳臨界值為4.316。S?dersten 等[14]對263 例BD 患者及155 例健康對照進行研究顯示，BD 患者血清mBDNF 水平及M/P 比值明顯高于健康對照，但是血清proBDNF 水平卻明顯低于健康對照。以上研究表明，proBDNF 向mBDNF 轉化的異?？赡芘cBD 的發(fā)病機制有關，M/P 比值有可能成為區(qū)分BD 和MDD 患者的生物學指標，且這一指標比BDNF 更為敏感。但既往的此類研究存在樣本量較少、未考慮精神藥物的影響等局限性。

4.總結與展望

綜上所述，多年來的研究已證實BDNF 在BD 和MDD的病理生理機制中起到重要作用。外周BDNF 水平對雙相抑郁或單相抑郁的鑒別可能起到一定作用，還可以作為監(jiān)測患者治療效果的指標之一。M/P 比值被認為是一種具有高度預測性的新型定量生物標志物，其敏感度更高，有希望在臨床廣泛應用。但是我們仍應該看到許多的不足，由于BDNF 水平在單、雙相抑郁的鑒別診斷中缺乏足夠的特異性，未來還對BD 和MDD 患者進行更大樣本量、更加嚴格的研究，研究還要排除精神藥物的干擾因素。隨著生物精神醫(yī)學的發(fā)展及更多生物標記物的不斷發(fā)現，未來可以利用敏感性和特異性更高的生物學指標，或聯(lián)合應用BDNF 等幾種生物學指標，以協(xié)助單、雙相抑郁患者的鑒別診斷，最大程度減少對雙相抑郁的誤診，從而實現規(guī)范的治療，促進患者盡快達到臨床痊愈及早日回歸社會。