朱怡睿，張瑩

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣州 510150)

糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，一直被視為世界范圍內(nèi)影響患者生活質(zhì)量的主要健康問題之一。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，約90%的糖尿病患者在性功能和生育能力方面存在紊亂[1]。例如，在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)女性中，高達(dá)40%的患者會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或生殖功能障礙；育齡期女性最常見的內(nèi)分泌疾病多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)的患病率近年也顯著增加，并與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、代謝綜合征等代謝性疾病密切相關(guān)，進(jìn)一步加重了對(duì)代謝內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)的影響[2]。Sacks等[3]的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的患病率已達(dá)17.8%；而相關(guān)研究提示，GDM患病率預(yù)計(jì)還會(huì)在此基礎(chǔ)上逐年升高[4]。同樣，糖尿病男性患者出現(xiàn)性功能不全的現(xiàn)象也十分普遍，約15%的男性原發(fā)不育患者處于未診斷的糖尿病前期[5]。人類的生殖功能是在神經(jīng)、體液的調(diào)控下，通過兩性生殖器官的活動(dòng)實(shí)現(xiàn)，包括生殖細(xì)胞的形成、受精、受精卵的著床、胚胎的發(fā)育以及分娩、生長(zhǎng)等過程。根據(jù)不同的糖尿病類型及疾病進(jìn)展情況，生殖功能障礙可能出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)和激素異?！，F(xiàn)就糖尿病對(duì)生殖功能影響的研究進(jìn)展予以綜述。

1 糖尿病影響男性生殖系統(tǒng)

男性生殖系統(tǒng)的主性器官睪丸具有兩種主要的生理功能，即分泌睪酮和生精。睪丸功能及形態(tài)的完整性以及雄激素對(duì)性欲的維持均對(duì)生殖功能至關(guān)重要。高血糖可通過破壞睪丸功能及干擾神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等機(jī)制，導(dǎo)致男性性功能障礙，臨床表現(xiàn)為性欲障礙、陰莖勃起和射精障礙、生育能力降低，甚至不育。

1.1糖尿病高血糖狀態(tài)影響組織細(xì)胞功能

1.1.1氧化應(yīng)激、自由基凋亡 研究表明，高血糖狀態(tài)可使在睪丸氧化防御中起重要作用的核因子E2相關(guān)因子2基因的表達(dá)下調(diào)，同時(shí)還通過向細(xì)胞質(zhì)釋放大量的超氧化物和其他自由基增加線粒體葡萄糖氧化，繼而損傷睪丸、附睪、輸精管、精囊等組織結(jié)構(gòu)，并伴發(fā)精子畸形和精子數(shù)量減少[6]。與體細(xì)胞相比，生殖細(xì)胞質(zhì)膜含有更多的多不飽和脂肪酸，更容易被自由基氧化[7]。高血糖狀態(tài)還可導(dǎo)致神經(jīng)病變，使精囊腺、膀胱、尿道肌肉張力喪失，繼而使精液減少。通過透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，少數(shù)糖尿病男性患者出現(xiàn)嚴(yán)重的精子結(jié)構(gòu)缺陷，部分患者的精子頂體、細(xì)胞核、線粒體及質(zhì)膜也可存在畸形[6]。

爐殼采用焊接式鋼結(jié)構(gòu)框架，保證焊接的密封性。由于氫氣密度小于空氣，爐殼進(jìn)氣口設(shè)置在上部，排氣口設(shè)置在下部，在排氣口處有長(zhǎng)明火咀，工作時(shí)將排出的廢氣點(diǎn)燃，確保設(shè)備和工作環(huán)境安全。爐口處有水冷套，爐門采用新型結(jié)構(gòu)[2]，保證了爐口的氣密性。同時(shí)，出于安全考慮，在爐頂部設(shè)有防爆裝置。

1.1.2細(xì)胞凋亡、自噬 Shi等[6]提出，糖尿病主要通過外源性死亡受體和內(nèi)源性線粒體通路兩種途徑引起生殖細(xì)胞過度凋亡，其中線粒體凋亡通路的調(diào)節(jié)是通過Bcl-2蛋白家族成員完成的，而抑癌蛋白p53在Bcl-2家族蛋白調(diào)控中起關(guān)鍵作用。另外，糖尿病可使睪丸和附睪在組織水平產(chǎn)生多種有害反應(yīng)，包括氧自由基的過度產(chǎn)生、解毒系統(tǒng)的失活以及抗氧化劑的消耗和補(bǔ)充不足等，這些過程直接引起生殖細(xì)胞的異常自噬，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡和睪丸功能障礙[7]。

當(dāng)卵巢胰島素暴露增加時(shí)，可能激發(fā)多囊卵巢、排卵障礙和高雄激素血癥，因此PCOS在糖尿病患者中的患病率可能會(huì)增加。有分析指出，T1DM女性合并PCOS的比例高達(dá)24%[2]。外源性胰島素治療雖然可改善患者的血糖水平，減少并發(fā)癥，但同時(shí)也可引起高雄激素血癥、排卵和月經(jīng)紊亂，導(dǎo)致體重增加，進(jìn)入胰島素抵抗-胰島素劑量增加-體重增加的惡性循環(huán)。因此，肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥和PCOS均對(duì)生殖功能有影響且相互關(guān)聯(lián)，但具體作用機(jī)制仍不明確，還需要大規(guī)模的隊(duì)列研究進(jìn)一步闡明。此外，PCOS是女性不孕的主要原因之一，這些女性可能需要輔助生殖技術(shù)才能妊娠。有研究表明，在輔助生殖技術(shù)下妊娠的女性葡萄糖耐量與自然受孕的婦女相比有所降低，提示輔助生殖技術(shù)與GDM風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)；進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，無論采用何種輔助生殖技術(shù)PCOS患者在孕期患GDM的風(fēng)險(xiǎn)均增加，提示PCOS可能存在固有的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，且與GDM獨(dú)立相關(guān)[31]。

1.2糖尿病影響生殖器官血液循環(huán) Long等[8]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠睪丸血管內(nèi)的血流速度減慢、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平在磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路的調(diào)控下降低，導(dǎo)致睪丸微循環(huán)障礙，進(jìn)而誘發(fā)睪丸組織受損和功能紊亂。另外，糖尿病還可導(dǎo)致維持陰莖勃起的血管以及參與營(yíng)養(yǎng)代謝和射精相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生病變，如長(zhǎng)期高血糖造成周圍血管內(nèi)皮損傷、彈性降低、海綿動(dòng)脈供血減少、神經(jīng)傳導(dǎo)受阻及性欲降低，導(dǎo)致陰莖勃起功能障礙、射精困難，甚至不射精[9]。

胰島素缺乏所致的糖尿病患者出現(xiàn)無法控制的高血糖時(shí)，可引起代謝分解狀態(tài)、脂肪質(zhì)量減少以及血清瘦素水平降低，致使下丘腦親吻素的表達(dá)降低，由于親吻素具有刺激GnRH分泌的作用，胰島素缺乏可導(dǎo)致GnRH分泌減少，進(jìn)一步導(dǎo)致FSH和LH分泌不足，造成低促性腺激素性性腺功能減退[32]。而補(bǔ)充外源性胰島素可糾正這一激素水平異常，如在沒有胰島素的情況下，外源性給予親吻素可以逆轉(zhuǎn)性腺功能減退[2]。除親吻素外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)介質(zhì)的變化也可能在GnRH分泌減少中起作用。另外，T1DM女性心血管疾病和骨量減少的發(fā)生時(shí)間相對(duì)提前，也可能與性腺功能降低引起的雌激素缺失有關(guān)[2]。因此，糖尿病患者可能通過改善生殖功能而更好地防控長(zhǎng)期并發(fā)癥。

2 糖尿病影響女性生殖系統(tǒng)

2.1糖尿病影響女性月經(jīng)

2.1.1月經(jīng)初潮 近年來隨著人們生活水平的提高，月經(jīng)初潮的平均年齡呈現(xiàn)逐漸降低的趨勢(shì)。一項(xiàng)基于德國(guó)女性的研究表明，與未患糖尿病的女孩相比，T1DM女孩初潮相對(duì)延遲0.52年[10]。影響女性糖尿病患者月經(jīng)初潮的主要因素是血糖控制水平還是糖尿病病程目前仍存在分歧[11-12]。初潮年齡提前不僅是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，初潮較早的女性患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[14]。Petry等[15]提出，人群中的初潮年齡與GDM風(fēng)險(xiǎn)呈U型關(guān)系，且可能是由胰島素抵抗介導(dǎo)的。由于目前青春期前女性T2DM的患病率極低，尚缺乏關(guān)于T2DM青少年月經(jīng)初潮時(shí)間的研究。

2.4糖尿病可繼發(fā)低促性腺激素性性腺功能減退癥 下丘腦-垂體-卵巢軸是女性生殖活動(dòng)中最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)。下丘腦中的神經(jīng)元合成并分泌GnRH，通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉，調(diào)節(jié)FSH和LH的分泌，而FSH和LH作用于卵巢，促進(jìn)卵巢雌激素、孕激素的釋放，下丘腦、垂體、卵巢分泌的激素相互作用，共同維持女性生殖系統(tǒng)的功能完整[32]。而糖尿病的病情進(jìn)展程度、血糖控制情況、外源性胰島素的使用以及多種并發(fā)癥均有可能影響內(nèi)分泌激素的合成和分泌，進(jìn)而影響卵巢功能。

2.1.3絕經(jīng)期 長(zhǎng)期代謝紊亂引起的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥可能導(dǎo)致患者提前絕經(jīng)，但血糖控制不佳是否會(huì)影響自然絕經(jīng)年齡目前尚不清楚。以往的研究表明，T1DM女性更年期較其同胞姐妹早8.3年，比健康對(duì)照組早6.4年；而T2DM女性的平均更年期較無糖尿病的女性早3.55年[18-19]。也有學(xué)者提出，T2DM女性的更年期年齡與非糖尿病女性相似，這可能與卵巢加速老化、自身免疫性卵泡炎以及繼發(fā)于胰島素刺激的卵泡衰竭有關(guān)[19-20]。理論上卵巢儲(chǔ)備在出生時(shí)是固定的，而糖尿病與多囊卵巢的發(fā)生有關(guān)，生命早期卵泡的消耗會(huì)導(dǎo)致育齡期以及此后的卵泡數(shù)量減少，致使卵巢儲(chǔ)備功能降低、育齡期縮短、絕經(jīng)期提前。這些情況能否在血糖控制良好的情況下得到顯著改善，尚需進(jìn)一步研究。

3.1妊娠期并發(fā)癥 既往流行病學(xué)研究表明，即使GDM孕婦在妊娠24～28周時(shí)血糖能控制在正常范圍內(nèi)，隨著血糖水平的升高，母嬰不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，且大多數(shù)并發(fā)癥沒有危險(xiǎn)閾值[33]。2019年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)布指南，建議糖尿病婦女在孕前應(yīng)積極將血糖控制在接近正常范圍[34]。糖化血紅蛋白控制在6.5%以下可降低先天畸形、子癇前期、巨大兒等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)等級(jí)B級(jí))[34-35]。

2.2糖尿病引發(fā)子宮功能障礙

2.2.1子宮體積縮小 一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，糖尿病誘導(dǎo)的大鼠子宮萎縮與子宮細(xì)胞、神經(jīng)元和肌原纖維中痛覺肽的表達(dá)降低有關(guān)[21]。痛覺肽是一種參與痛覺調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽，是影響分娩過程的主要生理因素之一，子宮由豐富的痛覺肽陽性神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)支配，這些神經(jīng)纖維主要位于子宮肌層，糖尿病大鼠的子宮內(nèi)膜柱狀上皮細(xì)胞和肌原纖維細(xì)胞的細(xì)胞核均遭到不同程度的破壞，同時(shí)其子宮內(nèi)痛覺肽標(biāo)記陽性細(xì)胞的數(shù)量也顯著減少[22]。另有研究表明，糖尿病可導(dǎo)致子宮萎縮、脂質(zhì)積聚和退化[23-24]。

2.2.2子宮內(nèi)膜容受性降低 整合素β3是目前公認(rèn)的與子宮內(nèi)膜容受性關(guān)系密切的一種細(xì)胞黏附分子，在蛻膜及子宮內(nèi)膜、絨毛膜外細(xì)胞滋養(yǎng)層中表達(dá)，參與細(xì)胞間和細(xì)胞外基質(zhì)成分的黏附，利于胚胎著床[25]。整合素β3的表達(dá)影響子宮對(duì)胚胎的定位、黏附、侵入子宮內(nèi)膜的接受能力，而子宮內(nèi)膜容受性差是直接導(dǎo)致胚胎反復(fù)植入失敗的重要原因。在女性生殖系統(tǒng)中，增殖期和分泌期的激素變化會(huì)導(dǎo)致整合素家族分子在不同的位置及時(shí)期表達(dá)，因此準(zhǔn)確評(píng)估子宮內(nèi)膜上各類整合素基因表達(dá)的時(shí)期具有重要意義。糖尿病與整合素亞基基因和蛋白表達(dá)變化的關(guān)系已經(jīng)在腎臟、視網(wǎng)膜、動(dòng)脈內(nèi)皮和星形膠質(zhì)細(xì)胞等組織和器官中得到了證實(shí)。例如，一項(xiàng)針對(duì)空白對(duì)照組、糖尿病大鼠以及服用降糖藥物的糖尿病大鼠的妊娠期子宮內(nèi)膜變化的研究表明，糖尿病可影響整合素基因在植入窗口期的表達(dá)，而且應(yīng)用吡格列酮治療的糖尿病大鼠整合素基因表達(dá)水平更接近對(duì)照組，應(yīng)用二甲雙胍治療的糖尿病大鼠整合素α3、α4基因的表達(dá)水平則顯著高于糖尿病大鼠組[26]。因此，未治療的糖尿病可能是胚胎植入失敗的一個(gè)初步因素。另外，子宮內(nèi)膜的葡萄糖代謝主要受胰島素的調(diào)節(jié)。一項(xiàng)取樣于28例健康的育齡期女性的研究提示，胰島素通過典型的糖原合成酶激酶-3α/β急性失活和人糖原合成酶2轉(zhuǎn)錄的非典型刺激，直接調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的糖原合成，所致的子宮內(nèi)膜代謝異?？梢越忉屃鳟a(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高的原因[27]。

2.2.3子宮免疫環(huán)境變化 妊娠這一生理過程可以顯著增加子宮內(nèi)膜自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和總白細(xì)胞的數(shù)量，在一項(xiàng)針對(duì)妊娠期進(jìn)展性高血糖大鼠的實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)糖尿病會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜免疫組織造成一定影響，雖未改變白細(xì)胞亞型，但降低了妊娠早期蛻膜中白細(xì)胞的比例；另外，相關(guān)免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞)數(shù)量和位置的變化，可能會(huì)對(duì)胚胎著床和隨后的發(fā)育過程造成影響，導(dǎo)致墮胎率升高[28]，基于這種關(guān)系，免疫治療可能防治糖尿病在發(fā)育的胚胎和胎兒中引發(fā)的繼發(fā)、并發(fā)癥。還有研究認(rèn)為，糖尿病可干擾胎盤和羊水微生物，從而影響流產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破、早產(chǎn)和死胎的發(fā)生率[29]。但由于技術(shù)所限，目前尚不能做到排除“污染物”的存在以及精確測(cè)量微生物群的豐度和數(shù)量。

2.3糖尿病引發(fā)卵巢功能障礙

②上游蓋重區(qū)。該區(qū)位于上游鋪蓋區(qū)上游，頂寬10 m，上游坡度不陡于1∶2，其作用是保護(hù)和穩(wěn)定上游鋪蓋區(qū)土料。采用各建筑物開挖過程中的開挖棄渣料，利用運(yùn)輸和推平設(shè)備自然壓實(shí)，不做專門碾壓。

2.3.1卵泡生成、排出障礙 一項(xiàng)針對(duì)兩種不同T1DM小鼠模型(遺傳秋田模型和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)型)卵巢功能的研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠卵母細(xì)胞相比，T1DM小鼠卵巢萎縮，中期卵母細(xì)胞在體外受精后紡錘體形成受損，線粒體膜電位降低，發(fā)育能力降低，且卵巢抗穆勒管激素、FSH受體以及促黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體蛋白(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor，LHCGR)的表達(dá)水平均相對(duì)較低；在兩組T1DM小鼠中，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)型的T1DM小鼠在高血糖、低體重和LHCGR信號(hào)相關(guān)事件損傷(包括影響黃體的生成、卵母細(xì)胞的成熟及血清孕酮的生成)方面的問題更為嚴(yán)重；而與野生型對(duì)照組小鼠相比，盡管秋田型T1DM小鼠存在低胰島素血癥和高血糖，但并未出現(xiàn)性腺功能降低的跡象，由此得出，T1DM控制不當(dāng)可能會(huì)通過降低循環(huán)LH和LHCGR的表達(dá)，導(dǎo)致后期卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞成熟障礙，這一過程與LHCGR信號(hào)密切相關(guān)[30]。

山東還首次建立職業(yè)農(nóng)民職稱制度，將“農(nóng)民”作為一項(xiàng)職業(yè)納入職稱評(píng)定范圍，職業(yè)農(nóng)民參加職稱評(píng)審不受學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)等限制，重點(diǎn)考查業(yè)績(jī)貢獻(xiàn)、經(jīng)濟(jì)社會(huì)效益和示范帶動(dòng)作用。同時(shí)，建立鄉(xiāng)土人才技能等級(jí)評(píng)價(jià)制度和鄉(xiāng)土人才以賽代評(píng)機(jī)制，每三年舉辦一次鄉(xiāng)土人才傳統(tǒng)技藝技能大賽，對(duì)前十名授予“山東省鄉(xiāng)村傳統(tǒng)技藝技能大師”稱號(hào)。

2.3.2高雄激素血癥 T2DM或糖耐量異常的患者體內(nèi)胰島素水平升高，可促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞分泌睪酮和雌二醇，導(dǎo)致高雄激素血癥；胰島素和卵泡刺激素聯(lián)合作用可刺激顆粒細(xì)胞分泌雌激素，促進(jìn)卵泡的募集和生長(zhǎng)，并產(chǎn)生多囊卵巢的表現(xiàn)[2]。由于胰島素抵抗導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素水平過高，且皮下注射的外源性胰島素直接進(jìn)入全身循環(huán)而不經(jīng)肝臟清除，外周組織胰島素水平高于生理狀態(tài)。而葡萄糖毒性會(huì)加重胰島素抵抗，促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌或增加外源性胰島素用量，使卵巢持續(xù)暴露于高胰島素狀態(tài)。胰島素受體可在卵巢的多個(gè)部位表達(dá)，胰島素與胰島素受體、卵巢胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體結(jié)合，模擬FSH和LH刺激卵巢，發(fā)揮協(xié)同促性腺激素的作用。胰島素可刺激胰島素受體和卵巢胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體，使顆粒細(xì)胞和濾泡膜細(xì)胞產(chǎn)生的雄激素、雌激素和孕酮增加；血清胰島素水平與睪酮水平呈正相關(guān)，但提高胰島素敏感性可降低雄激素水平[2]。

Walter Mischel博士在斯坦福大學(xué)附屬幼兒園進(jìn)行了這個(gè)實(shí)驗(yàn)：4歲孩子坐在桌前，桌上放著一塊棉花糖。研究員對(duì)孩子說：“我現(xiàn)在要離開房間，如果你在我離開時(shí)吃，只可以吃一塊。但如果你能等我回來再吃，我會(huì)再給你一塊。記得哦，如果你在我離開時(shí)吃了一塊，就沒有第二塊了。”孩子點(diǎn)點(diǎn)頭，然后研究員離開了。15分鐘后，研究員再回來。

通常投資的效果可以用“投資回報(bào)率（ROI）”評(píng)估，但酒店產(chǎn)品的“不可儲(chǔ)存性”和“無形性”使得社交媒體的“投資回報(bào)率（ROI）”難以從商業(yè)的角度進(jìn)行計(jì)算。比如：酒店的聲譽(yù)和品牌的特點(diǎn)雖不可衡量，但對(duì)酒店經(jīng)營(yíng)至關(guān)重要，且通過社交媒體可輕松實(shí)現(xiàn)。趙雪晴（2016）的研究顯示，在互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，那些注重通過社交媒體與消費(fèi)者進(jìn)行日常交流和互動(dòng)的公司，將會(huì)強(qiáng)化公司與消費(fèi)者之間的關(guān)系，從而較為容易實(shí)現(xiàn)在財(cái)務(wù)上的回報(bào)[1]。因此，本文將重點(diǎn)研究那些已經(jīng)使用社交媒體作為其營(yíng)銷工具的高星級(jí)酒店，是如何衡量社交媒體營(yíng)銷對(duì)其整體業(yè)務(wù)目標(biāo)產(chǎn)生影響的。

2.1.2月經(jīng)周期 在引入胰島素治療前，T1DM女性患者閉經(jīng)、經(jīng)期紊亂等現(xiàn)象較常見，使用胰島素治療后此種現(xiàn)象有所改善。研究發(fā)現(xiàn)，T1DM女性月經(jīng)變化主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)和周期延長(zhǎng)[2]。在T1DM的青少年患者中，月經(jīng)紊亂的患病率為20%～80%；在T1DM的成年患者中，月經(jīng)失調(diào)的患病率為20%～40%[16]。有前瞻性研究表明，T1DM女性患者月經(jīng)異常的概率是非T1DM女性的6倍，且糖化血紅蛋白每升高1%，月經(jīng)周期可延長(zhǎng)5 d[17]。

由于交通要適應(yīng)社會(huì)的發(fā)展?fàn)顩r，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，世界上的城市交通理論有了很大的變化。我國(guó)的城市交通理念也有著飛速的發(fā)展，我國(guó)近代大數(shù)據(jù)技術(shù)的出現(xiàn)給城市交通規(guī)劃理論帶來了很多的動(dòng)力。隨著我國(guó)大數(shù)據(jù)的興起，出現(xiàn)了越來越多的大數(shù)據(jù)職業(yè)。大數(shù)據(jù)是近代新興的職業(yè)，雖然現(xiàn)在大數(shù)據(jù)的技術(shù)還不是很完善，但在城市交通規(guī)劃理論的變革方面有很大的促進(jìn)作用。

1.3糖尿病影響下丘腦-垂體-性腺軸 在男性生殖活動(dòng)中最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)是下丘腦-垂體-性腺軸。在下丘腦-垂體-性腺軸中，卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)作用于睪丸，促進(jìn)睪丸雄激素的合成與釋放。有研究指出，胰島素缺乏通過減少促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的分泌，使雄鼠不育、睪丸變小及形態(tài)異常，精原細(xì)胞不能發(fā)育成精母細(xì)胞和精子細(xì)胞；另外，胰島素對(duì)精子發(fā)生有刺激作用，低胰島素水平可顯著降低睪酮水平，并通過與支持細(xì)胞上的胰島素受體相互作用直接影響睪丸；同時(shí)，糖尿病引起的雄激素水平降低，也可影響勃起功能[9]。

3 妊娠期高血糖影響母嬰結(jié)局

“你們確定,他不是這么大?”她又問道,用盡全力把自己吹得更鼓了。但是小青蛙們一直說那只怪物要比她大得多。她繼續(xù)鼓著氣,最后,由于充氣太多,她把自己鼓爆了。

3.1.1圍生兒病死率增加 與普通人群相比，糖尿病胎兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[34]，包括大腦和神經(jīng)管缺陷、脊髓、尾部退化綜合征、先天性心臟缺陷和主要血管缺陷以及骨骼發(fā)育及腎臟、腸道異常。英國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，與健康人群相比，T2DM女性發(fā)生嬰兒死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，圍生期病死率增加2.5倍，先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)增加11倍[36]。

3.1.2巨大兒和大于胎齡兒的發(fā)生率增加 妊娠晚期血糖控制不良是預(yù)測(cè)巨大兒和大于胎齡兒的重要指標(biāo)。T2DM產(chǎn)婦中巨大兒的發(fā)生率為30%～40%，T1DM產(chǎn)婦中高達(dá)50%的新生兒出生體重超過第90百分位數(shù)[37]。這可能與糖尿病女性體質(zhì)指數(shù)增加及妊娠期體重過度增加有關(guān)。但有研究表明，在近一半的T2DM患者中，無論種族、出生人數(shù)、孕前體質(zhì)指數(shù)以及糖化血紅蛋白水平高低，其妊娠期體重均顯著增加[38]。波蘭的一項(xiàng)T1DM隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，盡管產(chǎn)婦孕期血糖控制良好，巨大兒發(fā)生率仍高達(dá)23%[39]，說明除血糖外還有其他因素在胎兒生長(zhǎng)中起作用，結(jié)合目前女性孕期超重情況的普遍化，控制體質(zhì)指數(shù)可能是優(yōu)化妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。

3.1.3先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增加 血糖控制不佳是預(yù)測(cè)先兆子癇的可靠指標(biāo)。有研究指出，糖化血紅蛋白水平每增加一個(gè)百分點(diǎn)，先兆子癇的發(fā)生率增加1.5倍[40]。而且由于T1DM女性比T2DM女性發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更大，隨著妊娠期胰島素敏感性的變化，維持血糖穩(wěn)定的目標(biāo)會(huì)變得更加困難。另外，肥胖癥和PCOS在T2DM女性中更常見，而這兩種疾病均是先兆子癇的危險(xiǎn)因素[41]。

3.2妊娠期高血糖影響子代的代謝及生殖功能 妊娠期高血糖狀態(tài)也會(huì)使子代患糖尿病、代謝綜合征及生殖功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增高。然而，對(duì)子代發(fā)生糖尿病起決定作用的因素是母親的妊娠期血糖情況、孕前體質(zhì)、妊娠期體質(zhì)指數(shù)還是家族生活習(xí)慣等目前尚存在爭(zhēng)議。有學(xué)者指出，空腹血糖每升高1 mmoL/L，子代超重風(fēng)險(xiǎn)增加51%，患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加80%；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖每升高1 mmoL/L，子代超重風(fēng)險(xiǎn)及患代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)分別增加13%和18%；甚至非糖尿病女性患者只要其宮內(nèi)處于高血糖狀態(tài)，子代超重和患T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加[42]。也有研究認(rèn)為，妊娠期母親的體質(zhì)指數(shù)是子代超重的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)[43]。

其從古代借鑒中國(guó)歷代名畫風(fēng)格與中國(guó)畫繪制手法上的結(jié)合，與熟練掌握新彩技法與新彩料性特征。這樣既吸取前人的基礎(chǔ)，又能從陶瓷這種獨(dú)特的材質(zhì)料性上有一種新的提升，從而能準(zhǔn)確把技法與繪畫的特性充分表達(dá)，形成自己獨(dú)特的繪畫風(fēng)格。

糖尿病引起的宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩會(huì)對(duì)子代部分生殖器官的發(fā)育產(chǎn)生不利影響。一項(xiàng)針對(duì)GDM大鼠子代的研究顯示，GDM大鼠的雌性子代卵巢發(fā)育遲緩、卵巢細(xì)胞凋亡增加、組織形態(tài)異常、生殖細(xì)胞減數(shù)分裂特異性基因表達(dá)受阻、細(xì)胞周期阻滯、原始卵泡數(shù)量顯著減少；而且由于這些GDM母鼠子代卵巢組織中p21表達(dá)水平顯著升高，研究者們認(rèn)為p21信號(hào)通路的激活可能是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和生長(zhǎng)遲緩的原因[44]。另有研究發(fā)現(xiàn)，母親糖尿病可導(dǎo)致男性后代睪丸重量、成熟精子細(xì)胞數(shù)量和每日的精子生成數(shù)量減少[45]。但另一項(xiàng)針對(duì)400多對(duì)種族多元化的美國(guó)母女的臨床隊(duì)列研究指出，盡管既往研究提示母親存在GDM是女兒發(fā)生青春期提前的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但在調(diào)整了種族、民族、家庭收入及母親初潮年齡的干擾后，母親是否患GDM與女兒青春期乳房發(fā)育、陰毛初現(xiàn)時(shí)間均無顯著關(guān)聯(lián)[46]。

4 糖尿病與輔助生殖技術(shù)治療的相互影響

近年來，經(jīng)濟(jì)壓力以及對(duì)婦女社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位要求的增高導(dǎo)致平均生育年齡增高，產(chǎn)婦GDM的發(fā)病率也逐漸升高。另外，多胎妊娠導(dǎo)致GDM的風(fēng)險(xiǎn)同樣不容忽視。環(huán)境中內(nèi)分泌干擾物的增加、輔助生殖技術(shù)應(yīng)用的增多以及多胎移植均被視作導(dǎo)致多胎妊娠的重要因素[47]。一項(xiàng)針對(duì)59項(xiàng)隊(duì)列研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，孕前體質(zhì)指數(shù)偏高、PCOS病史、高血壓病史、糖尿病家族史、產(chǎn)婦高齡、產(chǎn)次多、輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用、GDM病史及積習(xí)難改的吸煙均是GDM的危險(xiǎn)因素[48]。外源性性激素、GnRH和促性腺激素也可能通過影響下丘腦-垂體-性腺軸，導(dǎo)致激素水平異常，增加GDM的風(fēng)險(xiǎn)；另外，黃體酮給藥途徑、卵巢過度刺激綜合征風(fēng)險(xiǎn)及PCOS史是否為孕婦發(fā)生GDM的危險(xiǎn)因素還有待進(jìn)一步探究[49]。一項(xiàng)針對(duì)150萬例丹麥兒童的隊(duì)列隨訪研究發(fā)現(xiàn)，兒童患T1DM的風(fēng)險(xiǎn)不受母親是否進(jìn)行了輔助生殖技術(shù)治療的影響[50]。然而，一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，母親經(jīng)過輔助生殖技術(shù)治療后，其子代發(fā)生胰島素抵抗和空腹血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)更高[51]；而另一項(xiàng)研究則提出，子代糖尿病與母親是否進(jìn)行了輔助生殖技術(shù)治療并無關(guān)聯(lián)[52]，考慮存在分歧的原因可能與樣本量相對(duì)少以及地域、民族不同有關(guān)。

5 小 結(jié)

目前糖尿病患病人群不斷增加，而且許多患者存在多種生殖功能障礙。但現(xiàn)有的指南仍未涉及生殖功能障礙的評(píng)估和管理，糖尿病并發(fā)生殖功能障礙的病理生理機(jī)制尚未明確。目前防治糖尿病及其生殖功能損傷的主要手段仍以維持血糖在適宜范圍內(nèi)波動(dòng)為主，同時(shí)聯(lián)合生活方式干預(yù)及必要的藥物治療，以促進(jìn)血糖保持穩(wěn)態(tài)。未來應(yīng)增加對(duì)糖尿病繼發(fā)生殖功能障礙的關(guān)注，普及兒童青少年健康教育，完善對(duì)育齡期人群生活方式的指導(dǎo)，合理規(guī)劃糖尿病女性孕前、妊娠期健康管理，同時(shí)加強(qiáng)糖尿病人群的心理輔導(dǎo)。另外，在積極控制糖尿病進(jìn)展、維持血糖穩(wěn)定的同時(shí)，還應(yīng)進(jìn)一步溯源糖尿病損傷生殖系統(tǒng)的途徑及調(diào)控機(jī)制，給予生殖系統(tǒng)合理的保護(hù)性治療。