陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

注意力缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)，俗稱“多動(dòng)癥”，是兒童期常見(jiàn)的一類神經(jīng)發(fā)育心理障礙性疾病，其臨床表現(xiàn)：①注意缺陷，與年齡不相稱的明顯注意集中困難和注意力持續(xù)時(shí)間短暫。在學(xué)習(xí)或活動(dòng)中不能注意到細(xì)節(jié)，經(jīng)常因?yàn)榇中拇笠獍l(fā)生錯(cuò)誤。注意力維持困難，經(jīng)常有意回避或不愿意從事需要較長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)集中精力的任務(wù)。做事拖拉，不能按時(shí)完成作業(yè)或指定的任務(wù)。②活動(dòng)過(guò)多，患者經(jīng)常顯得不安寧，手足小動(dòng)作過(guò)多等。③行為沖動(dòng)，在信息不充分的情況下快速地做出行為反應(yīng)。表現(xiàn)沖動(dòng)，做事不顧及后果、憑一時(shí)興趣行事，常與同伴發(fā)生打斗或糾紛，造成不良后果。在別人講話時(shí)插嘴或打斷別人的談話等。④學(xué)習(xí)困難，因注意力障礙和多動(dòng)影響在課堂上的聽(tīng)課效果、完成作業(yè)的速度緩慢和質(zhì)量低，致使學(xué)業(yè)成績(jī)差。⑤神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，患者的精細(xì)動(dòng)作、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、空間位置感覺(jué)發(fā)育較差。⑥品行障礙，注意力缺陷、多動(dòng)障礙和品行障礙的共病率高，為30%～58%，品行障礙表現(xiàn)為攻擊性行為。系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，全球社區(qū)患病率2%～7%，平均約為 5%。至少5% 的兒童在活動(dòng)過(guò)度、注意力不集中和沖動(dòng)方面存在嚴(yán)重困難，這些困難剛好低于 ADHD 完整診斷標(biāo)準(zhǔn)的閾值。在大多數(shù)國(guó)家，對(duì)多動(dòng)癥的認(rèn)識(shí)和診斷仍然相對(duì)不足，尤其是在女孩和年齡較大的兒童。ADHD癥狀一般在兒童3～6歲時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)，可持續(xù)到青少年和成年期。既往沒(méi)有治愈ADHD的療法，多數(shù)采用心理療法，近期常用的幾種治療藥物，如鹽酸哌甲酯(methylphenidate hydrochloride)片，右旋苯丙胺(dextroamphetamine)片和鹽酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride)膠囊等多數(shù)是中樞神經(jīng)興奮藥，且對(duì)人體有很強(qiáng)的不良反應(yīng)，不能長(zhǎng)期服用。這些藥物旨在短暫緩解患者癥狀[1]。新的治療藥物viloxazine，暫譯名為維洛沙嗪，亦譯為維絡(luò)沙嗪、維羅噻嗪等，英文化學(xué)名為(±)-2-[(2-ethoxyphenoxy)-N-methyl]morpholine；中文化學(xué)名為混旋2-[(2-乙氧基苯氧基)-N-甲基]嗎啉，制劑的穩(wěn)定成分是鹽酸鹽。這是一款自主研發(fā)的去甲腎上腺素再攝取抑制藥，作為治療ADHD的非興奮藥。由專門(mén)從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病治療藥物的美國(guó)Supernus制藥公司自主研發(fā)。2006年曾轉(zhuǎn)讓給瑞典Rune神經(jīng)調(diào)節(jié)療法公司開(kāi)發(fā)，未獲成功。20世紀(jì)60—70年代，Supernus制藥公司將鹽酸維洛沙嗪研制成速釋膠囊，用于治療抑郁癥，在英國(guó)和其他幾個(gè)歐洲國(guó)家上市銷售，因服藥劑量大，療效難于與同類藥物匹敵，主動(dòng)撤出市場(chǎng)。Supernus制藥公司轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)新的緩釋膠囊制劑，主攻治療兒童和青少年ADHD，經(jīng)多批次Ⅲ期臨床試驗(yàn)，取得良好療效，均達(dá)到治療終點(diǎn)，且有廣泛的安全性。原訂計(jì)劃，Supernus制藥公司將于2010年1月向美國(guó)FDA提交用于治療6～17歲兒童和青少年ADHD適應(yīng)證新藥上市申請(qǐng)(NDA)，因該公司內(nèi)部藥物分析部門(mén)搬遷新址，分析數(shù)據(jù)未能滿足NDA申請(qǐng)要求，收到FDA完整回函(complete response letter，CRL)，經(jīng)協(xié)商，研發(fā)公司于2021年2月2日重新補(bǔ)充全部申報(bào)資料及完整的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。美國(guó)FDA于2021年4月2日正式批準(zhǔn)鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊上市，商品名為Qelbree?。這是近十年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)ADHD的新型非刺激性療法。而鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊在ADHD成人中進(jìn)行的Ⅲ期研究也于2020年12月取得積極結(jié)果，Supernus公司計(jì)劃將于2021年下半年遞交針對(duì)成人ADHD的補(bǔ)充NDA[2-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)[2-3]

1.1致畸、致突變 分別給大鼠喂飼維洛沙嗪22，43和87 mg·kg-1·d-1，為期2年，未觀察到腫瘤發(fā)病率增加。最大劑量組維洛沙嗪87 mg·kg-1·d-1，相當(dāng)于兒童患者按1 mg·(m2)-1劑量計(jì)算，最大人用推薦量(maximum recommended human dose，MRHD)400 mg堿基。給Tg.rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠喂飼維洛沙嗪4.3，13和43 mg·kg-1·d-1，為期26周，不增加腫瘤的發(fā)生率。在一系列基因毒性試驗(yàn)中，維洛沙嗪基無(wú)遺傳毒性，體外細(xì)菌反向突變Ames試驗(yàn)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)均為陰性。

1.2對(duì)生殖能力的影響 雄、雌大鼠在交配前，交配過(guò)程及直至產(chǎn)仔結(jié)束，分別喂飼維洛沙嗪，13，33和82 mg·kg-1·d-1，相當(dāng)于小于、等于和2倍維洛沙嗪MRHD 400 mg·(m2)-1。不影響雄大鼠或雌大鼠的生育能力。

1.3動(dòng)物毒理學(xué)和(或)藥理學(xué) 給大鼠、小鼠和犬分別喂飼維洛沙嗪的劑量為≥130 mg·kg-1·d-1，≥173 mg·kg-1·d-1和39 mg·kg-1·d-1，引起與劑量相關(guān)的驚厥，其劑量約等于或略高于兒童以1 mg·(m2)-1劑量為基礎(chǔ)計(jì)算的MRHD。

2 臨床藥理毒理學(xué)[2-4]

2.1作用機(jī)制 維洛沙嗪對(duì)5-羥色胺能(5-serotoninergic，5-HT)系統(tǒng)的影響，在體外，顯示出對(duì) 5-HT拮抗活性和對(duì)5-HT受體的激動(dòng)活性，以及在臨床劑量下預(yù)測(cè)的受體高占有率。在體內(nèi)，維洛沙嗪增加前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)的細(xì)胞外5-HT水平，這是與多動(dòng)癥有關(guān)的大腦區(qū)域。維洛沙嗪在體內(nèi)外還對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(norepinephrine transporter，NET)表現(xiàn)出中等抑制作用，并在去甲腎上腺素能和多巴胺能系統(tǒng)中引起中等活性。維洛沙嗪增加前額葉皮層(PFC)中5-HT水平的能力及其對(duì)某些 5-HT受體亞型的激動(dòng)和拮抗作用，這些亞型既往被證明可以抑制動(dòng)物的過(guò)度運(yùn)動(dòng)，表明維洛沙嗪的5-HT調(diào)節(jié)活性，即使不是其作用機(jī)制的主要成分，但也是重要的輔助作用，以適度的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)的抑制作用。在臨床數(shù)據(jù)的支持下，這些發(fā)現(xiàn)表明維洛沙嗪的最新精神藥理學(xué)特征可以通過(guò)其作為 5-羥色胺去甲腎上腺素調(diào)節(jié)藥(SNMA) 的作用得到最好的解釋[4]。

2.2藥效學(xué)[2-3]

2.2.1體內(nèi)外對(duì)腦神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合活性 維洛沙嗪能選擇性結(jié)合去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制常數(shù)Ki=0.63 μmol·L-1，對(duì)去甲腎上腺素再攝有中度抑制作用，50%抑制濃度(IC50)為0.2 μmol·L-1。維洛沙嗪也能調(diào)節(jié)血清素，對(duì)某些血清素具有激動(dòng)和拮抗作用，受體亞型(分別為5-HT2C和5-HT2B)。臨床前研究表明，維洛沙嗪能增強(qiáng)5-羥色胺能(5-HT)傳遞，而不抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體。在大鼠試驗(yàn)中，維洛沙嗪增加細(xì)胞外血清素，去甲腎上腺素和多巴胺水平是額葉前部的5倍。

2.2.2心臟電生理學(xué) 健康受試者口服維洛沙嗪4.5倍最大推薦劑量，QT間期延長(zhǎng)無(wú)臨床意義。對(duì)PR間期和QRS持續(xù)時(shí)間無(wú)影響。但在非臨床研究試驗(yàn)，表明維洛沙嗪有抑制心臟鈉通道的潛在作用。

2.3藥動(dòng)學(xué) 口服維洛沙嗪，每日1次，劑量在100～400 mg的范圍內(nèi)，血漿藥物濃度峰值Cmax和血漿藥物濃度峰值-時(shí)間曲線下面積(AUC)數(shù)值增加與劑量呈正相關(guān)。每日服藥1次，2 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，未觀察藥物的積累作用[2-3]。

2.3.1吸收 與速釋膠囊比較，維洛沙嗪緩釋制劑的相對(duì)生物利用度約為88%。單次口服劑量200 mg后，維洛沙嗪達(dá)到Cmax的中位時(shí)間(tmax)約為5 h，范圍為3～9 h。進(jìn)食高脂餐，3360～4200 J(1.0 J=0.24 cal)，口服維洛沙嗪緩釋膠囊200 mg，Cmax和AUC分別約下降9%和8%，達(dá)到維洛沙嗪Cmax的時(shí)間(tmax)延長(zhǎng)約2 h。將膠囊的內(nèi)容物噴灑在蘋(píng)果醬上服用，可使維洛沙嗪的Cmax和AUC分別降低約10%和5%。

2.3.2分布 維洛沙嗪的血藥濃度在0.5～10 μg·μL-1范圍內(nèi)，與人血漿蛋白的結(jié)合率為76%～82%。

2.3.3消除 維洛沙嗪半衰期均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)為(7.02±4.74) h。

2.3.4代謝 維洛沙嗪主要由CYP2D6、UGT1A9和UGT2B15酶代謝。血漿中檢測(cè)到的主要代謝物是5-羥基嗪葡糖苷酸。

2.3.5排泄 腎臟排泄是維洛沙嗪主要排泄途徑。給藥后24 h內(nèi)，劑量的90%在尿液中回收。<1%的劑量從糞便排出。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) ①性別與種族對(duì)維洛沙嗪藥動(dòng)學(xué)的影響無(wú)臨床意義。②老年患者尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)對(duì)維洛沙嗪的藥動(dòng)學(xué)。③6～11歲的兒科患者在維洛沙嗪100～400 mg劑量范圍內(nèi)，穩(wěn)態(tài)時(shí)對(duì)維洛沙嗪及其主要代謝物的Cmax和AUC0-t估算值比12～17歲患者高40%～50%。④腎功能損傷患者，輕度或中度腎損傷患者對(duì)維洛沙嗪的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(PK)無(wú)明顯臨床影響。嚴(yán)重的腎損傷患者使維洛沙嗪的AUC增加2倍。⑤肝損傷患者，維洛沙嗪在肝損傷患者中的藥動(dòng)學(xué)尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。⑥健康受試者多次服藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，口服維洛沙嗪900 mg，每日1次，CYP2D6代謝所得不良代謝物PMs和廣泛代謝物藥動(dòng)學(xué)在穩(wěn)態(tài)時(shí)，維洛沙嗪的Cmax和AUC0-24的幾何平均值分別為21%和26%，CYP2D6的PMs代謝物比EMs代謝物含量高。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 開(kāi)發(fā)公司計(jì)劃開(kāi)展鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊治療兒童和青少年注意力缺陷多動(dòng)癥12批臨床試驗(yàn)，已撤銷1批，剩下11批試驗(yàn)納入3831例受試者，其中，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)1批，52例；Ⅱ期臨床試驗(yàn)1批，222例；Ⅲ期臨床試驗(yàn)7批，3337例；Ⅳ期臨床2批220例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，除2批Ⅳ期臨床試驗(yàn)是上市后市場(chǎng)調(diào)查的復(fù)查試驗(yàn)尚未完成外，其余各批臨床試驗(yàn)均已全部完成，并在專業(yè)刊物發(fā)表3份Ⅲ期臨床試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)[2-3，5-8]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①健康的男、女性受試者，6～17歲。②根據(jù)精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)-5(Diagnostic and statistical manual of mental disorders-5，DSM-5) 診斷為ADHD，并通過(guò)兒童和青少年迷你國(guó)際神經(jīng)精神病學(xué)訪談(Mini international neuropsychiatric interview for children and adolescents，MINI-KID) 確認(rèn)。③注意缺陷/多動(dòng)障礙評(píng)定量表 5(Attention deficit/hyperactivity disorder rating scale-5)，家庭版：兒童，調(diào)查員管理和評(píng)分(ADHD-RS-5)分?jǐn)?shù)至少為28。④篩選時(shí)臨床總體印象量表(Clinical global impression-scores，CGI-S)的分?jǐn)?shù)至少為 4。⑤體質(zhì)量至少為20 kg。⑥在隨機(jī)分組前至少1周不使用治療ADHD的藥物，并同意在整個(gè)研究期間保持承諾。⑦調(diào)查員通過(guò)評(píng)估體格檢查、病史、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征和心電圖認(rèn)為身體健康。⑧從受試者的父母或法定代表處獲得的書(shū)面知情同意書(shū)和受試者的知情同意。⑨在整個(gè)研究期間，育齡女性(females of childbearing potential，F(xiàn)OCP) 必須禁欲，或者如果性活躍，必須同意在第一次給藥前30 d開(kāi)始使用以下可接受的避孕方法之一：a.在首次研究藥物給藥前至少 4周同時(shí)使用男用避孕套和宮內(nèi)節(jié)育器；b.手術(shù)不育的男性伴侶；c.同時(shí)使用男用避孕套和隔膜與殺精藥；d.確定的激素避孕藥[2-3，5]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①當(dāng)前診斷有主要精神疾病。如受試者目前和過(guò)去6個(gè)月無(wú)發(fā)作，則允許患有重度抑郁癥的受試者參與研究。②當(dāng)前診斷有主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病?；加邪d癇發(fā)作或直系親屬(兄弟姐妹、父母)有癲癇發(fā)作病史或癲癇樣事件病史的受試者。③目前診斷為重大全身性疾病。④在篩選前或篩選時(shí)的6個(gè)月內(nèi)有自殺傾向的證據(jù)(定義為主動(dòng)的自殺計(jì)劃/意圖或主動(dòng)的自殺念頭，或一生中不止一次的自殺企圖。⑤體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)大于適當(dāng)年齡和性別的95%。⑥對(duì)維洛沙嗪或相關(guān)藥物的過(guò)敏反應(yīng)史。⑦對(duì)任何食物過(guò)敏、不耐受、限制或特殊飲食，在研究人員看來(lái)，可能會(huì)成為受試者參與本研究的禁忌。⑧受試者首次服藥前30 d或5個(gè)半衰期中較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)接受任何研究藥物。⑨任何在調(diào)查員看來(lái)會(huì)阻止受試者參與研究的原因。⑩篩查訪視時(shí)藥物篩查呈陽(yáng)性。對(duì)于在篩選時(shí)接受興奮劑 ADHD 藥物的受試者，允許對(duì)苯丙胺進(jìn)行陽(yáng)性檢測(cè)；將要求受試者在基線訪視前至少1周開(kāi)始停止用于研究的興奮劑。對(duì)于有生育潛力的女性受試者在研究期間懷孕或拒絕實(shí)施禁欲或可接受的節(jié)育措施[2-3，5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 用注意力缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD) 評(píng)定量表第5版(ADHD-RS-5)評(píng)估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的功效，時(shí)限為基線和第 6 周研究結(jié)束時(shí)ADHD-RS-5總分相對(duì)于基線的變化。ADHD-RS-5評(píng)分量表，旨在評(píng)估當(dāng)前的ADHD癥狀并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。該量表由 18 個(gè)項(xiàng)目組成，這些項(xiàng)目直接對(duì)應(yīng)于 ADHD的18種精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，(DSM-5)的癥狀。每個(gè)項(xiàng)目都按照從0(從不或很少)到 3(非常經(jīng)常)的4點(diǎn)李克特型(Likert-type)量表進(jìn)行評(píng)分?？偡謱⑺?8個(gè)項(xiàng)目的回答相加計(jì)算(范圍：0～54；分?jǐn)?shù)越高，多動(dòng)癥癥狀越嚴(yán)重)。與基線評(píng)分比較的較低變化(<0) 代表更好的結(jié)果[2-3，5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①臨床總體印象改善(clinical global impression-improvemen，CGI-I)量表評(píng)估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的效果，時(shí)限為第6周研究結(jié)束，CGI-I量表是對(duì)患者的疾病相對(duì)于治療開(kāi)始前的基線狀態(tài)改善或惡化程度的單項(xiàng)評(píng)估。CGI-I采用7點(diǎn)李克特型量表評(píng)分，從1到7，其中1是“非常好”，7是“非常差”。較低的總分表明治療成功。②注意力缺陷評(píng)分量表Conners 第3版家長(zhǎng)簡(jiǎn)表(C3-PS)評(píng)估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊效果，時(shí)限為基線和第6周研究結(jié)束。綜合T分?jǐn)?shù)相對(duì)于基線的變化。重點(diǎn)診斷評(píng)估6～18歲兒童的ADHD和相關(guān)的學(xué)習(xí)、行為和情緒問(wèn)題。45個(gè)項(xiàng)目組成，包含與6個(gè)內(nèi)容量表相關(guān)的項(xiàng)目子集：注意力不集中、多動(dòng)/沖動(dòng)、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)問(wèn)題、反抗/攻擊性和同伴關(guān)系。父母用4點(diǎn)李克特型量表(0～3；其中 0=完全不正確，3=非常正確)。與基線 T 分?jǐn)?shù)比較，較低變化(<0) 代表更好的結(jié)果。③Weiss功能障礙評(píng)定量表的父母報(bào)告(WFIRS-P) 評(píng)估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的效果，時(shí)限為基線和第 6 周研究結(jié)束。(WFIRS-P) 總平均分相對(duì)于基線的變化。WFIRS-P 由孩子的父母/監(jiān)護(hù)人完成，由50個(gè)項(xiàng)目組成，分為6個(gè)領(lǐng)域：家庭(10個(gè)項(xiàng)目)、學(xué)校(10個(gè)項(xiàng)目，包括學(xué)習(xí)4個(gè)項(xiàng)目和行為6個(gè)項(xiàng)目)、生活技能(10 項(xiàng))、兒童的自我概念(3項(xiàng))、社交活動(dòng)(7項(xiàng))和危險(xiǎn)活動(dòng)(10項(xiàng))。父母/監(jiān)護(hù)人根據(jù)孩子過(guò)去1個(gè)月的行為，以4點(diǎn)李克特型量表(0～3；其中 0點(diǎn)從不或根本不到，3點(diǎn) 經(jīng)?；蚍浅ｎl繁)對(duì)每個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分。計(jì)算所有50個(gè)項(xiàng)目的平均評(píng)分(范圍從0到3，其中較高的值表示更嚴(yán)重的功能障礙)。相對(duì)于基線總平均分?jǐn)?shù)的較低變化(<0) 代表更好的結(jié)果。④(ADHD-RS-5)，按50%應(yīng)答率評(píng)估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的效果，時(shí)限為第6周研究結(jié)束。應(yīng)答者的百分比定義為在第6周研究結(jié)束時(shí)從基線ADHD-RS-5總分的變化改善50%或更多的受試者。分值范圍從0到100%。更高的百分比代表應(yīng)答者更多。⑤通過(guò)壓力指數(shù)評(píng)估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊對(duì)青少年家長(zhǎng)的影響(stress index for parents of adolescents，SIPA)，時(shí)限為基線和第 6周研究結(jié)束。SIPA 是一個(gè)包含 112 個(gè)項(xiàng)目的篩查/診斷工具，適用于11～19歲青少年的父母，用于識(shí)別父母與青少年互動(dòng)中的壓力區(qū)域。項(xiàng)目1-90以5點(diǎn)李克特型量表評(píng)分(其中 SD=非常不同意，D為不同意，NS為不確定，A為同意，SA為非常同意)，并產(chǎn)生3個(gè)領(lǐng)域(青少年領(lǐng)域)的原始分?jǐn)?shù)、父母領(lǐng)域和青少年-父母領(lǐng)域)，側(cè)重于父母對(duì)孩子個(gè)性的看法及父母的特征和行為。3個(gè)領(lǐng)域得分的總和得出總(父母壓力)得分(范圍：90～450；總分越高表示壓力水平越高)。與基線分?jǐn)?shù)比較的較低變化(<0) 代表更好的結(jié)果。⑥(ADHD-RS-5)的多動(dòng)/沖動(dòng)分量表和注意力不集中分量表評(píng)估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的效果，時(shí)限為基線和第 6 周研究結(jié)束。ADHD-RS-5量表多動(dòng)/沖動(dòng)分量表得分和注意力不集中分量表得分在第6周研究結(jié)束與基線比較的變化。ADHD-RS-5 是一種針對(duì) ADHD 的評(píng)分量表，旨在評(píng)估當(dāng)前的ADHD癥狀并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。該量表由18個(gè)項(xiàng)目組成，直接對(duì)應(yīng)于ADHD的18個(gè)DSM-5癥狀，其中包括多動(dòng)/沖動(dòng)分量表的9個(gè)項(xiàng)目和注意力不集中分量表的9個(gè)項(xiàng)目。每個(gè)項(xiàng)目都按照從0(從不或很少)到3(非常經(jīng)常)的4點(diǎn)李克特型量表進(jìn)行評(píng)分。每個(gè)子量表分?jǐn)?shù)是通過(guò)將所有相應(yīng)的9個(gè)項(xiàng)目的回答相加計(jì)算的(范圍：0～27；子量表分?jǐn)?shù)越高，多動(dòng)/沖動(dòng)或注意力不集中癥狀越嚴(yán)重)。⑦Conners量表第3版-自我報(bào)告簡(jiǎn)表(C3-SRS)評(píng)估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊效果，時(shí)限為基線和第6周研究結(jié)束。該量表綜合T分?jǐn)?shù)相對(duì)于基線的變化。Conners第 3 版重點(diǎn)用于評(píng)估6至18歲兒童的ADHD和相關(guān)的學(xué)習(xí)、行為和情緒問(wèn)題。C3-SRS僅在8～18歲的兒童/青少年中得到驗(yàn)證，由41個(gè)項(xiàng)目組成，其中包含與五個(gè)內(nèi)容量表相關(guān)的項(xiàng)目子集：注意力不集中、多動(dòng)/沖動(dòng)、學(xué)習(xí)問(wèn)題、攻擊性和家庭關(guān)系。受試者使用4點(diǎn)李克特量表(0～3；基于過(guò)去1個(gè)月的評(píng)估，其中0=完全不正確，3=非常正確；最后2項(xiàng)是填空題，不影響原始分?jǐn)?shù)。原始分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)換為T(mén)分?jǐn)?shù)。與基線T分?jǐn)?shù)比較，較低變化(<0)代表更好的結(jié)果。⑧分類臨床總體印象改善(CGI-I)量表，評(píng)估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊效果 “改善”的受試者百分比，時(shí)限為從第1周至第6周?！案纳啤钡亩x為臨床總體印象-改善(CGI-I)評(píng)分為1指“非常好”或2為非常好”的受試者。數(shù)值范圍從0到100%。較高的百分比表示“改善”的受試者數(shù)量較多[2-3，5]。

3.2臨床試驗(yàn)一 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03247530是一項(xiàng)在6～11歲ADHD患者中進(jìn)行多中心、隨機(jī)雙盲、安慰藥對(duì)照、平行組單藥治療試驗(yàn)。招募587例受試者，篩查后477例進(jìn)入臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分配A組(n=159)接受口服安慰藥、B組(n=157)口服維洛沙嗪緩釋膠囊100 mg和C組(n=161)口服鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊(以下簡(jiǎn)稱SPN-812膠囊)200 mg。總治療期持續(xù)6周，第1周為調(diào)整期，每日1次，均口服SPN-812膠囊200 mg和其余5周為維持治療期。單一劑量服藥，每日一次。主要終點(diǎn)是ADHD評(píng)分量表(ADHD-RS-5)，評(píng)估多動(dòng)性、沖動(dòng)性和注意不集中癥狀的18個(gè)問(wèn)題量表，從基線至研究終點(diǎn)的變化。較高的ADHD-RS-5分?jǐn)?shù)反應(yīng)更嚴(yán)重的癥狀[2-3，6]。

3.2.1意向治療(ITT)人群基線特征 可評(píng)價(jià)的人群：A組(n=155)、B組(n=147)、C組(n=158)和總數(shù)(460)：體質(zhì)量均值與SD為31.1(8.0)，31.7(8.9)，31.8(8.4)和31.5(8.4) kg。體質(zhì)量指數(shù)均值與SD為16.9(2.2)，17.3(2.2)，17.2(2.4) 和17.1(2.3) kg·(m2)-1。ADHD-RS-5均值與SD：總分為43.6(7.1)分，45.0(6.5)分，44.0(6.8)分和44.2(6.8)分；注意力不集中評(píng)分與SD為22.5(3.8)分，22.8(3.2)分，22.9(3.5)分和22.7(3.5)分；多動(dòng)/沖動(dòng)評(píng)分與SD為21.1(4.9)分，22.2(4.7)分，21.1(5.2)分和21.5(4.9)分。臨床總體印象改善CGI-S評(píng)審均值與SD為4.8(0.7)分，4.8(0.8)分，4.8(0.7)分和未確定。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià) 主要觀察指標(biāo)，研究結(jié)束時(shí)意向治療人群ADHD評(píng)定量表-5(ADHD-RS-5)的評(píng)分結(jié)果：可評(píng)價(jià)的意向治療人群，A組(n=155)、B組(n=147)和C組(n=158)。ADHD-RS-5測(cè)量與基線最小二乘法(LS)計(jì)算的均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SE)及與A組比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：A組總分為-10.9(1.14)分，B組為16.6(1.16)分(P<0.05)和C組為-17.7(1.12)分(P<0.000 1)；注意力不集中A組為-5.7(0.60)分，B組為-8.6(0.62)分(P<0.05)和C組為-9.2(0.60)分(P<0.000 1)；多動(dòng)/沖動(dòng)分量表評(píng)分A組-5.5(0.59)分，B組為-8.0(0.60)分(P<0.05)和C組為-8.7(0.58)分(P<0.000 1)。50%應(yīng)答率A組31(19.8%)分，B組為50(34.2%)分(P<0.05)和C組為65(41.2%)分(P<0.000 1)。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的意向治療人群：A組(n=155)、B組(n=147)和C 組(n=158)。①注意力缺陷評(píng)分量表Conners 3版(C3-PS和Weiss功能損傷評(píng)級(jí)量表(WFIRS-P)評(píng)價(jià)結(jié)果：用LS計(jì)算基線變化均值及SE，得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：總分為-10.9(1.14)分、-16.6(1.16)分(P<0.05)和-17.7(1.12)分(P<0.001)；注意力不集中分量表為-5.7(0.60)分、-8.6(0.62)分(P<0.05)和-9.2(0.60)分(P<0.001)；多動(dòng)/沖動(dòng)分量表為-5.5(0.59)分、-8.0(0.60)分(P<0.05)和-8.7(0.58)分(P<0.001)；50%應(yīng)答率為31(19.8)%、50(34.2)%(P<0.05)和65(41.2)%(P<0.001)。②按治療組劃分Conners 3-PS和Weiss功能損傷評(píng)級(jí)量表父母分表WFIRS-P評(píng)價(jià)結(jié)果，用LS計(jì)算均值與基線變化均值及SE，得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Conners 3-PS(T-分值)：綜合評(píng)分-4.8(0.81)、-9.1(0.83)(P<0.05)和-9.2(0.82)(P<0.05)；量表內(nèi)容；注意力不集中為-6.6(1.06)分、-11.1(1.09)分(P<0.05)和-11.1(1.06)分(P<0.05)；多動(dòng)為-6.0(1.06)分、-10.0(1.08)分(P<0.05)和-10.8(1.06)分(P<0.05)；學(xué)習(xí)問(wèn)題為-3.2(0.91)分、-6.4(0.94)分(P<0.05)和-6.3(0.91)分(P<0.05)；執(zhí)行能力為-6.5(0.99)分、-11.9(1.03)分(P<0.05)和-10.8(0.99)分(P<0.05)；挑釁與襲擊為-4.3(1.12)分、-6.0(1.13)分(P<0.05)和-7.9(1.11)分(P<0.05)；同伴關(guān)系為-2.7(1.19)分、-8.8(1.21)分(P<0.05)和-7.8(1.18)分(P<0.05)；WFIRS-P(均值)：總分為-0.22(0.033)分、-0.36(0.033)分(P<0.05)和-0.39(0.032)分(P<0.05)；值域，家庭為-0.26(0.048)分、-0.41(0.048)分(P<0.05)和-0.51(0.047)分(P<0.05)；自我觀念為-0.21(0.044)分、-0.25(0.045)分(P<0.05)和-0.27(0.043)分(P<0.05)；學(xué)校-0.28(0.051)分、-0.51(0.052)分，P<0.05和-0.52(0.051)分(P<0.05)；生活技能-0.27(0.038)分、-0.36(0.038)分(P<0.05)和-0.34(0.037)分(P<0.05)；社會(huì)活動(dòng)-0.20(0.043)分、-0.34(0.044)分(P<0.05)和-0.37(0.043)分(P<0.05)；危險(xiǎn)活動(dòng)-0.12(0.028)分、-0.21(0.028)分(P<0.05)和-0.24(0.028)分(P<0.05)。

3.3臨床試驗(yàn)二 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03247543是一項(xiàng)在6～11歲ADHD患者中進(jìn)行多中心、隨機(jī)雙盲、安慰藥對(duì)照、平行組單藥治療試驗(yàn)。招募393例受試者，篩查后，313例進(jìn)入臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分為A組(n=107)口服SPN-812膠囊200 mg、B組第1天(n=102)口服SPN-812膠囊400 mg和C組(n=104)接受口服安慰藥，總治療期持續(xù)8周，前3周為劑量遞增期，A組第1天服SPN-812膠囊100 mg，每天1次；第2～3天服SPN-812膠囊200 mg，每天1次；B組第1天服SPN-812膠囊100 mg，第2天服SPN-812膠囊200 mg，第3天服SPN-812膠囊300 mg，均每天1次。C組服4粒安慰藥，每天1次；從第4～8天按均按各組預(yù)訂的劑量表服藥，每天1次。治療結(jié)束，主要療效終點(diǎn)為注意缺陷多動(dòng)障礙評(píng)分與基線比較的變化；次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)臨床總體印象改善(CGI-I)與基線比較變化的得分[2-3，7]。

3.3.1意向治療(ITT)人群基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=107)、B組(n=97)、C組(n=97)和總數(shù)(n=301)：體質(zhì)量均值與SD為32.6(9.4)，32.2(8.4)，30.6(7.2)和31.8(8.4)。體質(zhì)量指數(shù)均值與SD為17.7(2.5)，17.4(2.4)，17.0(2.4) 和17.4(2.4) kg·(m2)-1。ADHD-RS-5均值與SD：總分為43.8(6.54)分，45(6.55)分，43.5(6.79)分和44.1(6.63)分；注意力不集中分量表評(píng)分與SD為22.6(3.42)分，23(3.21)分，22.5(3.20)分和22.7(3.28)分；多動(dòng)/沖動(dòng)分量表評(píng)分與SD為21.2(4.54)分，22(4.11)分，21.0(4.78)分和21.4(4.49)分。臨床總體印象量表(CGI-S)均值與SD為4.8(0.7)分，4.8(0.7)分，4.8(0.7)分和ND。

3.3.2臨床療效評(píng)價(jià) 主要觀察指標(biāo)，研究結(jié)束時(shí)意向治療人群ADHD評(píng)定量表-5(ADHD-RS-5)患者的評(píng)分總分減少50%的應(yīng)答率：可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=107)、B組(n=97)和C組(n=97)，用LS計(jì)算與基線差距的均值與SE及統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，總分減少為-17.6(1.4)分(P<0.05)，-17.5(1.5)分(P<0.05)和-11.7(1.5)分；注意力不集中為-8.9(0.7)分(P<0.05)，-8.6(0.8)分(P<0.05)和-6.2(0.8)分；多動(dòng)/沖動(dòng)分量表減少為-8.4(0.8)分(P<0.05)，-8.3(0.8)分(P<0.05)和-5.1(0.8)分；應(yīng)答率為38例(35.5%)、40例(41.2%)(P<0.05)和25例(25.8%)。

3.3.3臨床療效評(píng)價(jià)次要觀察指標(biāo) 在研究結(jié)束時(shí)評(píng)估參與研究的受試者注意力缺陷評(píng)分量表Conners 第3版家長(zhǎng)簡(jiǎn)表(C3-PS)和Weiss功能障礙評(píng)定量表父母報(bào)告分量表(WFIRS-P)得分：可評(píng)價(jià)的意向治療人群：A組(n=107)、B組(n=97)和C 組(n=97)。①Conners 3-PS T-score，綜合T總評(píng)分(Composite T-score)基線均值與SD為76.6(7.72)分、77.3(8.93)分和76.0(8.22)；研究結(jié)束，與基線比較，用LS計(jì)算綜合T總得分差額均值與SE為-9.1(0.96)、-7.8(1.06)和-5.3(1.00)；A組與安慰藥C組比較，用LS計(jì)算差額均值與SE為-3.8(1.39)，95%CI(-6.5，-1.1)，P=0.006 4；B組與安慰藥C組比較，用LS計(jì)算差額均值與SE為-2.5(1.46)，95%CI(-5.3，0.4)，P=0.0917。②Weiss功能障礙評(píng)定量表父母報(bào)告分表(WFIRS-P)平均得分：基線總分均值與SD為1.08(0.493)分、1.17(0.482)分和1.11分(0.457)；研究結(jié)束時(shí)與基線得分差值用LS計(jì)算均值與SE為-0.35(0.041)分、-0.33(0.044)分和-0.24(0.042)；A組與基線安慰藥比較用LS計(jì)算差額均值與SE為-0.11(0.059)分，95%CI(-0.22，0.00)，P=0.065 1；B組與基線安慰藥比較用LS計(jì)算差額均值與SE為-0.08(0.061)分，95%CI(-0.20，0.04)，P=0.1680。③研究結(jié)束時(shí)對(duì)域平均得分與基線差額用LS計(jì)算均值與SE為家庭為-0.40(0.056)分、-0.29(0.061)分和-0.28(0.059)分；自我概念為-0.30(0.047)分、-0.25(0.051)分和-0.27(0.050)；學(xué)校為-0.47(0.064)分、-0.48(0.068)分和-0.29(0.067)；生活技能為-0.34(0.050)分、-0.31(0.054)分和-0.22(0.052)；社會(huì)活動(dòng)為-0.39(0.051)分、-0.41(0.055)分和-0.26(0.053)；危險(xiǎn)活動(dòng)為-0.19(0.037)分、-0.16(0.039)分和-0.19(0.038)。

3.4臨床試驗(yàn)三 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCTT03247517是一項(xiàng)在ADHD患者中進(jìn)行多中心、隨機(jī)雙盲、安慰藥對(duì)照、平行組單藥治療試驗(yàn)。經(jīng)28 d篩查期，313例患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分為A組(n=104)，接受口服安慰藥B組(n=107)，口服SPN-812緩釋膠囊200 mg、和C組(n=102)，口服SPN-812緩釋膠囊400 mg。各組均在每天早上服藥，第1周每天服1粒安慰藥，其后各組按指定的劑量服2粒膠囊，是否與食物同服均可，如有必要，亦可灑在軟性食物上，如蘋(píng)果醬，方便吞咽，總治療期為6周[2-3，8]。

3.4.1意向治療(ITT)人群基線特征 可評(píng)價(jià)的人病例數(shù)：A組(n=104)、B組(n=94)、C組(n=103)和總數(shù)(n=301)：體質(zhì)量均值與SD為55.47(12.542)，58.77(12.360)，60.13(14.610)和58.09(13.337) kg。體質(zhì)量指數(shù)均值與SD為21.02(3.310)，21.61(3.163)，21.95(3.556)，和21.52(3.364) kg·(m2)-1。ADHD-RS-5均值與SD：總分為40.5(6.79)分，39.9(7.22)分，39.4(7.59)分和39.9(7.20)分；注意力不集中分量表評(píng)分與SD為22.4(3.67)分，22.2(3.66)分，21.5(3.60)分和22.0(3.65)分；多動(dòng)/沖動(dòng)分量表評(píng)分與SD為18.1(5.35)分，17.7(5.71)分，17.9(5.64)分和17.9(5.55)分。臨床總體印象量表(CGI-S)均值與SD為4.6(0.65)分，4.6(0.70)分，4.6(0.64)分和ND。

3.4.2臨床療效評(píng)價(jià) 主要觀察指標(biāo)，研究結(jié)束時(shí)測(cè)量治療人群ADHD評(píng)定量表-5(ADHD-RS-5)測(cè)量患者基線評(píng)分結(jié)果：可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=104)、B組(n=94)和C組(n=103)：總分用LS計(jì)算均值與SE為-11.4(1.37)分、-16.0(1.45)分(P<0.05)和-16.5(1.38)(P<0.05)；注意力不集中量表為-6.6(0.74)分、-8.7(0.78)分(P<0.05)和-8.7(0.74)分(P<0.05)；多動(dòng)/沖動(dòng)分量表為-5.1(0.69)分、-7.7(0.73)分和-8.4(0.69)分(P<0.05)。50%應(yīng)答率為28例(27%)、43例(45.8%)，Pearsonχ2檢驗(yàn)P<0.05和46例(44.6%) Pearsonχ2檢驗(yàn)P<0.05。

3.4.3臨床療效評(píng)價(jià)次要觀察指標(biāo) 在研究結(jié)束時(shí)評(píng)估參與研究的受試者注意力缺陷評(píng)分量表Conners 第3版家長(zhǎng)簡(jiǎn)表(C3-PS)和Weiss功能障礙評(píng)定量表父母報(bào)告分量表(WFIRS-P)得分：可評(píng)價(jià)的意向治療人群。A組(n=104)、B組(n=94)、C組(n=103)。①Conners 3-PS T-score，綜合T總評(píng)分的基線均值與SD絕對(duì)值為74.6(±8.17)分、72.0(±9.11)分和73.4(±8.97)分-5.7(±1.04)分、-6.4(±1.12)分和-8.6(±1.07)分；研究結(jié)束，與基線比較，用LS計(jì)算綜合T總得分差額均值與±SE為-9.1(0.96)、-7.8(1.06)和-5.3(1.00)；-5.7(±1.04)分、-6.4(±1.12)分和-8.6(±1.07)分。B組與A組安慰藥比較，用LS計(jì)算差額均值與±SE為-3.8(1.39)，95%CI(-6.5，-1.1)，P=0.006 4；-0.6(±1.54)，95%CI(-3.6，2.4)，P=0.685 4；C組與A組安慰藥比較，用LS計(jì)算差額均值與±SE為-2.5(1.46)，95%CI(-5.3，0.4)，P=0.091 7，-2.9(±1.49)，95%CI(-5.8，0.0)，P=0.0518。內(nèi)容量表T評(píng)分：研究結(jié)束LS計(jì)算基線均值與±SE：注意力不集中為-7.4(±1.28)分、-8.4(±1.37)分和-10.0(±1.32)；多動(dòng)癥為-6.2(±1.39)分、-9.0(±1.50)分和-11.4(±1.42)；學(xué)習(xí)問(wèn)題為-5.1(±1.08)分、-5.0(±1.16)分和-6.8(±1.11)；執(zhí)行功能為-7.0(±1.17)分、-8.3(±1.25)分和-9.4(±1.20)；反抗/侵襲為-5.2(±1.35)分、-3.7(±1.45)分和-7.9(±1.37)；同伴關(guān)系為-3.8(±1.40)分、-3.8(±1.51)和-6.0(±1.42)。②Weiss功能障礙評(píng)定量表父母報(bào)告分表(WFIRS-P)平均得分：基線總分均值與SD絕對(duì)值為1.06(±0.487 0)分、1.03(±0.513)分和1.03(±0.490)分；研究結(jié)束用LS計(jì)算基線均值與±SE為-0.19(±0.041)、-0.27(±0.045)分和-0.31(±0.042)。B組與A組安慰藥比較，用LS計(jì)算差額均值與±SE為-0.08(±0.061)分，95%CI(-0.20，0.04)分，P=0.2062；C組與A組比較，用LS計(jì)算差額均值與±SE為-0.11(±0.059) 分，95%CI(-0.23，0.00)分，P=0.0519。域內(nèi)在研究基線評(píng)分用LS計(jì)算均值與±SE為家庭為-0.19(±0.059)分、-0.31(±0.063)分和-0.30(±0.060)分；自我概念為，-0.32(±0.062)分、-0.24(±0.067)分和-0.21(±0.063)分；學(xué)校為-0.34(±0.067)分、-0.47(±0.072)分和-0.51(±0.067)分；生活技能為-0.17(±0.047)分、-0.25(±0.050)分和-0.30(±0.048)分；社會(huì)活動(dòng)為-0.21(±0.054)分、-0.17(±0.059)分和-0.25(±0.055)分；危險(xiǎn)活動(dòng)為-0.05(±0.036)分、-0.14(±0.039)分和-0.19(±0.036)分。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司已在專業(yè)刊物發(fā)表3份Ⅲ期臨床試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)，每批臨床試驗(yàn)受試者對(duì)象和服藥均不相同，試驗(yàn)過(guò)程所發(fā)生的不良事件各異，難以匯總論述，只能對(duì)各批臨床試驗(yàn)出現(xiàn)不良事件單獨(dú)介紹[2-3，5-8]。

4.1臨床試驗(yàn)一 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03247530是一項(xiàng)在6～11歲ADHD患者中進(jìn)行多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組單藥治療試驗(yàn)。篩查后477例進(jìn)入臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分配A組(n=159)接受口服安慰藥、B組(n=157)口服SPN-812膠囊100 mg和C組(n=161)口服SPN-812膠囊200 mg?？傊委熎诔掷m(xù)6周。治療過(guò)程出現(xiàn)不良事件可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為A組(n=159)、B組(n=154)、C組(n=161)和總病例數(shù)(n=315)。依次順序列舉發(fā)生各種不良事件如下：至少出現(xiàn)一次不良事件為 47例(29.6%)、74例(48.1%)、77例(47.8%)和151例(47.9%)。與治療相關(guān)的5%不良事件：嗜睡為3例(1.9%)、14例(9.1%)、14例(8.7%)和28例(8.9%)；食欲下降為0%、7例(4.5%)、12例(7.5%)和19例(6.0%)；頭疼為3例(1.9%)、7例(4.5%)、10例(6.2%)和17例(5.4%)。不良事件導(dǎo)致停藥總數(shù)為2例(1.3%)、5例(3.2%)、2例(1.2%)和7例(2.2%)：心動(dòng)過(guò)速為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；疲乏為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；心電圖T波倒置為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；食欲下降為0例(0%)、0例(0%)、1例(0.6%)和1例(0.3%)；眩暈為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；攻擊性為1例(0.6%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；躁動(dòng)為1例(0.6%)、0例(0%)、0例(0%)和0例(0%)；品行障礙為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；病理性縱火為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；夜驚為0例(0%)、0例(0%)、1例(0.6%)和1例(0.3%)[2-3，6]。

4.2臨床試驗(yàn)二 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03247543是一項(xiàng)在6～11歲ADHD患者中進(jìn)行多中心、隨機(jī)雙盲、安慰藥對(duì)照、平行組單藥治療試驗(yàn)。招募393例受試者，篩查后，313例進(jìn)入臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分為A組(n=107)口服SPN-812膠囊200 mg、B組第1天(n=102)口服SPN-812膠囊400 mg和C組(n=104)接受口服安慰藥、總治療期持續(xù)8周，治療過(guò)程出現(xiàn)不良事件可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為A組(n=107)、B組(n=100)、C組(n=103)和服藥組總病例數(shù)(n=207)。依次順序列舉發(fā)生各種不良事件如下：至少出現(xiàn)一次不良事件為56例(52.3%)、58例(58.0%)、47例(45.6%)和114例(55.1%)；與治療相關(guān)的5%不良事件：嗜睡為15例(14.0%)、14例(14.0%)、1例(1.0%)和29例(14.0%)；食欲下降為8例(7.5%)、8例(8.0%)、0例(0%)和16例(7.7%)；疲乏為8例(7.5%)、7例(7.0%)、5例(4.9%)和15例(7.2%)；頭疼為9例(8.4%)、5例(5.0%)、1例(1.0%)和14例(6.8%)；上腹痛為4例(3.7%)、6例(6.0%)、2例(1.9%)和10例(4.8%)。導(dǎo)致停藥的不良事件為6例(5.6%)、4例(4.0%)、3例(2.9%)和10例(4.8%)：易怒為2例(1.9%)、0例(0%)、0例(0%)和2例(1.0%)；惡心為2例(1.9%)、0例(0%)、0例(0%)和2例(1.0%)；嗜睡為2例(1.9%)、0例(0%)、0例(0%)和2例(1.0%)；疲乏為1例(1.0%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；影響不穩(wěn)定性為1例(0.9%)、0例(0%)、1例(1.0%)和1例(0.5%)；腹部不適為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；食欲下降為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；勃起增加為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；頭痛為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；熱潮紅為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏為1例(0.9)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；行為沖動(dòng)為1例(0.9)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；失眠為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；情緒波動(dòng)為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；心動(dòng)過(guò)速為1例(0.9%)、0例(0%)、0%和1(例0.5%)；情感貧乏為0%、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；腸胃炎為0%、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；情緒改變?yōu)?%、1例(1.0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；鎮(zhèn)靜0%、1例(0.9%)、0%和1例(0.5%)；侵害為0例(0%)、0例(0%)、1例(1.0%)和0例(0%)；抽搐為0例(0%)、0例(0%)、1例(1.0%)和0例(0%)[2-3，7]。

4.3臨床試驗(yàn)三 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCTT03247517是一項(xiàng)ADHD患者中進(jìn)行多中心、隨機(jī)雙盲、安慰藥對(duì)照、平行組單藥治療試驗(yàn)。經(jīng)28 d篩查期，313例患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分為A組(n=104)，接受口服安慰藥B組(n=107)，口服SPN-812緩釋膠囊200 mg和C組(n=102)，口服SPN-812緩釋膠囊400 mg?？傊委熎跒?周。治療過(guò)程出現(xiàn)不良事件可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為A組(n=104)、B組(n=99)、C組(n=203)和服藥組總病例數(shù)(n=207)。依次順序列舉發(fā)生各種不良事件如下：至少出現(xiàn)一次不良事件為38例(36.5%)、43例(43.4%)、56例(53.3%)和99例(48.5%)；治療相關(guān)≥5%不良事件為：嗜睡為7例(6.7%)、13例(13.1%)、15例(14.3%)和28例(13.7%)；頭疼為7例(6.7%)、3例(3.0%)、7例(6.7%)和10例(4.9%)；食欲下降為0例(0%)、5例(5.1%)、9例(8.6%)和14例(6.9%)；惡心為3例(2.9%)、5例(5.1%)、5例(4.8%)和10例(4.9%)；疲乏為1例(1.0%)、4例(4.0%)、6例(5.7%)和10例(4.9%)。導(dǎo)致停藥的不良事件：總數(shù)為0%、4例(4.0%)、2例(1.9%)和6例(2.9%)；腹部疼痛為0%、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；腹瀉為0%、1例(1.0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；嗜睡為0例(0%)、1例(1.0%)、2例(1.9%)和3例(1.5%)；暈厥為0例(0%)、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；焦慮為0例(0%)、1例(1.0%)、00例(0%)和1例(0.5%)；晚期失眠癥為0例(0%)、0例(0%)、1例(1.0%)和1例(0.5%)[2-3，8]。

5 適應(yīng)證

鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制藥，適用于治療6～17歲兒童和青少年ADHD[2-3]。

6 劑量與服法[2-3]

6.1劑型與規(guī)格 鹽酸維洛沙嗪只有緩釋膠囊一種劑型，有3種規(guī)格，分別含有效成分維洛沙嗪堿基100，150和200 mg；相應(yīng)的穩(wěn)定成分：鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的質(zhì)量分別為115，173和231 mg。

6.2推薦劑量與用法

6.2.16～11歲兒童患者 建議開(kāi)始劑量為100 mg，每天1次。1周后，可按每周100 mg的劑量遞增至最大推薦劑量400 mg，每日1次。

6.2.212～17歲兒童和青少年患者 建議開(kāi)始劑量為200 mg，每天1次。1周后，劑量遞增為200 mg，最大推薦劑量為400 mg，每日1次。

6.2.3嚴(yán)重腎損傷患者 初始劑量為100 mg，每天1次。每周以50～100 mg的劑量遞增，最大推薦劑量為200 mg，每天1次。

6.2.4膠囊 可整粒吞咽或打開(kāi)膠囊，并將全部?jī)?nèi)容物撒在蘋(píng)果醬上服用。

7 禁忌證[2-3]

7.1嚴(yán)禁與單胺氧化酶抑制藥(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)同時(shí)服用 或在停用MAOI后14 d內(nèi)服用。因中斷MAOI服藥后，會(huì)增加高血壓危象的風(fēng)險(xiǎn)，不能同時(shí)服用MAOI。

7.2嚴(yán)禁與敏感的CYP1A2底物或治療范圍狹窄的CYP1A2底物同時(shí)服用 會(huì)增加底物的不良反應(yīng)。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示[2-3]

8.1自殺的想法和行為 臨床研究，服SPN-812膠囊治療的ADHD兒童患者自殺想法和行為的發(fā)生率高于安慰藥組。1019例短期試驗(yàn)，接觸100～400 mg SPN-812膠囊的患者中，有9例(0.9%)報(bào)告有自殺意念(n=6)、自殺行為(n=1)或兩者兼有(n=2)。8例患者在哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評(píng)定量表(Columbia suicide severity rating scale，C-SSRS)報(bào)告自殺意念或行為；而安慰藥的463例患者中，有2例(0.4%)患者報(bào)告自殺意念。但試驗(yàn)中無(wú)發(fā)生完全自殺病例。患者服SPN-812膠囊治療，失眠和易怒的發(fā)生率較高。癥狀的出現(xiàn)和自殺沖動(dòng)之間因果關(guān)系尚未確定，擔(dān)心這些癥狀和抑郁情緒、焦慮、激動(dòng)、不能靜坐、躁狂、輕躁、驚恐發(fā)作、沖動(dòng)行為、攻擊性等可能是出現(xiàn)自殺意念或行為的前兆。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)所有接受SPN-812膠囊治療患者，特別是治療最初幾個(gè)月內(nèi)及劑量變化時(shí)，是否出現(xiàn)臨床惡化和自殺想法和行為。考慮改變治療方案，包括中斷服藥，那些正在經(jīng)歷自殺意念和行為或癥狀的患者，如癥狀在發(fā)作時(shí)是嚴(yán)重或突然出現(xiàn)。建議患者的家庭成員或護(hù)理者監(jiān)測(cè)自殺意念或行為的出現(xiàn)，并立即報(bào)告此類癥狀。

8.2血壓和心率增加 6～11歲及12～17歲的ADHD患者服用SPN-812膠囊或安慰藥均會(huì)發(fā)生心率加速每分鐘增加≥20次及舒張壓≥15 mmHg的不良反應(yīng)，服藥組發(fā)病率略高于安慰藥組：如6～11歲患者，分別服SPN-812 100，200和400 mg，心率升高為34/154例(22.1%)、84/268例(31.3%)和28/100例(28.0%)；而安慰藥組分別為15/159例(9.4%)、39/262例(14.9%)和24/103例(23%)；12～17歲患者，分別服200 和400 mg，心率升高為22/99例(22.2%)和69/205例(33.7%)；安慰藥組分別升高15/104例(14.4%)和52/205例(25.4%)。12～17歲患者服SPN-812膠囊400 mg劑量，有52/205例(25.4%)出現(xiàn)舒張壓增加≥15 mmHg，安慰藥組為26/201例(12.9%)。在開(kāi)始服SPN-812膠囊前、劑量增加后及治療期間應(yīng)定期評(píng)估心率和血壓。

8.3嗜睡和疲勞 一項(xiàng)多動(dòng)癥兒童患者短期安慰藥對(duì)照臨床試驗(yàn)，服用SPN-812膠囊有16%者出現(xiàn)嗜睡和鎮(zhèn)靜，而安慰藥治療組只有4%。另有6%患者服SPN-812膠囊后出現(xiàn)疲勞，而安慰藥組有2%?；颊咝枰窬X(jué)的活動(dòng)，如操作機(jī)動(dòng)車或操作危險(xiǎn)機(jī)械，不能服用SPN-812膠囊。

8.4腎功能損傷患者用藥 輕到中度腎損傷患者eGFR=30～89 mL·(min)-1·(1.73 m2)-1無(wú)需調(diào)整服藥劑量，嚴(yán)重腎功能損傷患者eGFR<30 mL·(min)-1·(1.73 m2)-1需要調(diào)整服藥劑量。腎損傷患者會(huì)增加維洛沙嗪對(duì)受體的藥物接觸量。

8.5肝功能損傷患者用藥 肝損傷患者對(duì)維洛沙嗪的藥動(dòng)學(xué)的影響尚不清楚，不推薦肝損傷患者服用SPN-812膠囊。

9 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

FDA給予研發(fā)公司研發(fā)的鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊治療6～17歲兒童和青少年ADHD新劑型和新適應(yīng)證排他性保護(hù)期至2026年4月2日期滿；研發(fā)公司申請(qǐng)3份美國(guó)專利：US9358204、US9603853和US9662338保護(hù)緩釋膠囊新劑型和治療6～17歲兒童和青少年ADHD新適應(yīng)證的專利已授權(quán)，保護(hù)期至2033年2月7日期滿。筆者尚未查閱到研發(fā)公司在中國(guó)申請(qǐng)相應(yīng)的專利保護(hù)及向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)證及國(guó)內(nèi)藥企仿制該品種的信息。