毛嬌嬌，曹國文，曹斌，潘杰

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，蘇州 215004)

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis，IE)是指病原微生物所致的心瓣膜、心內(nèi)膜炎癥，以細(xì)菌性心內(nèi)膜炎最為常見，伴贅生物形成，內(nèi)含大量微生物和少量炎癥細(xì)胞。IE是一種破壞性很強(qiáng)的心臟病，如不及時治療，死亡率極高。IE發(fā)病過程中常伴有肌肉骨骼癥狀(關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、背痛等)，其中關(guān)節(jié)痛發(fā)生率約10%，肌痛發(fā)生率12%～15%，背痛發(fā)生率約13%，腰椎疼痛是IE合并椎體感染患者的常見癥狀，IE合并腰椎感染常規(guī)治療為萬古霉素，二線選擇為達(dá)托霉素。達(dá)托霉素在我國應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少。筆者在本文分析了1例達(dá)托霉素治療IE合并化膿性脊柱炎病例的方案選擇、劑量調(diào)整及提供的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 病例概況

1.1基本信息 患者，男，78歲，身高176 cm，體質(zhì)量76 kg，6周前無明顯誘因下出現(xiàn)持續(xù)性腰背部游走性疼痛伴活動受限，保守治療無效。2020年4月17日，門診擬“腰痛待查”收住入院。病程中有間斷發(fā)熱，熱峰39 ℃，無咳嗽咯痰，無胸悶胸痛，睡眠不佳，食納差。既往高血壓病史十余年，平素口服苯磺酸左氨氯地平片、酒石酸美托洛爾片，自訴血壓控制可；糖尿病病史17年，平素口服二甲雙胍片、阿卡波糖片，自訴血糖控制可；高脂血癥病史3個月余，辛伐他汀口服藥物控制中，具體控制情況不詳。兩周前體檢發(fā)現(xiàn)回盲部占位，性質(zhì)待查，未予特殊處理，否認(rèn)其他慢性病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，十余年前有青霉素過敏史。

1.2治療經(jīng)過 入骨外科體檢：體溫38.6 ℃，脈搏76次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓109/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，背部皮膚無明顯破潰紅腫，皮溫正常，約T8-T12處棘突及棘突旁壓痛、叩擊痛明顯，局部未及明顯波動感，腰椎主動活動受限。輔助檢查：白細(xì)胞(WBC)13.1×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例(N%)85.1%，C反應(yīng)蛋白(CRP)126.6 mg·L-1，紅細(xì)胞壓積(ESR)53 mm·h-1，降鈣素原(PCT)0.460 ng·mL-1，白蛋白26.1 g·L-1，肌酐90 μmol·L-1，肌酸激酶22 U·L-1，胸椎MR T9-10異常征象伴椎體周圍間隙液性病灶，考慮感染。入院診斷：腰痛待查。

臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性予以萬古霉素(商品名：穩(wěn)可信，批號：D265055)1 g，q12h，靜脈滴注，聯(lián)合利福平0.45 g，qd，口服抗感染治療，萬古霉素滴注后患者出現(xiàn)胸悶氣急，面色潮紅，頸部紅斑，脈氧持續(xù)降低、血壓下降，心率加快等癥狀，予停藥、高流量吸氧及端坐后，脈氧逐漸恢復(fù)。次日根據(jù)臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素劑量為0.5 g，q6h，靜脈滴注時間>2 h，再次出現(xiàn)上述癥狀。入院第3天(2020年4月19日)，患者主訴腰部疼痛癥狀無明顯緩解，體溫38.8 ℃，血培養(yǎng)(采樣時間：2020年4月18日)示：解沒食子酸鏈球菌(青霉素MIC>0.5 mg·L-1)，超聲心動圖示：二尖瓣前葉贅生物，大小約5 mm×5 mm。結(jié)合患者血培養(yǎng)及超聲心動圖結(jié)果考慮IE，轉(zhuǎn)入心內(nèi)科?？浦委?，修正診斷：①IE；②化膿性脊柱炎。

心內(nèi)科體檢(2020年4月19日)：神清，精神萎，心率77次·min-1，二尖瓣聽診區(qū)可聞及收縮期雜音，雙下肢水腫?；颊呷f古霉素過敏，調(diào)整抗感染方案：達(dá)托霉素0.5 g，qd，靜脈滴注。2020年4月23日患者主訴腰背部疼痛稍有好轉(zhuǎn)，無法下床活動，體溫37.3 ℃，復(fù)查血常規(guī)：WBC 10.8×109·L-1，N% 80.1%，CRP 93.5 mg·L-1，PCT 0.360 ng·mL-1，ESR 44 mm·h-1，肌酸激酶28 U·L-1，白蛋白28.2 g·L-1，血培養(yǎng)(采樣時間：2020年4月22日)解沒食子酸鏈球菌。臨床藥師會診后建議調(diào)整達(dá)托霉素劑量0.75，qd，靜脈滴注，補(bǔ)充白蛋白，醫(yī)師予以采納。2020年4月30日患者主訴腰背部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，可適當(dāng)下床活動，體溫正常，復(fù)查血常規(guī)：WBC 7.4×109·L-1，N% 69.4%，CRP 37.6 mg·L-1，肌酸激酶65 U·L-1，白蛋白28.8 g·L-1，血培養(yǎng)(采樣時間：2020年4月26日)：陰性。2020年5月16日患者腰背部無明顯疼痛，無發(fā)熱，復(fù)查炎癥指標(biāo)正常；肌酸激酶211 U·L-1，白蛋白 30.1 g·L-1，復(fù)查超聲心動圖：二尖瓣前葉贅生物，較前略有減??；胸椎MR：T9-10椎體及椎間盤異常信號灶，病灶范圍較前減小?；颊呓占∷峒っ赋掷m(xù)升高，臨床藥師考慮達(dá)托霉素不良反應(yīng)，建議調(diào)整達(dá)托霉素劑量0.5 g，qd，醫(yī)師予以采納。2020年5月31日患者腰背部無明顯疼痛，腰椎活動正常，無發(fā)熱，一般情況良好，復(fù)查WBC 6.1×109·L-1，N% 62.0%，CRP 16.0 mg·L-1，PCT 0.071 ng·mL-1，肌酸激酶185 U·L-1，血培養(yǎng)(采樣時間：2020年5月26日)：陰性，抗感染治療滿6周，予以好轉(zhuǎn)出院，囑出院后定期隨訪。

2 討論

2.1患者IE合并化膿性脊柱炎病原學(xué)分析 患者脊柱感染入院，化膿性脊柱炎最常見的原因是血行感染，常見致病菌主要包括金黃色葡萄球菌(60%～70%)、溶血性鏈球菌(約20%)[1]，根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)IE的管理，血培養(yǎng)陽性及贅生物形成為IE診斷的最直接可靠證據(jù)[2-3]?；颊叨啻窝囵B(yǎng)為解沒食子酸鏈球菌，是人類腸道中的正常菌群。有研究表明[4]，約24%的鏈球菌IE都是由解沒食子酸鏈球菌亞種引起，鏈球菌伴發(fā)IE合并化膿性脊柱炎發(fā)生率4.6%～19%，除此之外，還有研究報道腸道腫瘤與解沒食子酸鏈球菌感染之間有很強(qiáng)的聯(lián)系[5]，該患者入院兩周前發(fā)現(xiàn)回盲部占位，不排除腸道正常菌群移位進(jìn)入血液導(dǎo)致菌血癥，繼發(fā)心內(nèi)膜炎、腰椎感染。

2.2抗感染治療方案分析

2.2.1IE合并化膿性脊柱炎治療原則 IE治愈的關(guān)鍵在于清除贅生物中的病原微生物，抗感染治療的基本原則是：①使用殺菌劑；②大劑量；③長療程。2014年中國成人IE預(yù)防、診斷和治療專家共識[6]、2015年ESCIE的管理[2]、2015年美國心臟協(xié)會科學(xué)聲明[7]推薦鏈球菌IE青霉素耐藥患者選用萬古霉素或替考拉寧聯(lián)合慶大霉素；2015年美國感染病學(xué)會椎體骨髓炎的診斷和管理[8]推薦鏈球菌感染骨髓炎青霉素耐藥患者推薦萬古霉素，但患者存在萬古霉素應(yīng)用后不良反應(yīng)，控制感染需選擇其他合理的藥物替代治療。

2.2.2患者抗感染藥物選擇 患者入院經(jīng)驗(yàn)性予以萬古霉素聯(lián)合利福平抗感染治療，萬古霉素滴注過程中患者出現(xiàn)類似紅人綜合征不良反應(yīng)，臨床藥師會診后考慮萬古霉素不良反應(yīng)可能與劑量及滴速相關(guān)，予以調(diào)整萬古霉素劑量以及滴速后不良反應(yīng)未見明顯改善，遂建議臨床停用萬古霉素。

結(jié)合血培養(yǎng)及超聲心動圖，患者左心內(nèi)膜炎診斷明確。達(dá)托霉素是一種新型環(huán)脂肽類抗生素，為快速殺菌劑，對大多數(shù)革蘭陽性菌具有良好的抗菌活性。達(dá)托霉素對生物被膜具有良好的滲透性[9-10]，對生物被膜下耐藥菌及靜止期細(xì)菌仍表現(xiàn)出良好的殺菌活性，可以在24 h內(nèi)降低細(xì)菌負(fù)荷，比萬古霉素、利奈唑胺更高效、迅速[11-12]。

右心內(nèi)膜炎使用達(dá)托霉素有明確指征[13]，近年來越來越多的臨床研究顯示[14-16]，達(dá)托霉素對于自體瓣膜的左心內(nèi)膜炎和右心內(nèi)膜炎治療有同樣的療效，達(dá)托霉素在治療右心內(nèi)膜炎和左心內(nèi)膜炎時的臨床成功率分別為 88.6%和76.6%，因此眾多指南推薦達(dá)托霉素可超說明書用于左心內(nèi)膜炎的治療。

患者同時伴有腰椎感染，有研究表明，達(dá)托霉素8 mg·kg-1劑量時在骨組織中濃度可達(dá)到21.4 μg·mL-1，遠(yuǎn)高于骨髓炎時革蘭陽性菌MIC90，骨組織穿透率達(dá)到(14.1±11.9)%[17]。另有美國的一項(xiàng)病例對照研究顯示[18]：萬古霉素與達(dá)托霉素治療成人骨關(guān)節(jié)感染的臨床成功率和耐受性相似，可以作為一種合理的替代藥物，特別是對于萬古霉素的治療沒有良好耐受性的患者。

因此，針對該患者不同部位感染，臨床藥師綜合患者自身情況、文獻(xiàn)資料等最終確定抗感染方案為達(dá)托霉素0.5 g，qd，并提醒醫(yī)師長療程使用需要注意消化道反應(yīng)、肌病、周圍神經(jīng)病變及凝血功能等改變，醫(yī)師予以采納。

2.2.3達(dá)托霉素劑量調(diào)整 該患者為我國老年男性，76 kg，初始劑量推薦6 mg·kg-1·d-1，予以0.5 g，qd，抗感染治療4 d后患者腰部疼痛略有好轉(zhuǎn)，但血培養(yǎng)持續(xù)陽性，抗感染治療效果不明顯。臨床藥師會診后考慮達(dá)托霉素為濃度依賴性抗菌藥物，對致病菌的殺菌效應(yīng)和臨床療效取決于Cmax，并且在12 mg·kg-1劑量范圍內(nèi)呈線性藥動學(xué)特征[19]，因此，提高達(dá)托霉素抗菌療效的策略主要是提高血藥濃度Cmax。有研究表明達(dá)托霉素治療感染性左心內(nèi)膜炎給藥劑量≥8 mg·kg-1時治療成功率顯著高于小劑量組(4 mg·kg-160.5%，4～6 mg·kg-169.6%，6 mg·kg-181.9%，6～8 mg·kg-175.5%，≥8 mg·kg-192.2%)[15，20]，且大劑量(10 mg·kg-1·d-1)達(dá)托霉素可以有效降低耐藥菌株的風(fēng)險[13，21]，2019年另一項(xiàng)薈萃分析顯示[22]，不同劑量的達(dá)托霉素(4～10 mg·kg-1·d-1)在治療伴或不伴有人工材料植入的骨關(guān)節(jié)感染時，其臨床治療成功率隨劑量增大而增大。

低蛋白血癥對抗菌藥物藥動學(xué)(PK)參數(shù)的影響很少被關(guān)注，但對于臨床藥物治療非常重要，可增加藥物的表觀分布容積(Vd)和清除率(CL)，降低抗菌藥物暴露量，影響抗菌療效。達(dá)托霉素血漿蛋白結(jié)合率高，為92.0%～96.4%，該患者入院后持續(xù)白蛋白水平偏低，可能導(dǎo)致達(dá)托霉素在血漿和組織液中藥物濃度降低，療效降低。既往研究[23]比較了達(dá)托霉素在低蛋白血癥患者與健康受試者PK參數(shù)，結(jié)果顯示低蛋白血癥患者達(dá)托霉素的Cmax和AUC0-24 h幾乎是健康受試者的一半，嚴(yán)重影響抗菌效果。另有研究發(fā)現(xiàn)[24]，8～12 mg·kg-1·d-1的劑量相較于小劑量組對低蛋白血癥患者和潛在的高細(xì)菌負(fù)荷感染的患者有臨床獲益。

臨床藥師綜合文獻(xiàn)資料以及藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論建議醫(yī)師調(diào)整達(dá)托霉素劑量至10 mg·kg-1(0.75 g，qd)，適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白，醫(yī)師予以采納。抗感染方案再次調(diào)整后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，感染指標(biāo)恢復(fù)正常，血培養(yǎng)陰性，腰背部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，抗感染治療有效。

患者治療4周后復(fù)查肌酸激酶211 U·L-1，白蛋白30.1 g·L-1，復(fù)查超聲心動圖：二尖瓣前葉贅生物，較前略有減?。恍刈礛R：T9-10椎體及椎間盤異常信號灶，病灶范圍較前減小，治療有效，臨床藥師考慮達(dá)托霉素相關(guān)性肌酸激酶升高，及時反饋醫(yī)師，降低達(dá)托霉素劑量至0.5 g，qd，后患者好轉(zhuǎn)出院。

2.3患者抗感染治療期間的用藥安全性評估 作為臨床藥師不僅要關(guān)注藥物的選擇、療效，更應(yīng)該關(guān)注藥物帶來的不良反應(yīng)，保證患者的用藥安全。達(dá)托霉素總體不良反應(yīng)輕微，安全性較高，使用期間需引起重視的主要不良反應(yīng)為肌酸激酶升高，甚至出現(xiàn)橫紋肌溶解癥。該患者同時合并高脂血癥，現(xiàn)辛伐他汀口服藥物控制中，羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑同樣可能導(dǎo)致肌病的發(fā)生率增加，患者用藥期間出現(xiàn)肌酸激酶升高趨勢，不排除與達(dá)托霉素使用劑量較高以及合并辛伐他汀相關(guān)。美國一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的研究[25]評價了達(dá)托霉素不同劑量治療菌血癥的有效性和安全性，結(jié)果顯示達(dá)托霉素劑量從6 mg·kg-1·d-1增加到10 mg·kg-1·d-1，肌酸激酶升高的概率從0.073增加到0.156，達(dá)托霉素谷濃度≥24.3 mg·L-1時，肌酸激酶升高的發(fā)生率顯著增加。雖然一項(xiàng)多中心、回顧性的病例對照研究[26]比較了達(dá)托霉素與他汀類藥物合用與單用達(dá)托霉素使肌酸激酶升高的風(fēng)險，結(jié)果顯示達(dá)托霉素合并他汀類藥物組與單用達(dá)托霉素組肌酸激酶升高發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在達(dá)托霉素合并使用汀類藥物時仍需密切監(jiān)測肌酸激酶水平。臨床藥師在該患者入院治療期間持續(xù)監(jiān)測肌酸激酶，增加達(dá)托霉素劑量后肌酸激酶有升高趨勢，但未出現(xiàn)明顯肌病癥狀，由于該患者同時合并使用辛伐他汀，為防止肌酸激酶持續(xù)升高，達(dá)托霉素使用4周后建議減小劑量，繼續(xù)使用直至滿6周出院，患者出院1個月后隨訪，肌酸激酶恢復(fù)入院前水平。

3 結(jié)束語

本例患者是1例解沒食子酸鏈球菌IE合并化膿性脊柱炎老年患者，有萬古霉素不良反應(yīng)用藥史，經(jīng)達(dá)托霉素治療6周后好轉(zhuǎn)出院，現(xiàn)規(guī)律隨訪中。該患者入院時病情危重，在初始抗感染治療方案效果不佳情況下，臨床藥師積極配合醫(yī)生查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，共同調(diào)整抗感染治療方案，及時反饋藥物應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)的問題，加強(qiáng)藥物相互作用、不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)，在保證患者用藥安全性的同時，最大程度的提高了抗感染治療效果。該病例整個治療過程中，臨床藥師根據(jù)指南及文獻(xiàn)推薦對該患者的抗感染方案建議均被臨床采納，患者結(jié)局良好，但達(dá)托霉素治療周期長，費(fèi)用高昂，未考慮其他平價藥物利奈唑胺、替考拉寧等治療，存在一定的缺陷。臨床藥師以高度的責(zé)任心認(rèn)真觀察病情的變化，發(fā)現(xiàn)問題主動協(xié)助解決，提高臨床思維的能力，形成臨床藥師參與臨床治療的工作模式，體現(xiàn)了臨床藥師在藥物治療團(tuán)隊(duì)中的積極作用。