韓婷婷 王文紅

天津市兒童醫(yī)院（天津 300134）

腎小管的功能是重吸收原尿中的水、電解質及營養(yǎng)物質，如葡萄糖及氨基酸，分泌氫離子、鉀離子及有機物質，排泄廢物，如尿素及有機酸等，以及參與尿的濃縮與稀釋、調節(jié)液體容量。遺傳性腎小管病大都是由于表達于腎小管上皮細胞中的各種離子通道基因變異，導致腎小管上皮細胞功能受損，從而出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)。本文主要介紹Bartter 綜合征、Gitelman綜合征和Liddle綜合征，三種相對常見的兒童遺傳性腎小管堿中毒疾病。

1 Bartter綜合征

Bartter綜合征的特點是低鉀血癥、代謝性堿中毒，并伴有高腎素醛固酮血癥和腎小球球旁細胞增生。Bartter綜合征為常染色體隱性遺傳，是一種罕見的遺傳性腎小管疾病，近年來報道日趨增多，發(fā)病率約為1/100萬[1]。

1.1 病因

根據(jù)發(fā)病年齡可將Bartter 綜合征分為先天型、經典型和成人型，而根據(jù)目前發(fā)現(xiàn)的致病基因可將其為Ⅰ～Ⅵ型。Ⅰ型Bartter 綜合征的變異基因為SLC 12 A 1，編碼的NKCC 2 蛋白為K+-Na+-Cl-共同轉運體；Ⅱ型Bartter 綜合征的變異基因為KCNJ 1，編碼的ROMK 蛋白為內流性電壓依從性K+通道；Ⅲ型Bartter綜合征的變異基因為CLCNKB，編碼的CLC-Kb蛋白為Cl-通道；ⅣA 型Bartter 綜合征的變異基因為BSND，編碼的barttin蛋白為Cl-通道蛋白CLC-Kb和CLC-Ka 的β 亞單位；ⅣB 型Bartter 綜合征由CLCNKA和CLCNKB基因同時變異引起，編碼的CLC-Ka 蛋白和CLC-Kb 蛋白為Cl-通道，CLC-Ka和CLC-Kb 的聯(lián)合缺陷可導致感音性耳聾[2]；Ⅴ型Bartter 綜合征的變異基因為CASR，其基因變異可以抑制ROMK 蛋白表達，而ROMK 蛋白為內流性電壓依從性K+通道。近年有報道MAGED2基因變異可導致X 連鎖遺傳的羊水過多和產前Bartter 綜合征[3-4]，因此Bartter 綜合征也可出現(xiàn)X 連鎖遺傳。有文獻分析16 例中國Bartter 綜合征患者的基因組DNA 發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型占14 例，Ⅰ型和ⅣA 型各占1 例，提示中國人群中Ⅲ型Bartter 綜合征的患病率可能最高，同時發(fā)現(xiàn)CLCNKB全基因缺失為最常見的變異，大片段缺失高達50%，而缺乏錯義或無義熱點變異[5]。

1.2 發(fā)病機制

Bartter綜合征是由于不同基因變異導致髓袢升支粗段離子通道功能異常，導致鈉、鉀、氯、鈣的重吸收減少，從而出現(xiàn)相應的臨床癥狀。氯和水重吸收減少，導致遠端小管和集合管鉀濃度相對降低，促進鉀分泌，從而使鉀排出增多（腎臟對鉀的排出量主要取決于遠端小管和集合管上皮細胞鉀的分泌量）；上皮細胞與管腔間的電位差也會刺激鉀的分泌；鈉和水的重吸收減少刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的分泌增加，可促進鉀在腎小管的分泌，進一步加重低鉀血癥，從而導致代謝性酸中毒。另一個重要作用部分是球旁器的致密斑，能夠感受小管液中鈉含量的變化，將信息傳遞至鄰近球旁細胞，調節(jié)腎素分泌，這一過程即為管-球反饋，因此肥大的球旁細胞被認為是Bartter綜合征的標志[1]。對環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）缺陷小鼠的實驗表明，COX-2的激活是連接管腔NaCl濃度與腎素釋放和腎素基因表達的中間步驟[6]。另有動物實驗表明，COX-2活性是促進前列腺素E2合成的原因[7]，前列腺素E2的增多可降低血管對血管緊張素Ⅱ的反應性，因此Bartter綜合征患兒的血壓正常。CASR編碼的CaSR蛋白可以調節(jié)甲狀旁腺素的分泌，其缺失可影響鈣在腎小管的重吸收[8]。MAGED2基因產生的蛋白MAGE-D2可調節(jié)NKCC2蛋白（鉀-鈉-氯共同轉運體）和NCCT蛋白（噻嗪類敏感性鈉-氯共同轉運體）的表達，從而抑制鈉、鉀、氯在髓襻升支粗段的重吸收[9]。

1.3 臨床表現(xiàn)及診斷

Bartter綜合征多于兒童期起病，表現(xiàn)為低鉀血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒、高鈣尿癥、血鎂正?；驕p低、血腎素和醛固酮水平升高、血壓正?；蚱汀⒖捎醒傲邢偎厣?，腎活檢提示腎小球旁器增生，臨床可出現(xiàn)胎兒期羊水增多、早產、多飲多尿、生長遲緩、便秘、乏力、抽搐、心悸等。Bartter綜合征的診斷是根據(jù)臨床表現(xiàn)、血氣、血漿和尿電解質（鈉、鉀、氯、碳酸氫根、鈣）和腎素、醛固酮水平，尚無明確的標準?；驒z測對于Bartter綜合征患兒的診斷十分必要。

1.4 治療及預后

Bartter 綜合征目前的經典治療主要為聯(lián)合應用氯化鉀、醛固酮拮抗劑及前列腺素抑制劑。對癥予Bartter綜合征患兒補充鉀離子，血鉀水平雖較治療前升高，但仍處于較低水平，予醛固酮拮抗劑如螺內酯可有助于升高血鉀水平。有報道1例確診Bartter綜合征新生兒在其14 日齡開始予前列腺素抑制劑吲哚美辛治療，至4歲時，患兒身高和體重分別從-1SD和-3 SD上升至0和-1 SD[10]。在對16例Bartter綜合征患兒的治療隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，15例在診斷時即存在生長遲緩，其中11 例經過治療后生長遲緩有明顯的改善，這11例均聯(lián)合應用了吲哚美辛[5]。以上均表明吲哚美辛對Bartter 綜合征患兒的生長遲緩有明顯的改善作用，但吲哚美辛常伴有嚴重的胃腸道不良反應。

使用COX-2選擇性抑制劑（如羅非考昔）可將高腎素血癥抑制到與吲哚美辛相當?shù)乃?，而且可能對胃腸道不良反應較小[11]。但COX-2 選擇性抑制劑的療效是否最好，是否對生長遲緩有明顯的改善，是否應該在學齡期逐步停用，還是終生使用，都是尚未解決的問題。

碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺聯(lián)合傳統(tǒng)的治療可顯著改善Bartter綜合征患兒腎臟對吲哚美辛、依那普利和螺內酯的反應[12]，提示乙酰唑胺可考慮用于Bartter綜合征患者的治療。免疫抑制劑他克莫司可提高NCCT 和NKCC 2 的磷酸化水平，改善Ⅳ型Bartter 綜合征模型小鼠的低鉀血癥[13]，表明他克莫司可能對治療Bartter綜合征和Gitelman綜合征有效。早期診斷和干預可以明顯改善Bartter 綜合征患兒生長遲緩，1 歲以下死亡患兒主要死因為脫水、電解質紊亂或反復感染，年長兒及成人死因多為慢性腎衰竭[14]。

2 Gitelman綜合征

Gitelman綜合征臨床表現(xiàn)與Bartter 綜合征相似，也是一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病，主要臨床特征為低鉀性代謝性堿中毒、低鎂血癥、低尿鈣、醛固酮水平增高但血壓正常[8]。過去曾將Gitelman綜合征認為是Bartter綜合征的一種類型，隨著研究進展發(fā)現(xiàn)兩者的基因變異位點并不相同。Gitelman綜合征在高加索人群中的患病率大約為1/40000，雜合子攜帶率高達1%，為最常見的遺傳性腎小管疾病之一[15]。

2.1 病因及發(fā)病機制

Gitelman 綜合征變異基因為編碼NCCT 蛋白的SLC12A3基因，NCCT蛋白為噻嗪類敏感性鈉-氯共同轉運體，其缺失可使遠曲小管中鈉和氯的重吸收減少，引起血容量減少、血壓下降，進而使血漿腎素活性和醛固酮水平升高，促進鈉的重吸收，增加鉀和氫的分泌。研究發(fā)現(xiàn)，NCCT 敲除小鼠的伴有上皮鎂離子通道瞬時受體電位通道M亞家族6下調，同時發(fā)現(xiàn)其腎小球濾過率減少及鈣離子在近端小管重吸收增加，由此推想到Gitelman綜合征的低鎂血癥及低尿鈣的機制[16]。目前已發(fā)現(xiàn)SLC 12 A 3基因的400 多個變異位點與Gitelman 綜合征有關，其中大多數(shù)為錯義變異，還有剪切變異、無義變異和移碼變異等[17]。北京協(xié)和醫(yī)院回顧分析2012至2016年診斷的Gitelman綜合征患者的基因變異，結果顯示64例Gitelman綜合征患者中40例為復合雜合變異，且p.Asp486Asn為最常見變異位點，占25%[18]。

2.2 臨床表現(xiàn)及診斷

Gitelman 綜合征的臨床表現(xiàn)和Bartter 綜合征類似，可表現(xiàn)為低鉀血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒、高醛固酮血癥、血壓無異常。Gitelman 綜合征的關鍵特征是低鈣尿（與Bartter 綜合征的高鈣尿相反）和低鎂血癥、高鎂尿，部分患者出現(xiàn)軟骨鈣質沉積，認為與慢性低鎂血癥有關[19]。Gitelman綜合征患者的多尿多飲癥狀通常不如Bartter綜合征患者嚴重，至少在兒童時期，尿濃縮能力幾乎是完整的[20-21]。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院報道的近200例Gitelman綜合征患者多數(shù)于青少年或成年發(fā)病[22]。檢測到SLC12A3基因的變異能夠為明確診斷提供幫助。

2.3 治療及預后

在補充鉀、鎂制劑的基礎上聯(lián)合使用螺內酯能維持穩(wěn)定的血鉀和血鎂水平，但螺內酯與雄激素受體的高結合活性導致女性月經不規(guī)律、乳房壓痛，男性乳房發(fā)育不全、勃起功能障礙等不良反應，限制了其在慢性治療中的應用。在補充鉀、鎂制劑基礎上聯(lián)合腎素直接抑制劑Aliskiren，可使患者血鉀濃度由3.1 mmol/L升高至3.6 mmol/L，血鎂濃度由 0.6 mmol/L 升高至0.72 mmol/L，血醛固酮水平由1.12×109mmol/L降低至0.46×109mmol/L，且患者血壓基本維持正常水平，表明Aliskiren 能有效改善電解質失衡，且無不良反應，可作為Gitelman綜合征保鉀利尿劑的可靠和安全的替代治療方法[23]。有報道在補充鉀、鎂的基礎上，氨苯蝶啶及吲哚美辛均可有效提高血鉀濃度[24]。隨機對照研究顯示，吲哚美辛、依普利酮和阿米洛利均可提高Gitelman 綜合征患者的血鉀水平，分別提高至0.38、0.15和0.19 mmol/L[25]。有報道可通過化學分子伴侶技術糾正小鼠中突變的NCCT 蛋白的錯誤折疊[26]，預示著這也許將成為一種新的治療手段。Gitelman綜合征患者生活質量會明顯下降，超過80%會感到疲勞、頭暈、肌肉痙攣或夜尿癥[27]。

3 Liddle綜合征

Liddle 綜合征也是一種罕見的遺傳性腎小管疾病，為常染色體顯性遺傳，1963年首次報道，表現(xiàn)為血鉀減低、代謝性堿中毒、腎素和醛固酮水平減低、血壓升高。中國人群中0.9%～1.5%早發(fā)性高血壓患者被診斷為Liddle綜合征[28]。

3.1 病因及發(fā)病機制

Liddle綜合征的致病基因為編碼遠曲小管和集合管上皮細胞鈉離子通道蛋白的SCNN1A、SCNN1B和SCNNlG基因，分別編碼鈉離子通道蛋白的α、β 和γ的三個亞單位。研究Liddle綜合征小鼠動物模型發(fā)現(xiàn)，DCT 2/CNT 區(qū)域鈉離子通道的高反應性可能是Liddle綜合征的主要病理生理機制，另外發(fā)現(xiàn)CNT區(qū)域鈉離子通道對醛固酮的反應性增加[29]，這可能導致Liddle綜合征所具有的鹽敏感性高血壓的特性，提示抑制DCT 2/CNT 區(qū)域的鈉離子通道蛋白活性可能是鹽敏感性高血壓的一個治療方向。鈉離子通道蛋白異?？蓪е履I小管上皮細胞重吸收鈉增加，伴隨水的重吸收增加，血壓升高，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，并伴隨鉀外流增多，最終導致低鉀血癥和代謝性堿中毒。Liddle綜合征最常見的基因變異是位于ENaC β和γ亞單位的錯義變異、無義變異或移碼變異[30]。系統(tǒng)分析Scopus、中國知網檢索1994年至2019年4 月期間發(fā)表的報道基因確診的Liddle 綜合征，發(fā)現(xiàn)至少有26種SCNN1B變異、7種SCNN1G變異和1種SCNN1A變異可引起Liddle綜合征。

3.2 臨床表現(xiàn)及診斷

Liddle綜合征多在青少年期發(fā)病，可有低血鉀、代謝性堿中毒、低腎素、低醛固酮血癥、高血壓等，患者可表現(xiàn)為頭痛、心悸、肢體無力或麻痹、心律失常、多飲、多尿等。Liddle綜合征的高血壓對醛固酮抑制劑，如螺內酯治療無效，對上皮細胞鈉離子通道阻滯劑阿米洛利和氨苯蝶啶均敏感。Liddle綜合征的診斷可能比較困難，因為繼發(fā)性高血壓的病因，尤其是兒童或青少年，差異很大。但長期高血壓可能導致嚴重的終末器官損害，因此快速準確診斷和適當?shù)闹委煼浅Ｖ匾?，在這其中基因檢測扮演著重要角色。

3.3 治療及預后

Liddle 綜合征的基礎治療需要限制鈉攝入，同時補充氯化鉀。使用氨苯蝶啶或阿米洛利進行降壓治療，低鹽飲食可增強氨苯蝶啶或阿米洛利的療效[31]。如果血壓仍得不到控制，可以加用鈣通道拮抗劑。較早出現(xiàn)的高血壓，容易導致嚴重的心血管并發(fā)癥，如果能夠早發(fā)現(xiàn)，積極堅持治療，預后較好。

綜上，盡管現(xiàn)在大多數(shù)的Bartter綜合征、Gitelman綜合征和Liddle 綜合征患者的診斷都有遺傳基因證實，但仍有相當一部分患者沒有發(fā)現(xiàn)致病基因，因此這些疾病的臨床鑒別診斷同樣重要。新技術的發(fā)展，如全外顯子組或基因組測序，可以識別出其他可能導致Bartter綜合征和Gitelman綜合征的基因變異，并能進一步了解腎小管管腔內各溶質轉運的確切機制。目前對遺傳性腎小管堿中毒的治療還處于摸索階段。