唐佳勝

（欽州寶順醫(yī)院，廣西 欽州，535000）

冠心病是我國(guó)常見的慢性病之一，由于冠脈狹窄或堵塞所致，可導(dǎo)致心肌缺血缺氧，引起胸痛、心律失常等癥狀，具有較高的發(fā)病率及致死率[1]。目前冠心病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，近年來有較多的研究發(fā)現(xiàn)蛋白酶激活受體2（PAR2）可參與血管生成、炎癥反應(yīng)等過程，在冠心病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[2]。本文就此展開綜述，主要從動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、心肌缺血/再灌注損傷（MI/RI）、心肌纖維化3個(gè)方面進(jìn)行介紹，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)冠心病的深入研究，以為其治療提供更多的參考。

1 PAR2在AS中的作用

AS是冠心病的病理學(xué)基礎(chǔ)，可引起冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或堵塞，進(jìn)一步引起心肌缺血、缺氧或壞死，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心絞痛，嚴(yán)重者可誘發(fā)心力衰竭、猝死等[3]。Hara[4]等指出，PAR2在血管細(xì)胞及白細(xì)胞中均有表達(dá)，提示PAR2在炎癥性疾病的發(fā)生及發(fā)展中有著重要作用。周千星[5]等對(duì)32只6周齡雄性小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，均建立AS模型后，16只予生理鹽水腹腔注射，另16只予PAR2激動(dòng)劑SLIGRL-NH2腹腔注射，結(jié)果顯示SLIGRL-NH2組PAR2-mRNA表達(dá)水平高于生理鹽水組，且多種炎癥因子mRNA表達(dá)水平明顯升高，提示SLIGRL-NH2通過促進(jìn)PAR2的表達(dá)，能夠促進(jìn)小鼠AS的發(fā)生發(fā)展，加快斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

AS是復(fù)雜的、由多因素參與的病理過程，與血管壁成分改變、血脂異常相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。一項(xiàng)體外細(xì)胞試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的PAR2被激活后可降低鈣黏蛋白的表達(dá)，對(duì)HUVEC單層的屏障功能造成損傷，提示PAR2可破壞內(nèi)皮屏障功能，為脂質(zhì)沉積創(chuàng)造條件[6]。李桃[7]等發(fā)現(xiàn)AS尸檢標(biāo)本巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（MIP-1α）表達(dá)水平高于冠脈組織正常標(biāo)本，提示MCP-1α參與AS的形成過程。該研究中指出趨化因子MIP-1α可由多種細(xì)胞分泌，其生物活性相當(dāng)復(fù)雜，對(duì)單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及T細(xì)胞均具有趨化能力，沉積于內(nèi)皮下的脂質(zhì)可被巨噬細(xì)胞吞噬而形成泡沫細(xì)胞，并壞死崩解形成粥樣斑塊，在AS的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。還有研究指出，PAR2被激活后，能夠作用于叉頭框蛋白（FOXO1），誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1極化，促進(jìn)血管內(nèi)的炎癥反應(yīng)；同時(shí)肥大細(xì)胞分泌的類胰蛋白能夠激活PAR2/FOXO1途徑，提示AS形成過程中，肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞存在相互作用[8]。劉彥輝[9]研究結(jié)果顯示，不穩(wěn)定斑塊組血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、MCP-1水平高于穩(wěn)定斑塊組、健康體檢組，且穩(wěn)定斑塊組VEGF、MCP-1水平高于健康體檢組，提示隨著冠脈AS嚴(yán)重程度的增加，VEGF、MCP-1逐漸升高。該研究中指出，MCP-1是細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)蛋白，也是反映冠心病發(fā)生及發(fā)展惡化的關(guān)鍵蛋白，在多種心血管疾病的發(fā)病過程發(fā)揮著重要作用；VEGF升高的原因可能為PAR2激活VEGF受體2（VEGFR2），發(fā)揮潛在的促AS發(fā)展的作用。王敏[10]等通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PAR2可通過FVIIa-PAR2-MEK通路促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VASMC）的遷移，促進(jìn)動(dòng)脈損傷后內(nèi)膜增生，加速AS斑塊的形成。由此可見，PAR2在AS形成的多個(gè)階段發(fā)揮著重要作用。

血漿凝血因子Ⅹ（FⅩα）是PAR2的主要配體，可作為冠狀動(dòng)脈疾病的預(yù)測(cè)因子，并可反映冠脈疾病的嚴(yán)重程度[11]。利伐沙班是常用的FⅩα抑制劑，用于冠狀動(dòng)脈疾病的治療。目前已有較多的研究證明利伐沙班可降低腦血管意外事件的發(fā)生[12]。施夢(mèng)[13]等發(fā)現(xiàn)，利伐沙班可抑制NF-κB信號(hào)通路激活而緩解內(nèi)毒素刺激HUVEC的炎癥反應(yīng)。還有研究指出，利伐沙班能夠抑制膠原丟失、炎性介質(zhì)介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞聚集以及脂質(zhì)沉積延緩AS進(jìn)展，長(zhǎng)期應(yīng)用利伐沙班治療雖不會(huì)對(duì)載脂蛋白E基因敲除小鼠AS進(jìn)展產(chǎn)生影響，但可下調(diào)主動(dòng)脈炎性介質(zhì)表達(dá)，減少PAR2的mRNA的表達(dá)，具有明顯的抗AS效應(yīng)[14]。由此可見，利伐沙班可抑制PAR2來預(yù)防或延緩AS的發(fā)展，降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)，但缺乏大規(guī)模相關(guān)的臨床試驗(yàn)，具體的用藥劑量、是否會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)如何等問題尚有待進(jìn)一步的研究。

2 PAR2在MI/RI中的作用

心肌梗死是危險(xiǎn)人類生命安全的主要疾病之一，其死亡率呈上升趨勢(shì)，并向低齡化發(fā)展；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）能夠有效改善心肌缺血缺氧狀態(tài)，恢復(fù)血流灌注，但早期會(huì)增加心肌的損傷，引發(fā)MI/RI[15]。目前有較多的研究表明PAR2與MI/RI存在相關(guān)性。安軍鈺[16]等發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者在PCI術(shù)前、術(shù)后0h、4h、8h、12h、24h、48h的PAR2水平均高于有胸痛癥狀但冠脈造影檢查正常者，提示在心肌梗死MI/RI早期，PAR-2的表達(dá)升高，且在MI/RI過程中具有重要地位。該研究中指出，心肌自噬在MI/RI過程中具有重要作用；PAR2在缺血心肌細(xì)胞中高度表達(dá)，可激活單磷酸腺甘（AMP）蛋白激活，激活心肌自噬，保護(hù)心肌。張秀娥[17]等通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PAR2可通過P38MAPK磷酸化信號(hào)通路而對(duì)MI/RI產(chǎn)生保護(hù)作用；還通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺血后處理（IPost）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種機(jī)體內(nèi)源性MI/RI的保護(hù)機(jī)制；PAR2能夠通過ERK1/2信號(hào)通絡(luò)增強(qiáng)IPost的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制再灌注誘導(dǎo)的氧化損傷及心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[18]。此外，還有研究表示利伐沙班能夠用于心肌梗死的治療，減輕心肌損傷，但具體作用機(jī)制有待研究[19]。

3 PAR2在心肌纖維化中的作用

冠心病若不能及時(shí)得到有效干預(yù)，長(zhǎng)期的缺血狀態(tài)可發(fā)展至心肌纖維化。在既往的研究中發(fā)現(xiàn)PAR2是心肌纖維的調(diào)節(jié)劑：PAR2基因敲除小鼠可介導(dǎo)心肌纖維化；巨噬細(xì)胞PAR2缺失可減輕心肌纖維化。但目前國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)的研究，尚需做進(jìn)一步的探索。

4 小結(jié)

目前已有較多的研究表明PAR2在冠心病發(fā)生發(fā)展中具有重要地位，其可促進(jìn)AS的發(fā)展，但可對(duì)心肌缺血后的MI/RI產(chǎn)生保護(hù)作用，且在心肌纖維化中的作用尚有待進(jìn)一步的探索。在上述研究中，具體的作用機(jī)制尚未完全明確，尚需加強(qiáng)對(duì)PAR2作用通路的進(jìn)一步研究。此外，利伐沙班在冠狀動(dòng)脈疾病中具有一定的治療價(jià)值，但其具體的用藥劑量、作用機(jī)制、不良反應(yīng)以及是否會(huì)引起出血等均有待進(jìn)一步的探索。