齊 春, 陳文龍, 楊高升

(安徽師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 功能性分子固體安徽省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 分子基材料安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 蕪湖 241002)

芳?；鶃喖谆狨ナ且活愔匾挠袡C(jī)合成中間體，其作為Michael受體的共軛加成反應(yīng)已被廣泛用于喹喔啉、咪唑、苯并[1,4]-噻嗪[1]、2,4,5-三取代惡唑衍生物[2]、吡咯并苯并惡嗪[3]、色烯并吡咯[4]等雜環(huán)化合物的合成。2020年，Vilwanathan等報(bào)道了以鹽酸苯甲脒與苯甲?；鶃喖谆狨サ墓曹椉映蔀殛P(guān)鍵反應(yīng)，合成的(2,5-二苯基咪唑-4-基)乙酸酯具有肺癌組蛋白脫乙酰酶抑制活性[5]。

近年來，芳?；鶃喖谆狨サ暮铣裳芯恐饕劢褂诜减；鶃喖谆狨プ鳛镸ichael受體的不對(duì)稱Michael加成及其應(yīng)用[6-7]。Johnson等以硝基乙烷或硫醇與芳酰基亞甲基丙二酸酯的對(duì)映選擇性共軛加成為關(guān)鍵反應(yīng)，高對(duì)映選擇性、高產(chǎn)率合成了具有3個(gè)相鄰手性中心的多功能內(nèi)酰胺[8]或內(nèi)酯[9]。

關(guān)于芳酰基亞甲基丙二酸酯的制備，最早見諸報(bào)道的方法是芳酰甲基三苯基膦葉立德與酮基丙二酸酯的Wittig反應(yīng)[10]。近期報(bào)道的方法包括trans-2-芳基-3-硝基環(huán)丙烷-1,1-二羧酸酯在BF3作用下的開環(huán)重排反應(yīng)[1]；醋酸銠催化芳基環(huán)氧乙烷與丙二酸酯的反應(yīng)[8]；銥配合物Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6作用下的2-芳基-2-環(huán)丙烯-1,1-二羧酸酯的光催化氧化[11]；I2、 CuO和二甲亞砜(DMSO)作用下的芳基甲基酮與丙二酸酯的氧化偶聯(lián)[7]。其中最直接的方法是芳基乙酮醛與丙二酸酯的縮合反應(yīng)[6]，但產(chǎn)率較低。此外，現(xiàn)有合成芳酰基亞甲基丙二酸酯方法還存在原料不易得、需要貴/重金屬催化、產(chǎn)率不高等缺點(diǎn)。

芳基乙酮醛一般由芳基甲基酮的二氧化硒氧化[12]或α-鹵代/羥基芳基乙酮的Kornblum氧化[13]制備，前者因涉及劇毒的硒氧化物而受限。我們設(shè)想將Kornblum氧化與Knoevenagel縮合放在一個(gè)反應(yīng)體系(Scheme 1)，用DMSO氧化α-溴代芳基乙酮(1)，原位形成的芳基乙酮醛(2)立即與丙二酸酯縮合，發(fā)展芳?；鶃喖谆狨?3)的簡易、高效合成方法。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT-4A型顯微熔點(diǎn)儀；Bruker Avance 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑、TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 6100B型質(zhì)譜儀。

α-溴代芳基乙酮、丙二酸酯、DMSO等試劑均為分析純。

1.2 合成

將α-溴代芳基乙酮(0.5 mmol)溶于5 mL DMSO中，于60 ℃(浴溫)攪拌一定時(shí)間(t1)，TLC跟蹤，溶液變?yōu)辄S褐色。向反應(yīng)體系中加入丙二酸酯(2.0 eq.)和4?分子篩(500 mg)，攪拌下反應(yīng)一定時(shí)間(t2)，溶液顏色變淡，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束。冷卻至室溫，向體系中加入乙酸乙酯，多次提取，合并提取液，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠硅膠柱層析純化得芳?；鶃喖谆狨?3)。

2-(2-苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3a)[1]： 硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率73%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.03～7.92(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.67～7.58(m, 1H), 7.55～7.45(m, 2H), 4.34(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.24(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 189.1, 164.5, 162.9, 136.5, 136.0, 135.3, 134.2, 128.9, 128.8, 62.5, 62.0, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H17O5{[M+H]+}277.1071, found 277.1065。

2-(2-對(duì)甲基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3b)[1]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率81%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.86(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.29(d,J=8.1 Hz, 2H), 4.34(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.25(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.6, 164.6, 163.0, 145.4, 136.2, 135.4, 133.7, 129.6, 129.0, 62.4, 61.9, 21.8, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H19O5{[M+H]+}291.1227, found 291.1231。

2-(2-對(duì)甲氧基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3c)[1]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=8/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率73%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.93(dd,J=9.3 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 6.94(dd,J=9.3 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.39～4.22(m, 4H), 3.86(s, 3H), 1.33(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.24(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 187.3, 164.7, 164.5, 163.0, 136.0, 135.4, 131.3, 129.2, 114.2, 62.4, 61.9, 55.6, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H19O6{[M+H]+}307.1176, found 307.1168。

2-(2-間甲氧基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3d)[7]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率76%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.80(s, 1H), 7.53(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.47(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.44～7.35(m, 1H), 7.21～7.12(m, 1H), 4.33(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 1.34(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.25(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.9, 164.5, 162.9, 160.1, 137.4, 136.5, 135.2, 129.9, 121.7, 121.1, 112.4, 62.4, 62.0, 55.5, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H19O6{[M+H]+}307.1176, found 307.1184。

2-(2-鄰甲氧基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3e)[7]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率78%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.82(s, 1H), 7.79～7.71(m, 1H), 7.59～7.47(m, 1H), 7.08～6.94(m, 2H), 4.38～4.26(m, 4H), 3.91(s, 3H), 1.33(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.29(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 189.7, 165.1, 163.4, 159.5, 139.3, 135.2, 133.4, 131.1, 126.7, 121.0, 111.8, 62.1, 61.8, 55.8, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H19O6{[M+H]+}307.1176, found 307.1174。

2-(2-對(duì)溴苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3f)[6-7]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色蠟狀固體,產(chǎn)率70%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.82(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.77(s, 1H), 7.65(d,J=8.6 Hz, 2H), 4.34(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.2, 164.3, 162.7, 136.9, 134.8, 134.7, 132.3, 130.2, 129.7, 62.6, 62.1, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16O5Br{[M+H]+}355.0176, found 355.0173。

2-(2-對(duì)氯苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3g)[1]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率67%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.89(dd,J=8.8 Hz, 2.1 Hz, 2H), 7.77(s, 1H), 7.46(dd,J=8.8 Hz, 2.1 Hz, 2H), 4.33(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.33(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.24(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.0, 164.3, 162.7, 140.8, 136.9, 134.7, 134.4, 130.2, 129.3, 62.5, 62.0, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16O5Cl{[M+H]+}311.0681, found 311.0687。

2-(2-對(duì)氟苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3h)[6]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率85%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.06～7.95(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.23～7.13(m, 2H), 4.34(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.34(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.25(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 187.6, 166.4(d,1JFC=257.0 Hz), 164.4, 162.8, 136.7, 135.0, 132.6, 131.6(d,3JFC=9.6 Hz), 116.2(d,2JFC=22.0 Hz), 62.5, 62.0, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16O5F{[M+H]+}295.0976, found 295.0973。

2-(2-對(duì)硝基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3i)/硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率58%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.34(d,J=8.8 Hz, 2H), 8.12(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.78(s, 1H), 4.35(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.30(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 187.9, 164.0, 162.5, 150.8, 140.3, 137.8, 134.1, 129.8, 124.1, 62.8, 62.2, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16NO7{[M+H]+}322.0921, found 322.0915。

2-(2-間硝基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3j)[7]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率77%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.78(d,J=1.8 Hz, 1H), 8.48(dd,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.29(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.74(t,J=8.0 Hz, 1H), 4.37(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.31(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.37(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.28(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 187.2, 164.1, 162.5, 148.6, 138.0, 137.3, 134.2, 133.8, 130.3, 128.3, 123.6, 62.8, 62.2, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16NO7{[M+H]+}322.0921, found 322.0916。

2-(2-鄰硝基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3k)/硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率65%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.17(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.77(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.74～7.65(m, 1H), 7.58～7.48(m, 1H), 7.27(s, 1H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.21(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.30(t,J=7.1 Hz, 6H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 189.6, 164.2, 162.4, 146.2, 136.1, 135.4, 134.53, 134.48, 131.8, 129.2, 124.4, 62.6, 62.2, 13.9, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16NO7{[M+H]+}322.0921, found 322.0925。

2-(2-對(duì)三氟甲基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3l)/硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率74%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.07(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.84～7.72(m, 3H), 4.35(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.4, 164.2, 162.6, 138.6, 137.4, 135.3(q,2JFC=33.0 Hz), 134.4, 129.1, 126.0(q,3JFC=3.6 Hz), 123.4(q,1JFC=272.7 Hz), 62.6, 62.2, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H16O5F3{[M+H]+}345.0944, found 345.0937。

2-(2-氧代-2-苯基亞乙基)丙二酸二甲酯(3m)[11]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率72%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.00～7.93(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.68～7.58(m, 1H), 7.56～7.45(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.81(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.9, 165.0, 163.2, 136.0, 135.6, 134.3, 129.0, 128.8, 53.3, 52.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C13H13O5{[M+H]+}249.0757, found 249.0753。

2-(2-氧代-2-苯基亞乙基)丙二酸二異丙酯(3n)[11]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率70%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz):δ7.97(dd,J=8.2 Hz, 1.0 Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 7.62(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.50(t,J=7.8 Hz, 2H), 5.26～5.12(m, 2H), 1.33(d,J=6.3 Hz, 6H), 1.25(d,J=6.3 Hz, 6H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 189.2, 164.0, 162.5, 137.2, 136.2, 134.7, 134.1, 128.89, 128.86, 70.3, 69.7, 21.6, 21.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C17H21O5{[M+H]+}305.1384, found 305.1389。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以α-溴代苯乙酮(1a)與丙二酸二乙酯的反應(yīng)為模型反應(yīng)，優(yōu)化反應(yīng)條件。鑒于α-溴代苯乙酮發(fā)生Kornblum氧化反應(yīng)使用的氧化劑為DMSO[13-15]，故選擇DMSO作為反應(yīng)的溶劑。

首先嘗試一鍋反應(yīng)，將α-溴代苯乙酮(1a)和丙二酸二乙酯(2.0 eq.)溶于DMSO中，在室溫下反應(yīng)24 h，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)有苯乙酮醛生成，但沒有觀察到2-苯甲?；鶃喖谆岫阴?3a)生成，Knoevenagel縮合沒有發(fā)生。而添加4?分子篩、提高反應(yīng)溫度，可以形成2-苯甲?；鶃喖谆岫阴?3a)，但反應(yīng)體系復(fù)雜，分離困難。

Scheme 2

接著，嘗試了兩步一鍋法反應(yīng)，第一步進(jìn)行Kornblum氧化，將α-溴代苯乙酮(1a)與過量DMSO混合，室溫下攪拌1 h，使α-溴代苯乙酮完全溶解，然后在60 ℃下加熱6 h(t1)，生成苯乙酮醛；第二步進(jìn)行Knoevenagel縮合，直接向第一步反應(yīng)結(jié)束的體系中加加入丙二酸二乙酯(2.0 eq.)和適量4?分子篩，繼續(xù)在60 ℃下加熱28 h(t2)，以兩步73%的總產(chǎn)率得到2-苯甲?；鶃喖谆岫阴?3a)。

2.2 底物普適性

苯環(huán)上存在不同取代基的α-溴代苯乙酮(1)與不同丙二酸酯的反應(yīng)情況見表1。由表1可知，取代基的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)對(duì)反應(yīng)有一定的影響。α-溴代苯乙酮苯環(huán)上的給電子基對(duì)其Kornblum氧化影響很小(t1相近)，相應(yīng)苯乙酮醛與丙二酸二乙酯的Knoevenagel縮合時(shí)間(t2)較短，且總產(chǎn)率較高(Table 1, entries 2～5)；α-溴代苯乙酮苯環(huán)上的吸電子基對(duì)其Kornblum氧化有利(t1明顯較短)，相應(yīng)苯乙酮醛與丙二酸二乙酯的Knoevenagel縮合較快(t2明顯較短)，總產(chǎn)率有高有低(Table 1, entries 6～10, 12)。

表1 芳?；鶃喖谆狨サ暮铣?/p>

苯環(huán)對(duì)位存在氟原子時(shí)的總產(chǎn)率最高(Table 1, entry 8)，可能與氟有較強(qiáng)的給電子共軛效應(yīng)有關(guān)；苯環(huán)對(duì)位存在硝基時(shí)的總產(chǎn)率最低(Table 1, entry 9)，可能緣于硝基強(qiáng)的吸電子共軛效應(yīng)；苯環(huán)鄰位存在硝基的α-溴代苯乙酮的Kornblum氧化和Knoevenagel縮合都較慢(Table 1, entry 11)，可能是鄰位硝基的位阻所致。

不同丙二酸酯與苯乙酮醛的Knoevenagel縮合顯著受到丙二酸酯中烷基位阻的影響，丙二酸二甲酯最快(Table 1, entry 13)，丙二酸二乙酯次之(Table 1, entry 1)，丙二酸二異丙酯最慢(Table 1, entry 14)。

綜上可見，取代基的兼容性很好，兩步反應(yīng)的總產(chǎn)率大多超過70%，苯環(huán)上4-位有強(qiáng)吸電子的硝基時(shí)兩步反應(yīng)的總產(chǎn)率低于60%。

2.3 反應(yīng)機(jī)理

DMSO先與α-溴代芳基乙酮發(fā)生親核取代，再在堿作用下消除，生成芳基乙酮醛[16]；然后，烯醇化的丙二酸酯與芳基乙酮醛發(fā)生親核加成，加成產(chǎn)物脫水，生成芳酰基亞甲基丙二酸酯。

用DMSO將α-溴代芳基乙酮氧化，生成的芳基乙酮醛不用分離，直接與丙二酸酯在無催化劑存在下縮合，以中等到好的總產(chǎn)率制得芳?；鶃喖谆狨ィ瑢?shí)現(xiàn)Kornblum氧化和Knoevenagel縮合的兩步一鍋反應(yīng)，發(fā)展了芳酰基亞甲基丙二酸酯的簡易、高效制備方法。