王醫(yī)博 仝小剛 梁 闊

脾臟竇岸細(xì)胞血管瘤(littoral cell angioma，LCA)是一種罕見(jiàn)的血管性腫瘤，因源自于脾臟紅髓竇岸細(xì)胞而命名，也被稱為海岸細(xì)胞血管瘤、腔隙細(xì)胞血管瘤或襯細(xì)胞血管瘤。該疾病于1991年由Falk等[1]首次提出并命名，屬于中間型腫瘤，大多數(shù)為良性表現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，常伴惡性腫瘤及免疫性疾病。多因偶然原因發(fā)現(xiàn)，主要依靠影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查確定診斷。目前對(duì)此疾病的報(bào)道較少，多為個(gè)案報(bào)告。由于臨床醫(yī)生普遍對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)不足，常常出現(xiàn)誤診或漏診，導(dǎo)致不必要的檢查和錯(cuò)誤的治療。

一、臨床表現(xiàn)

Falk等[1]于1991年報(bào)道了17例新型脾臟血管腫瘤患者，發(fā)病年齡最小3歲，最大77歲，中位年齡為49歲。該疾病無(wú)明顯性別傾向，可以發(fā)生在任何年齡段，平均發(fā)病年齡約50歲，目前已有報(bào)道中患病年齡最小的1例為26天的男嬰[2]。LCA缺乏特異性的臨床癥狀和體征，大多數(shù)患者為影像學(xué)檢查或者手術(shù)時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。部分患者就診原因?yàn)槠⑴K大、脾功能亢進(jìn)癥造成的貧血、血小板減少，少數(shù)患者伴有左上腹脹痛、低熱、乏力等，可有脾破裂出血。筆者曾收治兩例LCA患者均為體檢時(shí)B超或CT發(fā)現(xiàn)脾臟多發(fā)占位，無(wú)明顯的腹部癥狀和體征，也無(wú)脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的貧血和血小板減少。

LCA患者中約有30%伴有各種類型的惡性腫瘤，以內(nèi)臟惡性腫瘤多見(jiàn)，如結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌等，也有泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，如腎癌、睪丸癌、卵巢癌等，合并淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血等也較常見(jiàn)[3]。部分LCA病例伴有先天性或后天性免疫系統(tǒng)疾病，包括慢性感染、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎小球腎炎和肺結(jié)節(jié)病，這種免疫系統(tǒng)失調(diào)可能在LCA的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。LCA的發(fā)生率目前尚不清楚，一項(xiàng)尸檢研究的結(jié)果顯示，脾臟血管瘤的發(fā)生率為0.003%～14.000%[3]。

二、發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于脾竇岸細(xì)胞血管瘤的研究較少，發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為與惡性腫瘤及免疫因素相關(guān)。畢成峰等[5]研究認(rèn)為L(zhǎng)CA的形成機(jī)制可能是某種原因使得脾臟局部血流狀態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致竇岸細(xì)胞增生，脾竇擴(kuò)張吻合形成局部血管瘤樣改變，并伴組織細(xì)胞反應(yīng)。Truong等[6]研究認(rèn)為L(zhǎng)CA是由循環(huán)腫瘤細(xì)胞/免疫復(fù)合物引起的反應(yīng)性疾病。當(dāng)這些在脾臟中過(guò)濾時(shí)，所造成的肉芽組織反應(yīng)導(dǎo)致血管的反應(yīng)應(yīng)答(類似于淋巴結(jié)中血竇的血管轉(zhuǎn)化)。Fotis等[7]報(bào)道了1例結(jié)腸癌患者術(shù)后4年出現(xiàn)門靜脈高壓和LCA，作者認(rèn)為癌細(xì)胞分泌的某種或者多種生長(zhǎng)因子改變了脾臟的微環(huán)境，促使LCA的發(fā)生。曹鐘等[8]回顧性分析了13例LCA患者資料，3例伴發(fā)腹腔臟器腫瘤(1例良性，2例惡性)，1例伴發(fā)脾周圍膿腫，2例伴發(fā)膽囊炎，所以推測(cè)部分LCA的發(fā)生可能與免疫因素、慢性感染及惡性腫瘤存在一定的關(guān)聯(lián)。Selove等[9]研究發(fā)現(xiàn)LCA與淋巴細(xì)胞均可表達(dá)CD207和cyclin D1，而正常的脾臟細(xì)胞并不表達(dá)，提示LCA病因可能與免疫失調(diào)有關(guān)。另外，CD31陽(yáng)性細(xì)胞在免疫反應(yīng)中參與介導(dǎo)白細(xì)胞滲出，而LCA腫瘤細(xì)胞免疫組化CD31呈強(qiáng)陽(yáng)性，這也證明了LCA的發(fā)生與機(jī)體免疫可能有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道出生26天的男嬰同時(shí)患有LCA和淋巴畸形，似乎表明這兩種罕見(jiàn)的血管系統(tǒng)疾病可能與遺傳因素相關(guān)[1]。鑒于目前報(bào)道的LCA數(shù)量較少，難以獲得大量有力的證據(jù)來(lái)明確發(fā)病機(jī)制，對(duì)發(fā)病機(jī)制的探索仍然需要進(jìn)一步的病例積累和深入研究。

三、病理學(xué)特征

大體標(biāo)本可見(jiàn)脾臟體積正?；虺什煌潭鹊脑龃?，脾臟表面或者切面可見(jiàn)多發(fā)或單發(fā)的結(jié)節(jié), 結(jié)節(jié)間為正常脾組織，結(jié)節(jié)切面呈海綿狀或囊狀，顏色呈灰白色、暗紅色或者黑褐色，極少數(shù)為白色，多數(shù)與周圍脾組織界限尚清晰。結(jié)節(jié)大小不等約0.1～11.0cm。有研究者報(bào)道LCA患者脾臟體積達(dá)到35cm×18cm，最大結(jié)節(jié)達(dá)到11.3cm×9.2cm[10]。亦有研究報(bào)道腹部CT發(fā)現(xiàn)LCA結(jié)節(jié)呈21cm的脾臟囊性腫塊[6]。光鏡下可見(jiàn)脾臟被膜增厚，紅髓區(qū)擴(kuò)張，白髓區(qū)萎縮。瘤體組織位于紅髓區(qū)，由大小不一的竇樣腔隙構(gòu)成。腔隙之間相互吻合，小腔隙稍大于正常的脾臟竇腔，大腔隙則擴(kuò)張成囊狀，部分區(qū)域有乳頭狀結(jié)構(gòu)向內(nèi)突入腔隙中。腔隙及乳頭表面內(nèi)襯兩種內(nèi)皮細(xì)胞，均為單層，其中一種數(shù)量少，與脾竇的正常內(nèi)皮細(xì)胞相類似，核小，呈圓形或鋸齒形，嗜堿性，染色深，免疫組化CD31和Ⅷ因子相關(guān)抗原陽(yáng)性，CD34和CD68陰性。另一類內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較多，為柱狀細(xì)胞，呈鞋釘狀，核大，呈圓形或者卵圓形，染色質(zhì)呈空泡狀、嗜酸性。胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)含鐵血黃素形成的顆粒狀物質(zhì)，也可見(jiàn)大小不一的玻璃樣小體，PAS染色為陽(yáng)性，部分脫落游離于腔隙內(nèi)。免疫組化CD68、CD163和溶菌酶呈陽(yáng)性，少數(shù)細(xì)胞CD31陽(yáng)性，而CD34陰性。由此可見(jiàn)腫瘤表達(dá)血管內(nèi)皮和組織細(xì)胞雙重標(biāo)志物，呈內(nèi)皮與組織細(xì)胞的雙向分化。大細(xì)胞的免疫表型提示其為組織細(xì)胞，小細(xì)胞的免疫表型提示其為竇岸細(xì)胞[5]。O′Malley等[11]研究發(fā)現(xiàn)正常竇岸細(xì)胞中，ERG和WT-1核染色均呈強(qiáng)陽(yáng)性，而LCA和海綿狀血管瘤僅ERG染色陽(yáng)性，但WT-1染色則均為陰性，認(rèn)為L(zhǎng)CA與海綿狀血管瘤存在一定的關(guān)聯(lián)，并非來(lái)源于正常的竇岸細(xì)胞。免疫組化表型為Ⅷ因子、ERG、CD68、CD31、CD21陽(yáng)性，而CD34、CD8和WT-1陰性。Peckova等[3]對(duì)25例患者進(jìn)行了免疫組化分析，其中LYVE-1、Ⅷ因子、FLI-1、VEGFR-2、VEGFR-3、claudin-5、ERG、LMO2、CD31、CD163、溶菌酶和 CD4陽(yáng)性，但D2-40、CD8和a因子陰性。曹鐘等[8]分析發(fā)現(xiàn)，LCA的竇岸細(xì)胞與正常竇岸細(xì)胞存在顯著差異，前者竇岸細(xì)胞免疫組化染色為CD8-/CD21+，而后者脾紅髓血竇內(nèi)皮細(xì)胞CD8+/CD21-，但仍需要開展深入研究。目前研究認(rèn)為這些免疫組化的結(jié)果具有診斷參考價(jià)值。

四、影像學(xué)檢查

1.超聲檢查：LCA超聲檢查影像多種多樣，可表現(xiàn)為低回聲、中回聲、高回聲或不彌散的斑駁回聲。超聲造影后，病灶邊界較前清晰，數(shù)量可有所增多，在動(dòng)脈期瘤體呈結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)，實(shí)質(zhì)期則呈現(xiàn)低增強(qiáng)，較周圍正常脾實(shí)質(zhì)信號(hào)低。二維超聲顯示的高回聲，造影后內(nèi)部呈低增強(qiáng)，可能與病灶內(nèi)腫瘤血管的類型及數(shù)量有關(guān)。薛紅紅等[12]研究認(rèn)為回聲的不同與病灶的組織成分相關(guān)，反映了病灶的物理性質(zhì)。李瑞曦等[13]研究認(rèn)為，彩色多普勒顯像顯示中樞和外周血管聲像同時(shí)存在，是LCA不同于海綿狀血管瘤的影像學(xué)特征。

2.CT檢查：CT平掃表現(xiàn)為多發(fā)或單發(fā)的類圓形低密度影，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病灶周圍呈輕度強(qiáng)化特征，與正常脾臟組織形成對(duì)比，病灶較平掃時(shí)輪廓清晰，數(shù)量可有所增加。門脈期腫瘤呈向心性強(qiáng)化，延遲期腫瘤呈造影劑均勻填充，與周圍脾臟組織呈等密度。有研究認(rèn)為這與LCA的迷路樣血管間隙導(dǎo)致造影劑進(jìn)入慢，出來(lái)也慢有關(guān)[14]。但LCA與脾血管瘤的強(qiáng)化CT影像學(xué)表現(xiàn)類似，無(wú)特異性，二者診斷易出現(xiàn)混淆。

3.MRI檢查：有關(guān)LCA的MRI影像學(xué)特點(diǎn)文獻(xiàn)描述較少，而且報(bào)道的差異較大。多數(shù)研究認(rèn)為L(zhǎng)CA的MRI成像為在T1WI呈低或中等信號(hào)，而在T2WI中則可呈低、中等或高信號(hào)，其中以高信號(hào)為主，主要是因?yàn)椴≡钣晌呛涎芮粯?gòu)成。LCA腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞因吞噬紅細(xì)胞造成較多含鐵血黃素沉積，由于鐵質(zhì)具有順磁性效應(yīng)，腫瘤病灶在T1WI像和T2WI像均表現(xiàn)為低信號(hào)，形成具有特征性的“雀斑征”，且含鐵血黃素沉積量越多，T2WI低信號(hào)越明顯，對(duì)LCA的診斷有一定特異性[14]。但如果病灶組織中含鐵血黃素沉積量較少，則不會(huì)出現(xiàn)上述特征性MRI表現(xiàn)。

五、診斷及鑒別診斷

LCA目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的診斷指南，臨床體征及影像學(xué)檢查均缺乏特異性，確定診斷主要依靠病理學(xué)檢驗(yàn)。患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，腹痛，脾臟大、脾功能亢進(jìn)伴隨或不伴隨貧血及血小板降低癥狀，惡性腫瘤以及免疫系統(tǒng)疾病時(shí)，進(jìn)行排查。影像學(xué)普遍認(rèn)為具有提示意義，不能作為確定診斷。目前診斷主要依靠?jī)?nèi)皮與組織細(xì)胞的雙向分化的特點(diǎn)進(jìn)行免疫組化分析確診。有研究者建議將血管內(nèi)皮標(biāo)志物如VEGFR-2、claudin-5 和F ⅧAg與組織標(biāo)志物CD163、CD4和CD11c相結(jié)合，對(duì)LCA診斷有高度特異性。WT-1為陰性可進(jìn)一步提高特異性[3]。但是需要注意的是穿刺活檢可以獲得組織標(biāo)本，但對(duì)組織結(jié)構(gòu)的完整性造成一定程度的破壞，有出血或造成惡性腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，因此并不推薦,標(biāo)本的獲得有賴于手術(shù)。

1.脾血管瘤：主要分為海綿狀血管瘤和毛細(xì)血管瘤，是最常見(jiàn)的一種脾臟良性腫瘤。瘤體內(nèi)血管腔的擴(kuò)張與LCA竇樣腔隙囊性擴(kuò)張結(jié)構(gòu)類似。血管腔隙內(nèi)襯有扁平內(nèi)皮細(xì)胞，部分可見(jiàn)微血栓。只表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞特征，如CD31、CD34、Ⅷ因子相關(guān)抗原陽(yáng)性，而不表達(dá)組織細(xì)胞抗原。CT征象與肝血管瘤類似。

2.脾血管肉瘤：在臨床中不常見(jiàn)。多發(fā)生在50歲以上的中老年人，病情進(jìn)展快，惡性程度高，常伴肝臟、肺等臟器轉(zhuǎn)移和區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。脾臟血管肉瘤由吻合的海綿狀血管網(wǎng)構(gòu)成，瘤細(xì)胞成巢狀或乳頭狀沿血管壁浸潤(rùn)生長(zhǎng)，免疫組化特征與LCA相似，重要鑒別要點(diǎn)在于肉瘤內(nèi)皮細(xì)胞呈明顯異型性，核分裂像和壞死較常見(jiàn)。

3.錯(cuò)構(gòu)瘤：常為單發(fā)，臨床無(wú)特殊癥狀。鏡下構(gòu)成與正常脾臟相似，主要為紅髓，與LCA相似。其竇樣腔隙內(nèi)血豐富流，淋巴細(xì)胞呈灶狀聚集，可見(jiàn)伴有纖維增生的脾索成分。免疫組化表型CD8陽(yáng)性，CD21、CD68陰性。

4.竇岸細(xì)胞血管肉瘤：惡性程度高，病情進(jìn)展迅速，常浸潤(rùn)周圍組織器官，術(shù)后很快復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。病理切片可見(jiàn)血管相互吻合，內(nèi)皮細(xì)胞呈巢狀或片狀增生，常伴出血壞死。竇岸細(xì)胞血管肉瘤與LCA同源，免疫組化表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞和組織細(xì)胞雙重標(biāo)志物，二者極易混淆，與LCA的區(qū)別是該肉瘤CD8和CD34陽(yáng)性，而CD21和Ⅷ因子抗原陰性，ki-67增殖指數(shù)高。

六、治 療

目前LCA有效的治療方案是行脾臟切除術(shù)。但因其為中間型腫瘤，多數(shù)呈良性表現(xiàn)，在有癥狀的前提下推薦盡早行全脾切除術(shù)，同時(shí)可以明確診斷。術(shù)中應(yīng)注意保護(hù)病灶包膜的完整，防止腫瘤擴(kuò)散。腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)文獻(xiàn)中均有報(bào)道，有研究者為保證切除脾臟的完整性傾向開腹手術(shù)或者輔助腹腔鏡手術(shù)[15]。Cai等[16]回顧性分析了27例LCA患者行脾切除手術(shù)的臨床資料，其中腔鏡手術(shù)組13例，開腹手術(shù)組14例，結(jié)果腔鏡手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和住院時(shí)間均明顯低于開腹手術(shù)組，筆者認(rèn)為腹腔鏡脾切除術(shù)治療LCA安全可行，能夠取得良好的治療效果。閆治波等[17]研究認(rèn)為L(zhǎng)CA治療能否采用腹腔鏡手術(shù)，應(yīng)遵循個(gè)體化原則，既要考慮患者脾臟大小、肝功能child分級(jí)、心肺功能，又要考慮當(dāng)合并門脈高壓及巨脾時(shí)，脾臟周圍血管擴(kuò)張,腹腔鏡操作空間狹小，手術(shù)難度高，術(shù)者腔鏡手術(shù)技術(shù)能否勝任等問(wèn)題。也有學(xué)者嘗試采用腹腔鏡部分脾切除術(shù)治療LCA并取得良好療效的報(bào)道[18]。Du等[15]研究認(rèn)為對(duì)于局部病灶可以采用脾臟部分切除術(shù)，這樣可以保留患者的免疫功能。但LCA具有潛在的惡性可能且術(shù)前難以明確診斷，因此選擇脾臟部分切除術(shù)存在較大風(fēng)險(xiǎn)。LCA行脾臟切除術(shù)術(shù)后有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能，治療方案包括再次手術(shù)及化療。Takayoshi等[19]報(bào)告了1例LCA患者行脾臟切除術(shù)后10年發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，并通過(guò)化療改善了患者情況的首例報(bào)告。其使用的化療藥物包括依托泊苷和紫杉醇，因此推薦使用針對(duì)組織肉瘤或者血管肉瘤的化療方案，但也發(fā)現(xiàn)阿霉素對(duì)LCA術(shù)后肝轉(zhuǎn)移治療無(wú)效，這也為L(zhǎng)CA的治療提供了新的途徑。Ridder等[20]報(bào)告了1例LCA伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)減少的患者，在脾臟切除術(shù)后1周，血小板計(jì)數(shù)迅速增加至1000×109/L，同時(shí)出現(xiàn)右肺中下葉節(jié)段動(dòng)脈肺栓塞，經(jīng)抗凝與抗血小板治療2個(gè)月后恢復(fù)正常。由于與LCA治療相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)不多，在行脾臟切除術(shù)后應(yīng)密切關(guān)注患者的病情變化。

七、展 望

LCA是一種罕見(jiàn)的脾臟內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤，臨床癥狀和體征及影像學(xué)檢查均缺乏特異性，極易誤診和漏診，確診主要依靠病理學(xué)檢查特別是免疫組化分析，大多數(shù)預(yù)后良好。臨床遇到不明原因的發(fā)熱、腹痛、脾臟大、脾功能亢進(jìn)伴隨貧血及血小板計(jì)數(shù)減少、惡性腫瘤以及免疫系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)考慮到本疾病的可能。而一旦確診，則應(yīng)該進(jìn)行全身多器官系統(tǒng)的全面檢查，排除其他合并腫瘤及疾病存在的可能，避免漏診。穿刺活檢因有出血或造成惡性腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，因此并不推薦，獲取組織標(biāo)本仍然有賴于手術(shù),由于極少數(shù)LCA病例具有潛在惡性傾向，因此在發(fā)現(xiàn)本疾病后盡早行脾臟切除術(shù)，現(xiàn)有的研究顯示腹腔鏡脾臟切除安全可行，能夠取得良好的治療效果。因術(shù)后仍有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能，故需要對(duì)LCA患者進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪。截至目前已報(bào)道的LCA病例數(shù)較少，臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)仍然非常欠缺，但隨著病例的積累和研究的不斷深入，該疾病的發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)特征、腫瘤特性將逐步被揭示。