張婷，孫心怡，高衛(wèi)萍

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院眼科，江蘇南京 210000

當今，繼心腦血管疾病、腫瘤及慢性呼吸系統(tǒng)疾病之后，2 型糖尿?。═2DM）已成為全球發(fā)病率、致殘率最高的疾病之一。根據權威數據顯示：目前全球共有4.25 億成人患有糖尿病，其中我國占比約27%[1]。 而臨床存在約81.82%的T2DM 患者通過實驗室檢查診斷為干眼[2]，63%的T2DM 患者存在干眼相關癥狀的主訴[3]。

另一方面，T2DM 患者干眼的發(fā)病率遠高于常人，該原因與T2DM 可引起患者眼表功能紊亂之間關系密切。 同時， 糖尿病性干眼因其存在容易反復發(fā)作的特點， 而普遍難以根治， 可對人們的生活質量及身心健康，造成各種不良影響。

對于2 型糖尿病患者，可因體內持續(xù)性的高血糖，進而通過蛋白質非酶糖基化、 多元醇通路等途徑損傷眼表組織結構，并引起眼表炎性反應，從而導致“淚膜不穩(wěn)定”和“眼表淚液滲透壓升高”，最終形成干眼。 該文現(xiàn)對T2DM 干眼的角膜、結膜、瞼板腺、淚腺等眼表結構的改變及其機制進行綜述。

1 T2DM 干眼的眼表改變

1.1 角膜改變

1.1.1 角膜上皮損害 大量研究發(fā)現(xiàn)： 高血糖會導致角膜上皮普遍存在持續(xù)性缺損及角膜上皮再生能力下降。 吳燕妮等[4]認為高血糖可以促進活性氧（ROS）的產生，ROS 損害表皮生長因子受體 （EGFR）-磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路，導致細胞凋亡增加。Jiang, QW 等[5]通過比較正常及糖尿病條件下角膜上皮細胞的愈合能力， 認為糖尿病可以通過增加ROS和損傷Akt 信號來抑制小鼠和人類角膜上皮細胞的遷移和緊密連接， 且用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療可顯著降低糖尿病角膜上皮細胞的ROS 產生，促使傷口愈合。

同時，MMPs 亦可能參與損傷角膜上皮， 作為降解細胞外基質最重要的酶系統(tǒng)，它參與機體炎癥、傷口愈合、組織重建等一系列病理生理過程。 古麗努爾[6]等發(fā)現(xiàn)干眼患者血清中MMP-2 水平異常升高，它可以降解角膜上皮基底膜成分，促使角膜上皮損傷。有研究發(fā)現(xiàn)[7]：在DM 患者角膜內的MMPs 的mRNA 表達增強。 為此，也不能排除MMPs 與糖尿病角膜上皮損傷存在關聯(lián)。但是，MMPs 異常只能說明眼表存在炎癥反應， 但不能明確區(qū)別干眼與其他眼表疾病， 故MMPs 與糖尿病干眼的關系仍需進一步深入研究。

此外，DM 患者角膜上皮病變或與蛋白質非酶糖基化通路相關，糖基化終產物（AGEs）在基底膜（角膜上皮層組成部分）的細胞外基質上沉積，造成膠原以及基質變性，增加上皮與基底膜間的間隙，弱化角膜上皮的附著，且限制了它們的膨脹與遷移，從而減緩角膜上皮的修復[8]。 角膜上皮的完整性受損，愈合延遲，導致淚膜覆蓋不均，淚膜穩(wěn)定性降低。

1.1.2 角膜神經病變 值得一提的是，T2DM 患者角膜知覺減退較正常人明顯。 在角膜共聚焦顯微鏡（CCM）下可發(fā)現(xiàn)其角膜神經感覺層厚度及神經纖維的形態(tài)發(fā)生變化。 Gao Y 等[9]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者角膜上皮細胞密度降低及角膜神經纖維變細、減少，角膜敏感性變鈍。 并且，這種變化與糖尿病的病程長短情況密切相關，尤其在增殖性糖尿病性視網膜病變（PDR）的患者中更為明顯。 即DM 病程越長，DR 病情越嚴重，則角膜知覺減退越明顯。 Ishibashi F 等[10]通過 CCM 觀察到 T2DM 患者角膜神經纖維密度 （CNFD）、 角膜神經纖維長度（CNFL）、角膜神經分支密度（CNBD）均明顯下降，且在糖尿病性周圍神經病變的患者中，CNFD 及CNFL 進一步輕微降低。 而CNF 受損，可導致角膜敏感性減退，瞬目運動減少，從而促使眼表在缺乏淚膜保護的情況下，使角膜長期暴露在空氣中，進而造成角膜上皮缺損。

同時，T2DM 患者角膜神經病變與其病程及并發(fā)癥明顯相關， 所以一些病程長或伴有并發(fā)癥的糖尿病干眼患者的眼表刺激癥狀反而不明顯， 但其熒光素鈉染色情況較為嚴重， 這在一定程度上也不利于臨床對糖尿病性干眼患者做出及時而明確的診斷。 因而，在對糖尿病性干眼進行積極防治的過程中， 如何更好的完善診斷標準，而更加有效的避免漏診、誤診，同樣也具有深入的研究價值。

1.2 結膜改變

1.2.1 結膜上皮損害 結膜上皮中的杯狀細胞分泌黏蛋白層， 具有改善眼球表面親水性， 從而穩(wěn)定淚膜的作用。T2DM 患者結膜上皮損害主要表現(xiàn)在結膜上皮鱗狀細胞化生，杯狀細胞密度下降，導致黏蛋白分泌減少。Zhang C 等[11]通過印跡細胞學檢查比較結膜活檢組織，發(fā)現(xiàn)糖尿病干眼組的結膜鱗狀化生程度明顯高于非糖尿病干眼組及無干眼糖尿病組。曾忠玲等[12]同樣發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的結膜杯狀細胞計數（73.74±59.41)個/mm2顯著少于非糖尿病患者（120.84±60.51）個/mm2，其結膜鱗狀化生程度也高于正常對照組。 劉芳[13]還認為：T2DM患者的結膜損傷甚至早于角膜損傷。

1.2.2 結膜微循環(huán)障礙 結膜微循環(huán)障礙表現(xiàn)在結膜微血流速度減慢， 毛細血管基底膜增厚， 微血管形態(tài)扭曲、畸形，甚至閉塞，或形成微血管瘤。研究發(fā)現(xiàn)[14]T2DM患者結膜出現(xiàn)異常微血流、微血管管徑粗細不均、甚至毛細血管丟失等改變。 To WJ 等[15]同樣發(fā)現(xiàn)結膜微血管病變出現(xiàn)在DR 之前， 并提出結膜微血管病變作為DR早期預測及發(fā)展監(jiān)測的可實用性。 結膜微循環(huán)障礙造成角膜緣或穹隆部結膜血供不足，損傷角結膜上皮；結膜囊內血管病變，高血糖的環(huán)境，加之細菌、內毒素的作用，使得眼表炎癥發(fā)生幾率大大增加，均間接導致了干眼的發(fā)生。

1.2.3 結膜松弛 糖尿病性結膜松弛癥的發(fā)生亦可能是受到高血糖的影響。 高血糖可以激活細胞中無活性的醛糖還原酶 （AR）， 有活性的AR 增加了NADPH 的消耗，使還原性谷胱甘肽生成減少，組織的抗氧化能力下降，氧自由基清除率減低[16]，對結膜組織造成損傷。另一方面，實驗研究還發(fā)現(xiàn)[17]，糖尿病兔球結膜組織中MMP-1、MMP-3、MMP-9 有較高的陽性表達， 作為 MMPs 的家族成員，它可破壞細胞的組織學屏障，引起結膜上皮的彈力纖維減少，結膜組織膠原變硬，脆性增加，彈性下降，導致了結膜松弛。 而松弛的球結膜影響了淚河形成，遮蓋了淚小點，引起淚液動力學改變，及異物感、疼痛、溢淚、干澀等一系列眼部癥狀。

1.3 瞼板腺結構和功能改變

瞼板腺分泌淚膜的脂質層， 其具有維持淚膜穩(wěn)定的功能。 瞼板腺功能障礙影響了瞼板腺排脂，造成淚膜脂質層異常，導致了蒸發(fā)過強型干眼。 而現(xiàn)階段也存在多項研究[18-19]均充分顯示：T2DM 患者出現(xiàn)瞼板腺功能障礙的概率要高于非糖尿病患者。楊馨[20]通過瞼板腺檢查器發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的瞼板腺分泌能力遠低于對照組，其瞼板腺缺失也更為明顯，二者變化皆與糖尿病病程顯著相關，即病程越長，瞼板腺分泌能力越差，瞼板腺缺失率更高。 于濤[7]在激光共聚焦顯微鏡下觀察到T2DM 患者的瞼板腺腺體出現(xiàn)扭曲、縮短和缺失，腺泡變形擴張，脂質堆積在瞼板腺開口及其中。 更有研究認為高血糖還誘發(fā)了瞼緣炎癥， 間接造成瞼板腺開口阻塞，導致脂質分泌減少[21]。

1.4 淚液改變

1.4.1 淚液量的減少 ①基礎淚液分泌減少； 持續(xù)性的高血糖環(huán)境，對眼表組織結構造成的各種不利影響，包括促使淚腺的結構與功能發(fā)生改變， 造成淚液基礎分泌減少。 高糖通過蛋白質非酶糖基化途徑使淚腺組織中的AGEs 及其受體含量增加，AGEs 結合其受體可以誘導炎癥因子如白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等產生，并促使氧自由基增加，大量的氧自由基破壞淚腺細胞膜穩(wěn)定性， 激活細胞凋亡信號轉導通路， 誘導淚腺細胞凋亡， 從而減少基礎淚液分泌量。②反射淚液分泌減少，有研究表明：T2DM 會引起角膜神經病變[9-10]，導致角膜知覺減退，瞬目運動頻率減低，引起反射性淚液分泌減少，淚液蒸發(fā)加快，眼表清除率下降， 從而導致代謝產物及細菌等微生物聚積在角結膜，誘導炎癥的發(fā)生。

1.4.2 淚液質的改變 ①淚液炎癥反應，目前，已有多項研究發(fā)現(xiàn)： 糖尿病患者淚液中的細胞因子較常人明顯增加，Li B 等[22]通過對淚液蛋白光譜計數分析，認為糖尿病增加了凋亡相關蛋白（如膜聯(lián)蛋白A1）、免疫和炎癥相關蛋白（如中性粒細胞彈性蛋白酶2 和簇集蛋白）及糖代謝相關蛋白（如載脂蛋白A-II）的表達。Rehman K[23]同樣發(fā)現(xiàn) IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α，TNF-β 等炎性因子在胰島素抵抗人群的血漿或淚液中表達增高。 而這些因子也已被證實與干眼的發(fā)生密切相關[24-25]。 王茜[26]也從光鏡下觀察到糖尿病小鼠的淚腺組織出現(xiàn)明顯的變性纖維化或炎性損傷， 這些淚液炎癥加重了糖尿病患者眼表功能的紊亂，進一步促進干眼的發(fā)生。 ②淚液滲透壓升高， 淚液滲透壓是干眼發(fā)病機制中的中心環(huán)節(jié)。 淚液滲透壓的升高通常是繼發(fā)于眼表結構的改變，其影響因素包括淚膜穩(wěn)定性、淚膜脂質層特性、瞬目頻率、眼表炎癥等。 瞬目運動減少，淚膜長時間暴露在空氣中， 蒸發(fā)加快以及糖尿病導致的結膜松弛影響了淚液排出，這些因素都可導致淚液滲透壓升高。 此外，淚液滲透壓與炎癥是一對惡性循環(huán)， 高糖促使眼表炎癥反應明顯增加，導致淚液高滲，而淚液高滲狀態(tài)會使角膜上皮絲裂原活化蛋白激酶表達上調， 誘發(fā)炎性反應和細胞凋亡，二者互為因果。Najafi L 等人[27]通過檢測了243 例DM 患者后發(fā)現(xiàn)：存在有27.7%的患者淚液滲透壓均顯示升高。楊柳等[28]測得糖尿病患者的淚液滲透壓為(313.25±6.93)mOsm/L，遠高于正常淚液滲透壓。

2 小結

2 型糖尿病患者可因機體內持續(xù)性的高血糖，不僅可以并發(fā)各種眼底病變， 同時也可并發(fā)各種眼表病變，從而對患者的生活質量及健康狀況造成各種不利影響。

然而，目前對于糖尿病性干眼的發(fā)病機制、疾病演變過程中的認識，依舊處于較為膚淺的層次。 糖尿病性干眼的治療也僅局限于改善患者的眼表不適，如眼干、眼痛、眼癢、異物感等，多滴用人工淚液，治標不治本。若想從根本上治療糖尿病性干眼， 即如何通過有效途徑清除眼表糖基化終產物， 而減少各類炎癥因子的產生？ 以及如何改善組織細胞對糖的有效利用，避免糖基化終產物的形成？ 這都需要日后通過動物實驗或臨床試驗，進行深入研究。

因此，對于糖尿病性干眼方面的研究，仍然存在巨大的研究空間和價值。 進一步積極開展這方面的研究，也對提高患者的生活質量，保護眼表健康，預測DR 的病情演變發(fā)展[15]等具有較大意義。