程希 孫旭芳

葡萄膜炎是一種葡萄膜和其他眼內(nèi)組織(包括視網(wǎng)膜、玻璃體和晶狀體)的感染或非感染性炎性疾病，發(fā)病率超過50/10萬人，是發(fā)達(dá)國家中除了糖尿病視網(wǎng)膜病變和老年性黃斑變性外，導(dǎo)致失明的主要原因之一[1]。非感染性葡萄膜炎(NIU)根據(jù)病因可分為HLA-B27相關(guān)性前葡萄膜炎、Fuchs葡萄膜炎綜合征、結(jié)節(jié)病、小柳原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH)、交感性眼炎、鳥彈槍樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(birdshot choroidoretinopathy，BSCR)、多灶性脈絡(luò)膜炎、鋸齒狀脈絡(luò)膜炎和白塞病等。NIU的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為主要是由T淋巴細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫過程[2],其中起重要作用的細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細(xì)胞介素(IL)，包括IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23等[3]。本文對抗TNF-α制劑、IL抑制劑在NIU治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NIU治療研究現(xiàn)狀概述

NIU(除偽裝綜合征)治療的主要目的是控制炎癥，保護(hù)視力，同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)，防止疾病復(fù)發(fā)。一旦排除感染因素，治療策略常遵循“階梯式”原則，包括局部及全身使用皮質(zhì)類固醇和免疫調(diào)節(jié)劑，通常從局部治療開始[4]。因?yàn)槠べ|(zhì)類固醇對炎癥因子有廣泛的阻斷作用，所以是NIU治療的首選藥物，尤其是在炎癥的急性期。當(dāng)皮質(zhì)類固醇不能控制疾病的發(fā)展，或在復(fù)發(fā)及出現(xiàn)新的并發(fā)癥等情況下，應(yīng)開始使用全身非皮質(zhì)類固醇免疫調(diào)節(jié)劑。治療NIU常用的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等[5]。

然而，運(yùn)用大劑量皮質(zhì)類固醇會(huì)出現(xiàn)較多的眼部及全身并發(fā)癥，如繼發(fā)性青光眼、白內(nèi)障、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、傷口愈合障礙、消化道出血和穿孔等，所以不能長期使用[6]。此外，全身應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑的不良反應(yīng)也令人擔(dān)憂，如肝和腎毒性、細(xì)胞減少、感染風(fēng)險(xiǎn)及致畸風(fēng)險(xiǎn)增加等[7]。鑒于這些方面，仍需要繼續(xù)研究更加有效且安全的治療方案。了解了炎癥介質(zhì)對NIU及其他自身免疫性疾病的重要性后，很多研究者正在開發(fā)有選擇性地針對單個(gè)或多種細(xì)胞因子的新藥物。

2 TNF-α抑制劑

2.1 InfliximabInfliximab是一種抗TNF-α的人-鼠嵌合單克隆抗體，目前被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)、斑塊牛皮癬和強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)[8]。常用的劑量為5～10 mg·kg-1靜脈注射，最初每2周1次，如果炎癥得到較好的控制，則延長到每4周1次[9]。

Infliximab對NIU有較好的療效。多項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Infliximab起效迅速，可以快速抑制白塞病相關(guān)全葡萄膜炎及青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)相關(guān)性前葡萄膜炎患者的眼部炎癥[10-13]。2018年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)推薦Infliximab為與皮質(zhì)類固醇一起使用的一線藥物之一，用于治療白塞病相關(guān)全葡萄膜炎和JIA相關(guān)性前葡萄膜炎[14]。

由于Infliximab的嵌合性質(zhì)，有學(xué)者建議應(yīng)同時(shí)使用甲氨蝶呤或另一種免疫調(diào)節(jié)劑，以減少抗嵌合抗體的形成，延長藥物的有效期[15]。除了白塞病相關(guān)的全葡萄膜炎，Infliximab對其他類型的NIU也有效，包括HLA-B27相關(guān)的葡萄膜炎[16]、VKH[17]、BSCR[17-18]、多灶性脈絡(luò)膜炎[19]、扁平部睫狀體炎[11,19]和特發(fā)性葡萄膜炎[19]。常見不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、尿路感染、咳嗽、皮疹、背痛、惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、虛弱和發(fā)熱等[20]。

2.2 AdalimumabAdalimumab是一種完全人源化的抗TNF-α單克隆抗體，于2016年被FDA批準(zhǔn)用于治療非感染性中間、后部和全葡萄膜炎[21]。2020年3月，修美樂(Adalimumab)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，是目前中國首個(gè)獲批治療NIU的生物制劑。給藥方式是皮下注射，常用劑量為最初 80 mg，給藥7 d后開始改為40 mg，每2周1次[8]。

Adalimumab的獲批基于兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照的3期臨床研究(VISUAL-Ⅰ及VISUAL-Ⅱ)和一項(xiàng)開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究(VISUAL-Ⅲ)。VISUAL-Ⅰ的研究結(jié)果表明，Adalimumab對活動(dòng)期NIU患者有較好的療效，但與安慰劑組相比，患者發(fā)生不良事件的頻率更高[22]。VISUAL-Ⅱ的研究對象是非活動(dòng)性NIU患者，與VISUAL-Ⅰ具有相同的研究設(shè)計(jì)。VISUAL-Ⅱ研究顯示，與Adalimumab (39%)相比，安慰劑組患者的治療失敗率(55%)更高[23]。無論是否治療失敗，完成VISSUAL-Ⅰ和VISUAL-Ⅱ研究的患者可以選擇參加這些試驗(yàn)的開放標(biāo)簽延伸研究，即VISUAL-Ⅲ[24]。所有患者每隔1周皮下注射Adalimumab 40 mg。結(jié)果表明，Adalimumab可以有效降低活動(dòng)期和非活動(dòng)期NIU患者眼部炎癥復(fù)發(fā)及惡化的風(fēng)險(xiǎn)，并且可以大幅減少全身性皮質(zhì)類固醇的使用[24]。

一項(xiàng)對160例難治性NIU患者的多中心研究顯示，Infliximab與Adalimumab無明顯的療效差異[25]。而對包括Infliximab在內(nèi)的其他免疫調(diào)節(jié)療法無效的活動(dòng)性NIU患者，使用Adalimumab后取得了較好的療效[26-27]。這說明當(dāng)一種抗TNF-α制劑治療失敗時(shí)可選擇此類藥物中的其他藥物，這樣的切換治療有時(shí)也會(huì)有顯著的療效。

Adalimumab可以自我皮下給藥。對于已經(jīng)用Infliximab控制良好的患者來說，Adalimumab可能是一種有效的替代治療方法，這些患者有希望從靜脈輸液轉(zhuǎn)向皮下注射[28]。使用Adalimumab常見的不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、狼瘡樣藥物反應(yīng)、脫髓鞘、鼻咽炎和頭痛等[29]。

2.3 CertolizumabPegol Certolizumab(CZP)是一種重組的人源化抗TNF單克隆抗體，目前被FDA批準(zhǔn)用于治療克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和AS，通常每4周皮下注射400 mg[9]。與其他抗TNF-α藥物的不同之處在于，其含有與聚乙二醇結(jié)合的Fab片段，這可能會(huì)降低CZP的免疫原性[30]以及穿過胎盤的可能性[31]。

由于CZP是一種較新的生物制劑，有關(guān)其對NIU療效的臨床數(shù)據(jù)有限。Llorenc等[32]首次將CZP用于治療7例慢性復(fù)發(fā)性難治性NIU(患者使用其他TNF-α抑制劑治療失敗)。研究發(fā)現(xiàn)，7例患者中有5例有效地緩解了活動(dòng)性炎癥，且耐受性良好[32]。關(guān)于CZP對白塞病的治療效果沒有確切的結(jié)論，仍需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究[33]。Sharon等[34]報(bào)道了3例對各種免疫調(diào)節(jié)療法反應(yīng)不佳的難治性NIU患者(不耐受至少1種TNF抑制劑)，在使用CZP后癥狀明顯改善。這表明使用其他抗TNF-α制劑治療失敗的患者可能受益于CZP。一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽的4期臨床研究C-VIEW(NCT03020992)的中期結(jié)果表明，對于具有活躍中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎合并復(fù)發(fā)性急性前葡萄膜炎的患者，CZP是合適的治療選擇[35]。由于CZP是一種較新的生物學(xué)藥物，有關(guān)其治療NIU是否有效仍需進(jìn)行更多的臨床研究。使用CZP的不良反應(yīng)包括胃腸道刺激、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、胸痛、短暫性腦缺血發(fā)作和抑郁等[29]。

2.4 GolimumabGolimumab(GOL)是完全人源化的抗TNF-α單克隆抗體，被FDA批準(zhǔn)用于治療牛皮癬關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、AS和潰瘍性結(jié)腸炎，常用劑量為每月皮下注射50 mg[8]。幾個(gè)回顧性研究結(jié)果表明，GOL治療NIU是有效的[36-40]。一項(xiàng)基于真實(shí)世界的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在AS患者使用GOL治療后，AS相關(guān)的急性前葡萄膜炎的發(fā)病率和活動(dòng)性明顯下降，這表明對于需要抗TNF-α治療的AS患者，尤其是伴有復(fù)發(fā)性急性前葡萄膜炎的患者，GOL是一個(gè)不錯(cuò)的選擇[41]。Tosi等[42]對21例長期接受GOL或CZP治療的NIU患者進(jìn)行回顧性評估，結(jié)果顯示，對于其他抗TNF-α藥物治療失敗的患者，使用GOL和CZP可以取得不錯(cuò)的療效，且兩種藥物之間無明顯差異。除了與TNF-α抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)外，GOL還會(huì)引起惡心、發(fā)熱和貧血等[43]。GOL可能是治療NIU的一種有前途的療法，但還需要進(jìn)行更多的研究。

3 IL抑制劑

3.1 IL-6 抑制劑Tocilizumab是第一種在人類中證明有效的IL-6抑制劑。其通過抑制IL-6與膜結(jié)合受體和可溶性受體結(jié)合發(fā)揮作用，被FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和JIA[44]。它可以通過靜脈和皮下注射途徑給藥[45]，推薦的用法為4～8 mg·kg-1靜脈注射，每4周1次，或162 mg皮下注射，每1～2周1次[8]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)表明，Tocilizumab治療非感染性中間、后部和全葡萄膜炎具有較好的安全性和有效性[46]。IL-6抑制劑為NIU的治療提供了一種替代抗TNF-α的方法。使用Tocilizumab常見不良反應(yīng)有胃腸道不適、超敏反應(yīng)、感染等[8]。

繼Tocilizumab成功之后，其他幾種IL-6抑制劑也正在研發(fā)中。這些藥物包括靶向IL-6的Sirukumab、Siltuximab、Olokizumab、CSlazakizumab和EBI-031；以及針對IL-6受體的Sarilumab和ALX-0061[47]。

3.2 IL-23 抑制劑IL-23 抑制劑目前運(yùn)用較多的是Guselkumab和Ustekinumab。Guselkumab是一種與IL-23的p19亞單位結(jié)合的單克隆抗體，被FDA批準(zhǔn)用于治療斑塊型牛皮癬，常用的劑量為400 mg(皮下注射)，每4周1次[8]。目前只有一份與NIU治療相關(guān)的報(bào)告。Thomas等[48]發(fā)現(xiàn)，1例非活動(dòng)性結(jié)節(jié)病相關(guān)性全葡萄膜炎患者在接受Guselkumab治療結(jié)節(jié)病期間出現(xiàn)葡萄膜炎病情進(jìn)展。目前尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)來評估Guselkumab治療NIU的療效。

Ustekinumab是一種完全人源化的單克隆抗體，針對IL-12和IL-23共有的p-40亞基，導(dǎo)致T細(xì)胞下調(diào)，使其成為包括NIU在內(nèi)的炎癥性疾病的潛在治療劑，目前被FDA批準(zhǔn)用于治療克羅恩病、斑塊型牛皮癬等[49]。幾個(gè)病例報(bào)告報(bào)道了Ustekinumab成功治療繼發(fā)于白塞病和克羅恩病相關(guān)的難治性葡萄膜炎[50-51]。目前，評估Ustekinumab治療白塞病的有效性和安全性的第二階段臨床試驗(yàn)(STELABEC研究)正在進(jìn)行中(NCT02648581)。使用IL-23抑制劑的不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)、頭痛、關(guān)節(jié)痛、感染、胃腸道不適等[8]。

3.3 IL-17抑制劑Secukinumab是一種能與IL-17A(IL-17家族的一員)結(jié)合的單克隆抗體,被FDA批準(zhǔn)用于治療斑塊型牛皮癬、PsA和AS。常用的劑量為：300 mg皮下注射每2～4周1次或10 mg·kg-1靜脈注射，每2周1次或30 mg·kg-1靜脈注射，每4周1次[8]。

Secukinumab因其治療多種炎癥性疾病有較好的療效和安全性而被廣泛研究。Dick等[52]進(jìn)行了三項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的3期試驗(yàn)，分別為：Shield研究(白塞病患者)、INSURE(活動(dòng)性、非感染性、非白塞病的NIU患者)和ENDURE(已控制的、非感染性、非白塞病的NIU患者)。這些研究評估了皮下注射Secukinumab的作用，結(jié)果顯示，雖然安慰劑組和Secukinumab組的葡萄膜炎復(fù)發(fā)率沒有差異，但使用Secukinumab后，患者視力得到改善，對其他免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇的依賴也顯著減少[52]。在這項(xiàng)研究之后，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT00685399)發(fā)現(xiàn)，與皮下給藥相比，靜脈注射Seckinumab對NIU患者更有效[53]。Deodhar等[54]對3項(xiàng)關(guān)于Seckinumab治療AS的3期臨床試驗(yàn)(MEASURE 1～3：NCT01358175、NCT01649375、NCT02008916)結(jié)果進(jìn)行綜合分析，結(jié)果表明，在接受Seckinumab治療的活動(dòng)期AS患者中，葡萄膜炎的發(fā)病率較低。Seckinumab的不良反應(yīng)除了患者感染風(fēng)險(xiǎn)的增加,還包括頭痛、乏力、深靜脈血栓形成、膽囊炎和注射部位紅斑[55]。另外2種IL-17抑制劑Ixekizumab和Brodalab尚未進(jìn)行葡萄膜炎療效的評估。

3.4 IL-22抑制劑Fezakinumab是一種抗IL-22的人源型單抗，目前的臨床研究和應(yīng)用主要集中在特應(yīng)性皮炎方面[56-57]，還沒有對NIU進(jìn)行研究。

4 結(jié)語

NIU的治療目標(biāo)是有效而迅速地控制炎癥，并減少復(fù)發(fā)。目前治療的一線藥物仍主要是糖皮質(zhì)激素。但是長期、大劑量的使用帶來的不良反應(yīng)不容忽視。隨著我們對NIU相關(guān)炎癥途徑的了解增加，相應(yīng)靶向生物制劑的開發(fā)也取得了重大進(jìn)展。Adalimumab被批準(zhǔn)用于NIU的治療，意味著生物制劑開創(chuàng)了一條新的治療道路。許多新的藥物，如Secukinumab、Tocilizumab等正在進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究，有望使更多的患者受益。此外，患者眼內(nèi)液中炎癥因子定量測量的相關(guān)分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可以更好地幫助我們發(fā)現(xiàn)患者特定的活動(dòng)性炎癥途徑，并進(jìn)行靶向治療，使臨床醫(yī)師對NIU患者實(shí)施個(gè)性化的精確藥物治療成為可能。

雖然在藥物研究上已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，但仍有很多方面限制了新藥的使用。例如，很多的干預(yù)研究都包括了NIU的各種亞型，仍需要更多針對各種亞型的臨床研究；新療法費(fèi)用較高，以及眼科醫(yī)師對這些藥物的運(yùn)用不熟悉等。盡管如此，隨著新藥的研發(fā)和臨床研究的不斷進(jìn)行，NIU治療的未來充滿希望。