魯 婷，羅利俊，魏東生，楊 潔

目前，抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體(MOG-IgG)相關(guān)疾病(MOGAD)被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，易累及視神經(jīng)和脊髓[1]。MOG-IgG最初被認(rèn)為是多發(fā)性硬化(MS)和血清抗水通道蛋白4(AQP4)抗體陰性視神經(jīng)髓炎譜系疾病(NMOSD)的生物標(biāo)志物，然而，隨著微量樣本多重蛋白定量技術(shù)細胞分析法的普及，在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病如孤立性視神經(jīng)炎、急性播散性腦脊髓炎中也發(fā)現(xiàn)其陽性[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，MOGAD患者具有特征的流行病學(xué)分布和臨床表型，與MS、NMOSD等存在不同的發(fā)病機制和作用靶點，可能是一種獨立疾病譜[3]。本文回顧性分析2018年11月—2020年8月武漢市第一醫(yī)院收治的3例MOGAD的臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)知以降低誤診率，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

【例1】男，36歲。因大小便困難、四肢乏力2個月伴視力下降1個月就診?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)大小便困難進行性加重，在當(dāng)?shù)卦\所插入導(dǎo)尿管，第2天出現(xiàn)從足部向上進展的麻木乏力，逐漸不能行走。遂于第3天在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科就診，查腦膜刺激征陽性，頸項強直4指，伴有意識模糊。MRI示頸胸腰椎水平脊髓節(jié)段性增粗，內(nèi)見多個斑片狀長T2信號影，頸椎橫斷面T2加權(quán)成像顯示病灶主要累及右側(cè)脊髓。腦脊液常規(guī)：白細胞240×106/L，抗酸、墨汁染色陰性，隱球菌抗原未見明顯異常。腦脊液生化：糖3.23 mmol/L，蛋白1890 mg/L，氯102 mmol/L。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院擬診為“結(jié)核性腦脊髓炎”并給予診斷性抗結(jié)核治療25 d，出院時仍下肢乏力，雙側(cè)第8胸椎以下淺感覺減退，雙下肢深感覺減退，頸項強直0指。出院后繼續(xù)服用抗結(jié)核藥物(利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)。癥狀無明顯改善，仍二便不能，雙眼視力均為4.6。起病第48天起，患者漸出現(xiàn)視力下降，視物模糊，色覺減弱，遂就診于市結(jié)核病防治所，入院查結(jié)核感染T細胞檢測陰性，腦脊液GeneXpert MTB/RIF：未檢出，腦脊液結(jié)核分枝桿菌抗體2次陰性。腦脊液常規(guī)：白細胞6×106/L，腦脊液濃縮菌抗酸菌檢測：陰性。外送血清回報：血清MOG-IgG陽性(1∶32)，考慮自身免疫性腦炎，排除結(jié)核性腦炎診斷，遂于起病第57天停用抗結(jié)核藥物，予以地塞米松10 mg靜脈滴注。住院10 d后出院，仍有雙下肢乏力、麻木、雙眼視物模糊、色覺減退、光感減弱等癥狀，導(dǎo)尿管置入狀態(tài)，大便控制差，遂于我院就診，以“視神經(jīng)脊髓炎”收入我科。無特殊既往史、個人史及家族史。入院后查體：體溫36.5℃，脈搏70/min，呼吸20/min，血壓127/87 mmHg。神經(jīng)?？茩z查：腹壁臍以下感覺過敏，大腿上中1/3以下振動覺消失，皮質(zhì)感覺正常；屈頸肌力5級，雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力左側(cè)4級、右側(cè)3級，雙下肢遠端肌力5級，脛前肌輕度萎縮，肌張力正常，腱反射對稱，雙側(cè)病理征陽性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：左眼視力4.0，右眼視力4.4。眼底檢查視神經(jīng)萎縮，光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(OCT)：雙眼視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄，視覺誘發(fā)電位檢查顯示：雙眼P100波未引出。MRI平掃：第9、10胸椎水平脊髓異常信號，雙側(cè)視神經(jīng)未見局限性異常信號，T2信號稍增高。臨床診斷為MOGAD視神經(jīng)炎合并脊髓炎；乙胺丁醇視神經(jīng)病變?給予甲潑尼龍靜脈滴注沖擊治療：初始劑量為1000 mg/d，此后每3～5天劑量減半，第18天起潑尼松60 mg口服加用嗎替麥考酚酯1 g/d?；颊吖沧≡?1 d，出院時可在家屬攙扶下緩步10 m，視力下降及色覺光感減弱無明顯改善，二便接近正常。雙下肢麻木改善明顯，感覺過敏降至雙膝以下，振動覺較入院時明顯恢復(fù)。3個月后隨訪，患者雙下肢、二便正常，但視力下降及光感色覺減退無改善。

【例2】男，61歲。因漸進加重雙下肢麻木乏力半年入院。半年前無明顯誘因逐漸出現(xiàn)雙下肢麻木、乏力，伴步行不穩(wěn)、踩棉花感、大便困難、勃起障礙，偶有心慌胸悶，無肌肉跳動，無胸腹部束帶感，上述癥狀進行性加重，雙足底漸麻木，半月前出現(xiàn)小便困難，遂來我院就診，查膀胱彩超示尿潴留，予插入導(dǎo)尿管治療。無特殊病史，有磺胺類藥物過敏史。查體：血壓130/80 mmHg，脈搏77/min，呼吸20/min，體溫36.5℃。神經(jīng)專科檢查：雙側(cè)第9胸椎水平以下淺感覺減退，振動覺、運動覺減退;雙下肢肌力4+級，雙上肢肌力5級，肌張力可，雙下肢膝反射亢進，左側(cè)提睪反射消失，右側(cè)提睪反射減弱，肛門反射消失，雙側(cè)Babinski征陽性。因患者雙下肢麻木乏力由下向上發(fā)展，結(jié)合體征，初步診斷脊髓壓迫癥。完善四肢肌電圖：慢性神經(jīng)源性損傷肌電改變，累及雙側(cè)第7頸椎至第1胸椎支配肌，脊髓前角細胞或根性損傷可考慮。顱腦和脊椎MRI示：雙側(cè)側(cè)腦室旁見少許斑片狀長T2信號、T2磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列高信號灶，第3～6頸椎水平脊髓見條狀T2高信號，胸腰椎呈花斑樣T1/T2混雜等高信號，提示脊髓亞急性聯(lián)合變性？然患者血清維生素B12、同型半胱氨酸均正常，腦脊液檢查結(jié)果表現(xiàn)為不典型腦脊液蛋白細胞分離現(xiàn)象，蛋白升高明顯(1639 mg/L)，腺苷酸脫氨酶、乳酸脫氫酶正常，無發(fā)熱、疼痛等表現(xiàn)，結(jié)合MRI提示長節(jié)段脊髓病變，綜合考慮為自身免疫炎癥性疾病可能性大。后外送血清學(xué)檢查AQP4抗體及抗髓鞘堿性蛋白抗體陰性，MOG-IgG陽性，左眼視覺誘發(fā)電位P100波異常，確診為MOGAD脊髓炎。給予中小劑量激素(甲潑尼龍120 mg，1/d)治療，出院時加用嗎替麥考酚酯1 g口服，2/d。1年后隨訪，可獨立完成深蹲、長距離行走、跑步，但稍欠穩(wěn)，小便通暢，大便秘結(jié)，仍勃起障礙。

【例3】男，33歲。因頭痛、眼痛6 d伴發(fā)熱3 d入院?；颊? d前從外地自駕返回后開始出現(xiàn)左側(cè)顳部及左眼間斷脹痛不適，開始時癥狀呈發(fā)作性，每次持續(xù)數(shù)秒鐘，3 d后開始出現(xiàn)低熱，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)提示：白細胞12.98×109/L，胸部CT檢查未見異常，未做特殊處理，次日來我院眼科就診，眼科檢查未見明顯異常，后疼痛呈持續(xù)性，口服雙氯芬酸鈉緩釋片后疼痛可減輕，活動后頭痛、眼痛加重，遂來我院就診。入院當(dāng)天突發(fā)四肢抽搐，意識模糊，呼之不應(yīng)，伴頭部汗出，約5 min后出現(xiàn)行為異常，不能溝通。否認(rèn)特殊病史。查體：血壓120/70 mmHg，脈搏85/min，呼吸20/min，體溫38.3℃。心、肺、腹查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：眼結(jié)膜充血紅腫，意識不清，四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射對稱，雙側(cè)病理征陰性，頸項強直3指，Kernig征陽性。腦脊液檢查：白細胞198×106/L，蛋白752 mg/L。顱腦MRI平掃、增強掃描及磁共振血管造影檢查未見明顯病變征象。視頻腦電圖監(jiān)測印象：輕-中度異常成人清醒腦電圖，背景活動混合彌漫性慢波發(fā)放，前頭部顯著。初步診斷為：①病毒性腦炎；②顱內(nèi)感染繼發(fā)性癲癇。給予患者阿昔洛韋抗病毒及咪達唑侖鎮(zhèn)靜治療。5 d后患者仍有狂躁、胡言亂語、雙手揮舞、大聲喊叫間斷發(fā)作。外送血及腦脊液檢查結(jié)果回報：腦脊液MOG-IgG弱陽性，腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)強陽性，腦脊液病原學(xué)基因測序陰性。查左眼視覺誘發(fā)電位P100波異常。確診為抗NMDAR腦炎合并MOGAD視神經(jīng)炎。予以免疫球蛋白每日1 g/kg靜脈注射，連用5 d；甲潑尼龍沖擊治療每日500 mg靜脈注射，每5天劑量減半，24 d后改為口服潑尼松片每日60 mg。入院第16天復(fù)查腦脊液白細胞15×106/L，腦脊液蛋白在正常范圍。復(fù)查腦脊液抗NMDAR弱陽性，MOG-IgG陰性。復(fù)查腦電圖：輕度異常成人腦電圖，左側(cè)額顳區(qū)多形性慢波、尖形慢波發(fā)放。出院時意識清，眼痛、頭痛改善，交流正常，語言及書寫功能較前恢復(fù)，記憶力、計算力好轉(zhuǎn)。出院4個月后隨診患者無眼痛、頭痛，查體無陽性體征，抗NMDAR和MOG-IgG均陰性。

2 討論

2.1疾病概況 MOGAD的臨床表現(xiàn)包括視神經(jīng)炎、腦膜腦炎、腦干腦炎和脊髓炎等。視神經(jīng)炎是最常見的臨床表現(xiàn)，臨床特征包括顯著的眼痛、發(fā)展迅速的視盤水腫及高復(fù)發(fā)率[4]。相較于AQP4-IgG陽性視神經(jīng)炎多累及視神經(jīng)后端或視交叉，MOGAD更容易影響視神經(jīng)的眼眶前部，MRI表現(xiàn)為視神經(jīng)增粗水腫及周圍神經(jīng)鞘增強，部分延伸到周圍的眼眶脂肪[5]。盡管起病時視力下降較為顯著，但MOGAD對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)較敏感，恢復(fù)通常優(yōu)于AQP4-IgG陽性視神經(jīng)炎，總體預(yù)后良好[6]。Lee等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，MOG-IgG陽性的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性視神經(jīng)病變患者行OCT檢查，可觀察到視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)和神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)網(wǎng)狀層變薄，約92%的患者具有復(fù)發(fā)病程，常在病程早期糖皮質(zhì)激素減量或停藥后發(fā)生。MOGAD患者單次視神經(jīng)炎發(fā)作對視網(wǎng)膜的損傷并不顯著，但最終RNFL變薄，可能是由于MOGAD的視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)頻率較高。發(fā)病率僅次于視神經(jīng)炎的臨床表現(xiàn)為脊髓炎，MRI中的脊髓病變通常呈斑片狀、串珠狀T2高信號，病變多影響胸腰段脊髓，但累及腰段脊髓及圓錐為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的特異性影像學(xué)表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)四肢乏力、感覺障礙和二便障礙[8]。MOGAD腦膜腦炎時可出現(xiàn)意識障礙、行為改變，部分患者可繼發(fā)癲癇，如本組例3，即以腦膜炎癥狀起病，出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇合并認(rèn)知障礙，檢測相關(guān)抗體后確診抗NMDAR腦炎合并MOGAD視神經(jīng)炎。查閱文獻發(fā)現(xiàn)此2種疾病的重疊綜合征并不罕見，一項隊列研究分析了691例抗NMDAR腦炎患者的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)23例具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘表現(xiàn)的重疊綜合征患者，其中9例血清MOG-IgG陽性[9]，表明此2種具有不同免疫機制和獨特臨床表現(xiàn)的自身免疫疾病可能共存。

2.2診斷 根據(jù)2020年3月中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會提出的MOGAD診斷和治療中國專家共識[10]，符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)可確診為MOGAD：①用全長人MOG作為靶抗原的細胞法檢測血清MOG-IgG陽性；②臨床有下列表現(xiàn)之一或組合：視神經(jīng)炎(包括慢性復(fù)發(fā)性炎性視神經(jīng)病變)、橫貫性脊髓炎、腦炎或腦膜腦炎、腦干腦炎；③與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘相關(guān)的MRI或電生理(孤立性視神經(jīng)炎患者視覺誘發(fā)電位)檢查結(jié)果；④排除其他診斷。

2.3鑒別診斷 MOGAD臨床表現(xiàn)無特異性，易與MS、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核、神經(jīng)梅毒、脊髓亞急性聯(lián)合變性等混淆。本組患者分別被誤診為結(jié)核性腦脊髓炎、脊髓亞急性聯(lián)合變性、病毒性腦炎，鑒別要點如下：①神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核：結(jié)核性腦脊髓炎臨床表現(xiàn)也可出現(xiàn)感覺障礙及二便功能障礙；MRI表現(xiàn)以脊髓內(nèi)“線性征”為主，多累及頸段及胸段脊髓，而MOGAD多位于胸腰段脊髓，常累及圓錐及馬尾神經(jīng)；二者腦脊液均可見蛋白細胞升高，淋巴細胞浸潤，結(jié)核性腦脊髓炎腦脊液更易觀察到葡萄糖降低[11-13]。②脊髓亞急性聯(lián)合變性：多有萎縮性胃炎、胃大部切除術(shù)、長期素食伴大量飲酒、長期吸食笑氣等病史，病變主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)，臨床特征為雙下肢乏力、步態(tài)不穩(wěn)，并可伴有末梢型感覺異常，癥狀呈進行性加重，完善血清維生素B12檢查有鑒別意義；脊髓亞急性聯(lián)合變性特征性影像學(xué)表現(xiàn)為T2加權(quán)成像脊髓內(nèi)高信號，血-脊髓屏障受損致組織含水量增加，而出現(xiàn)脊髓水腫，病灶多累及頸段脊髓，胸段脊髓次之[14]。③病毒性腦炎：與MOGAD腦膜腦炎相似，病毒性腦炎臨床表現(xiàn)也可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、意識障礙或精神行為異常，腦脊液或腦組織病原學(xué)檢測是確診病毒性腦炎的金標(biāo)準(zhǔn)[15]。

2.4治療 目前，MOGAD治療包括急性期控制癥狀和緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)。急性期治療推薦大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白，緩解期的維持治療包括小劑量糖皮質(zhì)激素維持和應(yīng)用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等[1,16]。MOGAD早期傾向于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相同解剖位置復(fù)發(fā)，最多累及的部位是眼部[17]。一項針對MOGAD患者的大型回顧性多中心研究表明，維持免疫療法可減少復(fù)發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，而維持靜脈注射免疫球蛋白療法的年復(fù)發(fā)率最低，復(fù)發(fā)常在糖皮質(zhì)激素減量或停藥2個月內(nèi)出現(xiàn)，提示該類患者有一定程度的糖皮質(zhì)激素依賴[18]。

2.5誤診原因分析 分析本組的誤診原因如下：①MOGAD系免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，病變特征為視神經(jīng)、脊髓及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位的脫髓鞘，病灶累及廣泛故而具有完全不同的臨床表現(xiàn)如視神經(jīng)炎、腦干腦炎、腦膜腦炎、脊髓炎等，不同分型的表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診。②本病是近年從NMOSD、MS獨立出來的疾病譜，為臨床罕見病，臨床醫(yī)師若沒有及時提高對此病的認(rèn)識，極易將此病與NMOSD、MS、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核等混淆。本組例1被初診醫(yī)師誤診為結(jié)核性腦脊髓炎，可能是由于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核臨床表現(xiàn)及腦脊液變化不典型、抗酸染色、結(jié)核分枝桿菌抗體陽性率低等原因，但患者2個月內(nèi)的2次結(jié)核分枝桿菌抗體、抗酸檢測及GeneXpert MTB/RIF均為陰性，尤其是抗結(jié)核治療效果不佳，均提示結(jié)核性腦脊髓炎可能性小，臨床醫(yī)師應(yīng)進一步擴展診斷思維完善檢查，調(diào)整治療方案。自該患者被誤診為結(jié)核性腦脊髓炎，就持續(xù)服用2個月的抗結(jié)核藥物，其中有眼毒性藥物乙胺丁醇，而乙胺丁醇所誘發(fā)的視神經(jīng)病變患者典型臨床表現(xiàn)為亞急性起病、雙側(cè)、進行性、無痛性視力模糊和顏色感知降低[19-20]，該患者系年輕男性，既往無基礎(chǔ)疾病病史，視神經(jīng)病變卻在起病1個月內(nèi)迅速惡化，出院時視力、光感、色覺較入院接受糖皮質(zhì)激素治療前無明顯改善，本研究認(rèn)為不能排除乙胺丁醇所造成的視神經(jīng)病變可能。③神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷除癥狀、體征外，還依賴影像學(xué)、腦脊液、腦電圖等檢查，然而本病尚缺乏大樣本的臨床研究來揭示發(fā)病機制，尚無特征性的影像學(xué)或腦脊液表現(xiàn)可以直接明確MOGAD診斷，故而給臨床醫(yī)師帶來很大困難。

2.6防范誤診措施 筆者復(fù)習(xí)相關(guān)文獻后認(rèn)為，臨床醫(yī)師遇到具有以下特征的患者，應(yīng)將MOGAD納入診斷考慮，并盡快完善血清及腦脊液的MOG-IgG檢查以明確診斷：①視神經(jīng)炎患者：單側(cè)或雙側(cè)明顯的眼球后部牽引樣疼痛、眶深部壓痛及頭痛起病，伴視力下降或色覺、光感的減弱；眼底檢查見視盤水腫、OCT提示RNFL變薄、視覺誘發(fā)電位提示單眼或雙眼P100波異常(波幅下降或記錄不到波形)；MRI可見視神經(jīng)及周圍神經(jīng)鞘T2增強信號，以視神經(jīng)的眼眶前部最為顯著，呈脫髓鞘改變。②脊髓炎患者：以肢體乏力或感覺障礙起病，查體可能存在明顯的深淺感覺障礙平面，伴有二便障礙，男性可能合并勃起功能下降；MRI可見脊髓多發(fā)短節(jié)段“串珠樣”病灶，多累及腰段脊髓和圓錐。③糖皮質(zhì)激素治療效果較好的患者。MOGAD也可表現(xiàn)為腦膜腦炎、腦干腦炎等，但回顧文獻尚不能總結(jié)出代表性的診斷提示如腦電圖特征，故不列入上述歸納。

綜上，MOGAD為臨床少見病，發(fā)病率較低，臨床癥狀、腦脊液表現(xiàn)、MRI均缺乏特異性，亟待大樣本、多中心、前瞻性的研究進一步揭示MOGAD的致病機制和臨床特點，從而指導(dǎo)精準(zhǔn)治療、改善預(yù)后、減少復(fù)發(fā)。臨床醫(yī)師需細致采集病史,拓寬診斷思維，進行全面的醫(yī)技檢查，必要時及時送檢血清或腦脊液抗體，提高檢出陽性率，減少誤診誤治。