趙彩霞，劉曉雷，齊洪武

創(chuàng)傷性腦損傷根據(jù)致病因素和病理過程可分為原發(fā)性腦損傷(primary brain injury, PBI)和繼發(fā)性腦損傷(secondary brain injury, SBI)[1]。SBI是在PBI的基礎(chǔ)上，多種因素導(dǎo)致腦血流量改變，不能適應(yīng)腦組織氧代謝需求的病理改變。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞、鈣離子超載、興奮性氨基酸中毒等[2-4]。這些繼發(fā)性病理變化相互作用，造成腦組織發(fā)生水腫、缺血缺氧、顱內(nèi)壓增高，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，使創(chuàng)傷性腦損傷患者的神經(jīng)功能損傷更加嚴(yán)重[5]。合并低血壓或高熱等加重SBI危險(xiǎn)因素創(chuàng)傷性腦損傷患者的病死率和致殘率顯著高于單純創(chuàng)傷性腦損傷患者[6]。紅花黃色素是紅花中的主要化學(xué)成分，羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A, HSYA)是紅花黃色素中含量最高，且藥理作用最強(qiáng)的水溶性成分，是一種醌式查爾酮苷類結(jié)構(gòu)化合物[7]。近年來研究表明，HSYA在治療SBI中表現(xiàn)出良好的臨床效果，具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗神經(jīng)炎癥、抗興奮性氨基酸毒性、改善血腦屏障功能、改善血液流變學(xué)等藥理作用，能夠有效治療SBI。本文根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析、整理和歸納，對(duì)HSYA治療SBI藥理機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HSYA治療SBI的藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，消化道吸收的HSYA可在20～50 min達(dá)到最高血藥濃度，但絕對(duì)生物利用度僅為1.2%，且生物利用度受胃腸道穩(wěn)定性、胃腸道蠕動(dòng)速度、吸收部位等因素影響[8]。HSYA口服給藥時(shí)具有一定的膽汁外排效應(yīng)，因此，其在臨床上應(yīng)用以靜脈給藥為主。有研究發(fā)現(xiàn)，HSYA在3～12 mg/kg劑量范圍內(nèi)靜脈注射有明顯的線性藥代動(dòng)力學(xué)特征[9]。復(fù)方配伍后HSYA的生物利用度也有所提高。施笑暉等[10]比較了雄性大鼠分別經(jīng)尾靜脈給予谷紅注射液、注射用HSYA單體溶液后HSYA的藥代動(dòng)力學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)與HSYA單體給藥組比較，谷紅注射液組血藥濃度-時(shí)間曲線下面積明顯升高，并且能明顯降低清除率，延長消除半衰期。藥物對(duì)SBI發(fā)揮保護(hù)作用的前提和基礎(chǔ)是透過血腦屏障入腦。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，將紅花凍干粉經(jīng)正常小鼠尾靜脈注射后，在小鼠腦組織中未檢出HSYA，推測(cè)原因可能為HSYA極性較大難以透過血腦屏障[11]。靜脈注射HSYA的創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型在腦組織中檢測(cè)到HSYA，其機(jī)制可能是大鼠腦損傷后血腦屏障被破壞導(dǎo)致通透性增加，使HSYA容易通過[12]。

2 HSYA治療SBI的藥理作用

2.1抗氧化應(yīng)激反應(yīng) 近年來，氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為是SBI的核心病理生理環(huán)節(jié)[13]。創(chuàng)傷性腦損傷后在金屬離子的作用下，形成大量自由基而加重腦損傷。局部區(qū)域的腦血流減少，組織細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生障礙，也造成腦組織自身清除氧自由基的能力變差。由于腦組織的氧代謝率高，抗氧化能力弱，脂質(zhì)含量高，極易受到氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，使顱內(nèi)氧化應(yīng)激與抗氧化應(yīng)激的平衡狀態(tài)被打破，從而繼發(fā)腦組織氧化應(yīng)激損傷。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HSYA能夠增強(qiáng)過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性，提高還原型谷胱甘肽與氧化型谷胱甘肽的比例，同時(shí)降低體內(nèi)丙二醛的水平[14]。曾瓊瑤等[15]在創(chuàng)傷性腦損傷研究中應(yīng)用HSYA作為抗氧化應(yīng)激的有效靶成分，通過與丹川紅母方進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HSYA能顯著提高創(chuàng)傷性腦損傷后腦組織的活性，而且在創(chuàng)傷性腦損傷后第12小時(shí)對(duì)超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活力的影響最為明顯。張歡和張立偉[16]的研究發(fā)現(xiàn)，紅花抗氧化作用的兩種主要有效成分是HSYA及紅花黃色素B，抑制羥基自由基介導(dǎo)的2-脫氧核糖氧化降解、清除1,1-二苯基-2-苦肼基自由基是這兩種成分抗氧化作用的基本途徑。調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡的重要轉(zhuǎn)錄因子核因子-E2-相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2, Nrf2)，可在全身各器官中表達(dá)[17]。袁丹等[18]研究發(fā)現(xiàn)，谷紅注射液能夠通過激活ERK/Nrf2/HO-1信號(hào)通路，促進(jìn)p-ERK、Nrf2、HO-1蛋白表達(dá)，降低腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而對(duì)新生大鼠的腦組織發(fā)揮保護(hù)作用。Chen等[5]研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素和HSYA能顯著增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α和Nrf2的表達(dá)，以及抗氧化酶超氧化物歧化酶的活性。

2.2抗神經(jīng)炎癥反應(yīng) 創(chuàng)傷性腦損傷后受損神經(jīng)元釋放的趨化因子可募集中樞免疫細(xì)胞[19]。其分泌的促炎細(xì)胞因子可引起SBI的發(fā)生，主要是通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型分化、促使炎性細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子、增加下游信號(hào)分子的表達(dá)、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、形成炎癥軸、增加急性期蛋白的產(chǎn)生、破壞血腦屏障、加重腦水腫、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而引起和加重SBI[20]。抑制活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子或抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型分化均可有效減輕炎癥反應(yīng)，起到腦保護(hù)作用[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，HSYA能有效抑制脂多糖刺激而引起的炎癥信號(hào)通路及其下游炎性介質(zhì)的釋放，包括Toll樣受體4/核因子-κB(Toll like receptor 4/nuclear factor-κB, TLR4/NF-κB)、核因子-κB/絲裂原活化蛋白激酶(nuclear factor-κB/mitogen activated protein kinase, NF-κB/MAPK)信號(hào)通路和下游環(huán)氧化酶-2、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等炎性介質(zhì)，同時(shí)HSYA還可以介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1表型向M2表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)組織損傷修復(fù)[22]。MAPK是調(diào)控炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，能夠調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子，并促進(jìn)白細(xì)胞聚集活化[23]。趙紅領(lǐng)等[24]研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)紅花黃色素濃度升高后，能通過阻斷p38/MAPK信號(hào)通路，降低p-p38的蛋白表達(dá)量，從而促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖。另外的研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素可從炎性信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的源頭TLR4發(fā)揮作用，有效而系統(tǒng)地抑制糖氧剝奪/復(fù)氧導(dǎo)致的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，發(fā)揮其抗炎作用[25]。

2.3抗興奮性氨基酸毒性 谷氨酸的病理性升高是創(chuàng)傷性腦損傷初始神經(jīng)元凋亡的主要因素，谷氨酸的興奮性毒性導(dǎo)致鈣離子快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起鈣過載，進(jìn)而激活一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[26]。也有研究認(rèn)為，創(chuàng)傷性腦損傷會(huì)改變N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體的功能，并影響其他離子通道，引發(fā)興奮性毒性[27]。NMDA受體所造成的神經(jīng)元損傷，可以通過阻斷NMDA受體、α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體和其他谷氨酸受體的激活，阻斷谷氨酸的合成并減少釋放，減少鈣離子內(nèi)流，從而達(dá)到預(yù)防的目的[28]。HSYA能夠通過增高Bcl-2/Bax蛋白的表達(dá)比例，對(duì)NMDA受體的過度激活進(jìn)行抑制，降低其興奮性，減輕興奮性氨基酸神經(jīng)毒性損傷，對(duì)谷氨酸及NMDA誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷起到保護(hù)作用[29]。HSYA還能直接抑制谷氨酸的釋放，從而間接抑制突觸后膜的NMDA受體過度激活，而且與既往發(fā)現(xiàn)的NMDA受體抑制劑不同，HSYA通過抑制NMDA受體發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的同時(shí)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞沒有毒性，這就驗(yàn)證了HSYA在臨床應(yīng)用中的安全性[30]。潘璐佳等[31]研究發(fā)現(xiàn)，谷紅注射液的主要成分乙酰谷酰胺和HSYA對(duì)維持腦缺血大鼠海馬區(qū)興奮-抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的平衡具有一定協(xié)同作用。

2.4改善血腦屏障功能和血液流變學(xué) 創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生后，血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能損傷是血管源性腦水腫形成的病理基礎(chǔ)。腦水腫引起局部顱內(nèi)壓增高進(jìn)一步導(dǎo)致腦血流量減少[32]。腦血流量減少導(dǎo)致腦細(xì)胞壞死和腦組織缺血缺氧加重，引發(fā)SBI，又進(jìn)一步加重血腦屏障的破壞，如此形成惡性循環(huán)導(dǎo)致病情逐漸加重。緊密連接相關(guān)蛋白是組成緊密連接的主要結(jié)構(gòu)蛋白，在維持血腦屏障功能的過程中起重要作用[33-34]。付龍生等[35]研究發(fā)現(xiàn)，HSYA可以提高咬合蛋白和緊密連接相關(guān)蛋白-5的表達(dá)，抑制Wnt/β-catenin通路，進(jìn)而改善血腦屏障的穩(wěn)定性。臨床研究顯示，HSYA可改善外傷性顱內(nèi)血腫患者血液流變學(xué)，提高格拉斯哥預(yù)后量表評(píng)分，促進(jìn)顱內(nèi)血腫吸收[36]。還有實(shí)驗(yàn)研究顯示，HSYA能夠緩解血液高凝狀態(tài)、降低血液黏度，減少血小板聚集，增加血流灌注量，改善大鼠腦組織細(xì)胞的供血供氧狀態(tài)[37-38]。HSYA能夠使急性腦梗死患者血液中紅細(xì)胞變形能力及紅細(xì)胞聚集能力等血液流變學(xué)指標(biāo)得到明顯改善，能顯著增加凝血酶原時(shí)間，降低纖維蛋白原水平[39]，對(duì)內(nèi)源性及外源性凝血功能均有顯著的抑制作用[40]。

3 結(jié)論與展望

體內(nèi)代謝研究表明，HSYA符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)變化，靜脈給藥是HSYA的主要應(yīng)用方式。HSYA治療SBI的機(jī)制明確，能顯著改善神經(jīng)功能損傷情況。目前，HSYA聯(lián)合其他藥物對(duì)SBI的治療效果已得到初步證實(shí)，具體的協(xié)同機(jī)制仍在探索，需要多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)予以分析，另外對(duì)HSYA的應(yīng)用時(shí)機(jī)、療程等亦有待進(jìn)一步研究。