冉燦 蔡翔 龔楊洋 奉友剛，2★

作者單位：1.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州，遵義563000

2.遂寧市中心醫(yī)院泌尿外科，四川，遂寧629000

膀胱癌為臨床泌尿生殖系統(tǒng)中較為常見的上皮性惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的3.2%［1］。膀胱癌具有很明顯的“多中心發(fā)生”特點(diǎn)，約10%～15%的表淺性膀胱癌最終發(fā)展成肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌或發(fā)生轉(zhuǎn)移。膀胱癌可發(fā)生于任何年齡段，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，高發(fā)年齡為50～70 歲的患者［2］。該病細(xì)胞類型主要為尿路上皮癌，占90%左右，少見的類型包括腺上皮癌與鱗狀上皮癌［3］。由于膀胱尿路上皮腫瘤有更高的腫瘤分期，且輸尿管肌層薄，淋巴豐富，故輸尿管膀胱尿路上皮癌更早出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或更易侵襲周圍組織，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移包括肝臟、肺等，患者預(yù)后不佳。早期診斷，及時(shí)給予有效治療是提高膀胱尿路上皮癌治療效果的關(guān)鍵。本文通過綜述如何診斷、治療膀胱尿路上皮癌，旨在提高對(duì)膀胱尿路上皮癌的認(rèn)識(shí)及診治水平，改善患者預(yù)后。

1 膀胱尿路上皮癌的診斷

膀胱癌大多發(fā)生在膀胱側(cè)壁和后壁，尤其是膀胱三角區(qū)與輸尿管開口處。早期膀胱尿路上皮癌患者多無特殊陽性體征，出現(xiàn)陽性體征往往病至中晚期［4］。血尿是該病常見的臨床癥狀，約80%以上膀胱尿路上皮癌患者可見此征象，可為間歇性無痛肉眼血尿或鏡下血尿［5］。約15%左右的膀胱癌患者就診時(shí)無任何癥狀，影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)病灶才確診，僅50%患者能夠在術(shù)前得到明確診斷，膀胱腫瘤早期很難發(fā)現(xiàn)［6?7］。但近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，尤其是膀胱鏡及CT 膀胱成像的發(fā)展，使得早期膀胱腫瘤的檢出率顯著提高。

1.1 膀胱鏡檢查

該檢查目前仍是臨床診斷膀胱尿路上皮癌最可靠的方法。膀胱尿路上皮癌的診斷依賴于膀胱鏡檢查與病變組織活檢［8］。在進(jìn)行膀胱鏡檢查時(shí)要注意以下幾點(diǎn)：①膀胱充盈速度不宜過快，避免因快速過度充盈而遺漏原位癌；②膀胱黏膜局限或彌散性充血灶應(yīng)疑為膀胱癌，需取活檢。近年發(fā)展起來的5?鄄氨基乙酰丙酸和己氨乙酸丙酸（5?aminolevulinic acid and hexylacetic propionic acid，HAL）的光動(dòng)力學(xué)膀胱鏡檢查，可有效提高膀胱腫瘤完全切除率與原位癌的診斷準(zhǔn)確率［9?10］。Bonaventura 等［11］研究指出，HAL 熒光膀胱鏡檢出率可高達(dá)97%。

1.2 影像學(xué)檢查

作為常規(guī)篩查手段，B 超能提示侵犯膀胱壁程度、腫瘤大小，結(jié)合患者血尿等相關(guān)臨床癥狀，為進(jìn)一步檢查提供線索［12］。但B 超檢查易受患者腸內(nèi)氣體、患者體型的影響，診斷價(jià)值有限。除B 超外，靜脈腎盂造影、CT 檢查及MRI 等影像學(xué)檢查均是重要的基本診斷方法［13］。其中CT 對(duì)膀胱腫瘤診斷與分期有重要幫助，可直接顯示病灶位置、形態(tài)，常表現(xiàn)為膀胱軟組織密度腫塊影、大小不一，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化明顯，延長(zhǎng)掃描造影劑充盈膀胱時(shí)可見充盈缺損影［14］。雖然CT 對(duì)直徑較小病變可能會(huì)出現(xiàn)漏診，但隨著CT 尿路造影及上尿路三維成像的應(yīng)用，其成像效果可與靜脈腎盂造影媲美。Akinori 等［15］報(bào)道采用CT 尿路造影，上尿路敏感性接近100%，特異性為60%。MRI 檢查則可在無輻射、無腎功能損傷情況下，清晰顯示膀胱大小、病變位置及腫瘤范圍。膀胱尿路上皮癌在MRI 上的表現(xiàn)與CT 相仿，可見突入腔內(nèi)的腫塊，或壁局限性增厚。MRI 尿路造影對(duì)診斷泌尿系統(tǒng)腫瘤具有很高的價(jià)值，可清晰顯示尿路梗阻平面及程度［16］。但對(duì)于病變?cè)缙?，腎積水、輸尿管擴(kuò)張不明顯的患者診斷意義不大。靜脈腎盂造影對(duì)于膀胱尿路未完全梗阻時(shí)，可發(fā)現(xiàn)腎積水、尿管充盈缺損等間接征象，但梗阻嚴(yán)重時(shí)患側(cè)不顯影，無法直觀顯示腫瘤，因此對(duì)膀胱腫瘤診斷存在一定局限性，其診斷膀胱尿路上皮癌的作用是了解腎臟形態(tài)與功能，在一定程度上顯示梗阻部位及腫瘤形態(tài)。

1.3 尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查

尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查指標(biāo)較多，包括有酸堿度、尿比重、尿膽原、隱血、尿蛋白、尿糖及尿紅細(xì)胞等。該檢查對(duì)膀胱尿路上皮癌的臨床定性診斷具有重要價(jià)值，特異性可高達(dá)85%～100%，但敏感性較低［17］。該檢查費(fèi)用較高，一次檢查需較多的脫落細(xì)胞，且無法作為術(shù)前定性診斷的依據(jù)，因此無法在基層醫(yī)院推廣普及。對(duì)于膀胱尿路上皮癌的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為膀胱鏡并取活檢，其靈敏度可高達(dá)94%［18］，但費(fèi)用較高，屬于有創(chuàng)檢查，不宜作為常規(guī)檢查手段。因此，尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查在膀胱尿路上皮癌的術(shù)前定性診斷中因其操作便捷、特異性高且無創(chuàng)性的優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于臨床中［19］。

2 膀胱尿路上皮癌的治療

由于膀胱腫瘤的發(fā)病率低，缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果，目前對(duì)各種治療的效果尚無統(tǒng)一定論。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，現(xiàn)可直接看到全部尿路的各級(jí)管腔，使得早期診斷準(zhǔn)確率大大提高。科學(xué)技術(shù)的提高也使得膀胱腫瘤治療有了更多的選擇，但總體治療原則是不變的，即在確保臨床治療效果的同時(shí)保障患者安全。治療方案的選擇與制定主要依據(jù)腫瘤組織學(xué)、生物學(xué)特性，且必須將患者身體狀況、對(duì)側(cè)腎功能考慮在內(nèi)，告知患者治療方案能帶來的益處及存在的風(fēng)險(xiǎn)。臨床目前對(duì)膀胱尿路上皮癌的治療方法仍是以手術(shù)為主，輔以化療、放射治療，術(shù)后定期膀胱灌藥治療。

2.1 腹腔鏡下根治性膀胱切除與尿流改道

腹腔鏡下根治性膀胱切除術(shù)+尿流改道是治療膀胱癌最有效的手段，具有創(chuàng)傷小、康復(fù)快的優(yōu)勢(shì)，但切除膀胱后仍需做一小切口來完成尿流改道，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，且費(fèi)用較高，使其臨床應(yīng)用受到限制［20］。在并發(fā)癥與控瘤效果方面，腔鏡下手術(shù)與開腹手術(shù)相當(dāng)［21］。在尿流改道方面，腸道原位新膀胱仍以應(yīng)用回腸為主，少數(shù)應(yīng)用結(jié)腸或回結(jié)腸。盡管成功的原位新膀胱術(shù)具有明顯優(yōu)勢(shì)，但該方法操作復(fù)雜、術(shù)后并發(fā)癥多，臨床實(shí)際應(yīng)用有限［22］?？偟膩碚f，目前回腸導(dǎo)管術(shù)占全部尿路改道術(shù)的80%左右，少數(shù)則做輸尿管與乙狀結(jié)腸吻合，利用肛門括約肌控尿的可控性尿流改道［23］。

目前關(guān)于根治術(shù)中是否清掃淋巴結(jié)及清掃淋巴結(jié)是否能改善患者預(yù)后仍存在一定爭(zhēng)議。近年來，大樣本的回顧性分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根治術(shù)中清掃淋巴結(jié)可改善患者預(yù)后，為術(shù)后輔助治療提供指導(dǎo)意見，但擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃對(duì)改善患者預(yù)后意義不大［24?25］。

2.2 圍手術(shù)輔助化療

膀胱尿路上皮癌對(duì)化療中度敏感，臨床總有效率在70%左右［26］。Bhutada 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療可有效改善術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存率。分層分析發(fā)現(xiàn)新輔助化療主要使局部晚期的膀胱癌（T3/T4 或區(qū)域淋巴結(jié)陽性）患者獲益，對(duì)早期患者預(yù)后沒有影響。由于術(shù)前分期的局限性，部分患者對(duì)化療不敏感，新輔助化療會(huì)導(dǎo)致患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)期，以及擔(dān)心化療副作用對(duì)手術(shù)結(jié)果造成影響，導(dǎo)致新輔助化療在臨床上無法普及。而術(shù)后輔助化療則在逐年增加，目前已達(dá)到20%［28］。主要是針對(duì)術(shù)后病理分期為局部晚期或切緣陽性的患者。Teruo I 等［29］研究結(jié)果表明，術(shù)后輔助化療可改善患者預(yù)后。但術(shù)后輔助化療缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)支持，因此對(duì)其確切療效存在質(zhì)疑。由于腹腔鏡下根治性膀胱切除+尿流改道手術(shù)復(fù)雜、術(shù)后并發(fā)發(fā)生率高，有關(guān)術(shù)后輔助化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究難度非常之大，入組患者非常難，部分設(shè)計(jì)良好的多中心研究在施行多年后無法完成入組患者而終止，許多已入組的病例因術(shù)后并發(fā)癥無法按研究方案的要求進(jìn)行輔助化療，導(dǎo)致療效無法判斷［30］。

2.3 免疫治療

尿路上皮癌屬于具有廣泛突變譜的惡性腫瘤，其可能會(huì)在已廣泛應(yīng)用的免疫治療中受益。基于腫瘤免疫學(xué)研究數(shù)據(jù)，截止目前，幾種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，比如PD1、PD?L1 和細(xì)胞毒T 淋巴相關(guān)蛋白4 抑制劑，正在進(jìn)行研究或者已經(jīng)臨床應(yīng)用于治療包括局部進(jìn)展期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移尿路上皮癌。Atezolizumab、Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab 及Avelumab 5 種免疫檢查點(diǎn)抑制劑已獲得美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，作為鉑類化療失敗的進(jìn)展期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者的一線或二線治療藥物［31］。且國(guó)外多項(xiàng)關(guān)于上述5 種免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療鉑類難治性進(jìn)展期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果均提示其療效顯著，患者相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低［32］。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療尿路上皮癌患者中表現(xiàn)出了臨床有效性和安全性，為進(jìn)一步增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療膀胱尿路上皮癌的療效和提供更加有效的阻斷途徑，目前幾項(xiàng)PD?1/PD?L1 抑制劑聯(lián)合化療治療尿路上皮癌的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3 小結(jié)與展望

早期診斷、及時(shí)有效治療是改善膀胱尿路上皮癌患者預(yù)后的關(guān)鍵，通過早期診斷有利于對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的管理與治療。目前缺乏對(duì)該疾病敏感性高、特異性好的檢驗(yàn)和檢查診斷方法，且目前仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待于進(jìn)一步的臨床研究。局部治療方法有手術(shù)切除、體外放療化療及免疫治療等。而有關(guān)膀胱尿路上皮癌的診斷與治療仍存在許多技術(shù)性的問題需進(jìn)一步解決。但近幾十年來，經(jīng)過研究者的長(zhǎng)期努力，對(duì)膀胱尿路上皮癌發(fā)病機(jī)制有了更深的了解，不斷篩選出用于臨床診斷和預(yù)測(cè)膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展檢查手段與治療方法，從而更好地改善患者預(yù)后，提高其生存質(zhì)量與遠(yuǎn)期生存率。