彭及雅，李欣穎，張大慶（.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一心血管內(nèi)科，沈陽 0004；.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院循環(huán)內(nèi)科，遼寧大連 6000）

眾多遺傳學(xué)、生物學(xué)、循證醫(yī)學(xué)以及流行病學(xué)證據(jù)一致證實(shí)膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化的核心致病性危險(xiǎn)因素，血脂管理是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，AsCVD）風(fēng)險(xiǎn)防控的重要途徑。隨著循證證據(jù)的不斷更新，各國相繼推出新的血脂異常管理指南，血脂管理的核心理念得到統(tǒng)一，即降低膽固醇水平可減少AsCVD事件發(fā)生。

低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）占總膽固醇（total cholesterol，TC）含量60%～70%，其水平與心血管事件發(fā)生呈線性相關(guān)，是臨床管控AsCVD風(fēng)險(xiǎn)的傳統(tǒng)靶標(biāo)。但研究表明，僅關(guān)注降低LDL-C 水平帶來的臨床獲益具有局限性，隨著對(duì)其他相關(guān)血脂代謝指標(biāo)檢驗(yàn)和臨床研究證據(jù)的積累，非高密度脂蛋白膽固醇（non high density lipoprote in cholesterol，non-HDL-C）、載脂蛋白B100（apolipoprotein B100，ApoB100）作為評(píng)估和管理AsCVD風(fēng)險(xiǎn)的血脂靶標(biāo)受到更多關(guān)注以及指南推薦，但推薦程度不盡相同。本文將系統(tǒng)闡述non-HDL-C以及ApoB100兩種非傳統(tǒng)血脂指標(biāo)與傳統(tǒng)指標(biāo)LDL-C 的關(guān)系，分析三者在AsCVD風(fēng)險(xiǎn)防控中的應(yīng)用價(jià)值，以及國內(nèi)外血脂指南對(duì)三者的推薦情況，為臨床合理應(yīng)用三種血脂指標(biāo)提供參考。

1 LDL-C、non-HDL-C 與ApoB100 指標(biāo)的關(guān)系

1.1 降低LDL-C水平仍作為AsCVD 風(fēng)險(xiǎn)防控的首要靶標(biāo) “膽固醇理論”與“LDL-C 定律”強(qiáng)調(diào)“LDL-C 為膽固醇干預(yù)中的首要靶點(diǎn)，他汀類藥物為降低LDL-C 水平防控AsCVD風(fēng)險(xiǎn)的基石”，這一經(jīng)典理論在臨床研究以及實(shí)踐中反復(fù)得到證實(shí)。目前研究顯示，循環(huán)LDL-C 水平每降低1 mmol／L，就可以帶來21%的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低［1］。一項(xiàng)針對(duì)急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者進(jìn)行平均隨訪7年的降脂方案的探索［2］，證明使用依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療能夠使患者平均LDL-C 水平達(dá)到53.7 mg／dL。相比辛伐他汀單藥治療組的69.5 mg／dL，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組的MACE 風(fēng)險(xiǎn)降低2.0%，該研究首次證實(shí)LDL-C水平從70 mg／dL 到54 mg／dL 可帶來進(jìn)一步的臨床獲益。在他汀和（或）依折麥布應(yīng)用的基礎(chǔ)上，依洛尤單抗進(jìn)一步將AsCVD患者的LDL-C 平均水平從70 mg／dL 降至30 mg／dL，在平均26 個(gè)月的隨訪過程中獲得了15%的MACE風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低，該試驗(yàn)為AsCVD防控提供了LDL-C更低目標(biāo)水平的證據(jù)［3］。一項(xiàng)針對(duì)18 924例新近ACS患者進(jìn)行中位隨訪2.8年的研究［4］，首次以LDL-C＜15 mg／dL作為閾值調(diào)整降脂藥物的使用，通過阿利西尤單抗大幅降低LDL-C水平，從而顯著降低ACS患者的全因死亡以及MACE風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)了以LDL-C達(dá)標(biāo)與否為導(dǎo)向的劑量滴定調(diào)脂模式帶來的臨床獲益，是“膽固醇理論”和“LDL-C定律”的又一力證。以上研究證實(shí)，針對(duì)AsCVD 人群將LDL-C 水平進(jìn)一步降低，可帶來顯著臨床獲益，為血脂指南的更新提供了有力證據(jù)，因此目前LDL-C仍是AsCVD風(fēng)險(xiǎn)防控的首要靶標(biāo)。

1.2 Non-HDL-C 是防控AsCVD 風(fēng)險(xiǎn)的重要補(bǔ)充 目前LDL-C的評(píng)估方法除了酶法直接測定，更多通過Friedewald公式間接計(jì)算：LDL-C（mg／dL）＝TC－（HDL-C＋TG／5），可見計(jì)算所得LDL-C水平受三酰甘油（triglyceride，TG）影響，該公式不適用于TG＞4.5 mmol／L的情況。

此外，多項(xiàng)研究證據(jù)顯示TG 水平亦是AsCVD 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。遺傳學(xué)證實(shí)多數(shù)高TG 為多基因易感性，ANGPTL3、ANGPTL4、APOC3等功能缺失性（lost of function，LOF）基因變異會(huì)顯著降低TG 水平并減少冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)，APOA5雜合子LOF突變則會(huì)增加TG 水平和AsCVD 風(fēng)險(xiǎn)［5］。從流行病學(xué)角度，針對(duì)亞太地區(qū)及西方人群進(jìn)行的薈萃分析證明血清TG 水平是心血管疾病及死亡的獨(dú)立預(yù)測因子［6］。對(duì)4 162名ACS患者的臨床研究［7］通過他汀治療使患者LDL-C水平達(dá)到1.8 mmol／L以下后，相對(duì)于TG＜2.3 mmol／L的患者，TG≥2.3 mmol／L 會(huì)增加27%的MACE風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步對(duì)1 501例ACS患者空腹血脂分析［8］顯示，空腹TG 每升高0.113 mmol／L，患者短期MACE 風(fēng)險(xiǎn)增加1.4%，長期MACE 風(fēng)險(xiǎn)增加多達(dá)1.8%。哥本哈根心臟研究［9］亦證明，在LDL-C達(dá)標(biāo)的TG≥3.0 mmol／L 的患者中，TG水平升高與MACE以及心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

TG存在于富含三酰甘油的脂蛋白（triglyceride rich lipoproteins，TRLs）中，而TRLs主要由極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中間密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）、乳糜微粒（chylomicron，CM）組成。TRLs殘粒直徑較小，可直接進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)皮，且其攜帶膽固醇量約為低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的40倍，致動(dòng)脈粥樣硬化作用遠(yuǎn)強(qiáng)于LDL。然而TG 受飲食影響較大，測量結(jié)果不穩(wěn)定。研究證明LDL-C 和non-HDL-C 水平隨著TG的升高而增加，且non-HDL-C較LDL-C與TG水平更具相關(guān)性［10］。non-HDL-C包括LDL-C 和TRLs 中的膽固醇，計(jì)算公式為：non-HDL-C ＝TC－HDL-C。因此，non-HDL-C代表循環(huán)中除HDL-C以外所有的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白膽固醇，且計(jì)算不受TG的影響，不受飲食影響，可以穩(wěn)定反映TRLs中的膽固醇和LDL-C的水平。

2019年對(duì)歐洲、澳大利亞和北美44個(gè)隊(duì)列進(jìn)行的薈萃研究（n＝398 864）證實(shí)，non-HDL-C 與長期AsCVD 風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)［11］。對(duì)Framingham 心臟研究中基線無冠心病的冠心病患者（n＝5 794）的事后分析證實(shí)，LDL-C 達(dá)標(biāo)后AsCVD風(fēng)險(xiǎn)仍隨non-HDL-C 升高而增加，但在non-HDL-C達(dá)標(biāo)后LDL-C不會(huì)再額外增加AsCVD 風(fēng)險(xiǎn)［12］。一項(xiàng)納入8項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)62 154 例使用他汀類藥物患者的薈萃分析［13］顯示，相對(duì)于LDL-C 和apoB，non-HDL-C 與MACE 發(fā)生的相關(guān)性更強(qiáng)。而一項(xiàng)對(duì)868 名急性心肌梗死（acute myocardic infarction，AMI）患者的回顧性隊(duì)列研究［14］證明，未達(dá)到non-HDL-C 目標(biāo)水平的AMI 患者具有更高的遠(yuǎn)期MACE發(fā)生率，而未達(dá)到LDL-C 目標(biāo)水平而與遠(yuǎn)期MACE的發(fā)生無關(guān)。因此non-HDL-C較LDL-C更能準(zhǔn)確評(píng)估心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)遠(yuǎn)期MACE的發(fā)生具有預(yù)測價(jià)值，可以作為LDL-C預(yù)估AsCVD風(fēng)險(xiǎn)的補(bǔ)充指標(biāo)。在合并有高TG、糖尿病、代謝綜合征以及肥胖的患者中，non-HDL-C 更是評(píng)估心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的首要靶標(biāo)［15］。

1.3 ApoB 作為AsCVD 防控靶標(biāo)逐漸受到推薦 ApoB 作為載脂蛋白是LDL、IDL、VLDL、CM 等致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的構(gòu)成部分，是細(xì)胞識(shí)別和攝取脂蛋白的主要位點(diǎn)。其主要亞類ApoB48 存在于CM 中，ApoB100 存在于LDL、IDL和VLDL中。血液中ApoB48 極少，約為ApoB100 的0.1%，故我們提到的ApoB通常指的是ApoB100。ApoB 作為識(shí)別位點(diǎn)能夠與動(dòng)脈內(nèi)皮下細(xì)胞外蛋白聚糖結(jié)合，介導(dǎo)脂蛋白滯留動(dòng)脈壁，從而始動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。LDL-C代表LDL顆粒中膽固醇的質(zhì)量，non-HDL-C代表所有致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中的膽固醇質(zhì)量。由于一分子致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白內(nèi)僅含一分子ApoB，且不能在各脂蛋白顆粒間自由交換，因此ApoB具有比LDL-C和non-HDL-C更精確反映出血液中致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的顆粒數(shù)的能力。

遺傳學(xué)研究顯示，ApoB基因突變及基因多態(tài)性與LDL、TG和VLDL水平升高密切相關(guān)，與人群AsCVD事件風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［16］。Kastelein等［17］對(duì)18 018例冠心病患者進(jìn)行4.9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)他汀治療使TC達(dá)標(biāo)后LDL-C與心血管事件相關(guān)性消失，而apoB 和non-HDL-C 與心血管事件仍存在相關(guān)性并可預(yù)測冠狀動(dòng)脈事件。早年韓國研究顯示，ApoB相較于non-HDL-C能夠更好識(shí)別代綜謝合征患者［18］。Karasek博士報(bào)道，ApoB較non-HDL-C與內(nèi)皮功能穩(wěn)態(tài)和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度更具相關(guān)性［19］。李建軍教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道，我國女性心肌梗死患者中ApoB 預(yù)測冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的能力優(yōu)于LDL-C和non-HDL-C［20］。Fonseca等［21］研究顯示，對(duì)于糖尿病患者僅使用LDL-C 作為評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)具有局限性，而ApoB和non-HDL-C、ox-LDL 具有補(bǔ)充價(jià)值。對(duì)英國生物庫的基線血脂水平與心血管事件的發(fā)生（總346 686 例對(duì)象，6 216例事件）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ApoB 相比于LDL-C 和non-HDL-C，具有更強(qiáng)的與心血管事件的關(guān)聯(lián)性［22］。Sniderman等［23］對(duì)缺血性心血管事件中LDL-C、non-HDL-C 和ApoB相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)，同樣發(fā)現(xiàn)與LDL-C 降低40%相比，non-HDL-C降低40%將在10 年內(nèi)減少20 萬心血管事件，ApoB降低40%將避免50 萬個(gè)事件，可見ApoB 相對(duì)于LDL-C和non-HDL-C對(duì)缺血事件更具預(yù)測價(jià)值。一項(xiàng)對(duì)7個(gè)經(jīng)他汀治療的大型對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析進(jìn)一步證明，ApoB水平降低與他汀降脂帶來的心血管風(fēng)險(xiǎn)獲益關(guān)系也更為密切［24］。

在152名2型糖尿病和慢性腎臟疾病患者中，LDL-C水平達(dá)目標(biāo)患者中，分別有16.3%（ADA／ACC 標(biāo)準(zhǔn)）、6.5%（ESC／EAS標(biāo)準(zhǔn)）和39.1%（基于人群的標(biāo)準(zhǔn)）ApoB 高于目標(biāo)；而在non-HDL-C 水平達(dá)標(biāo)的患者中，ApoB 超過目標(biāo)的比例分別為10.5%（ADA／ACC 標(biāo)準(zhǔn)）、1.2%（ESC／EAS 標(biāo)準(zhǔn)）和29.6%（基于人群的標(biāo)準(zhǔn)）［25］?？梢娫O(shè)定治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)不同會(huì)導(dǎo)致臨床決策的區(qū)別，將ApoB納入常規(guī)臨床評(píng)估中能夠確定適合進(jìn)一步強(qiáng)化降脂治療的人群。

臨床證據(jù)證明，ApoB作為一個(gè)療效監(jiān)測指標(biāo)對(duì)AsCVD風(fēng)險(xiǎn)具有更佳的預(yù)測價(jià)值，尤其在他汀治療后以及糖尿病、慢性腎功能不全、代謝綜合征人群中［15］。但ApoB 在檢測過程中，受性別、年齡、妊娠等影響，變異較高，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的測定方法。且在LDL-C占據(jù)臨床血脂檢測主導(dǎo)地位的情況下，ApoB普及度不足，缺乏臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，目前尚無明確證據(jù)表明增加額外費(fèi)用檢驗(yàn)ApoB 會(huì)帶來進(jìn)一步臨床獲益。因此ApoB能否成為臨床常規(guī)檢測項(xiàng)目，目前仍依賴于檢測方法標(biāo)準(zhǔn)化，有關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)管理獲益的的進(jìn)一步研究，以及臨床血脂管理模式的改變。

2 目前血脂指南對(duì)血脂指標(biāo)的推薦

絕大多數(shù)的國內(nèi)外血脂異常防治指南仍強(qiáng)調(diào)將LDL-C作為AsCVD風(fēng)險(xiǎn)防控的首要靶標(biāo)。2016 年中國成人血脂異常防治指南［26］推薦使用LDL-C 為首要干預(yù)靶點(diǎn)，并依據(jù)AsCVD風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)設(shè)定了不同的LDL-C 治療目標(biāo)值。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)／歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology／European Atherosclerosis Society，ESC／EAS）血脂異常管理指南［15］進(jìn)一步拓展了極高危人群的范圍，對(duì)所有危險(xiǎn)分層人群全面下調(diào)LDL-C 治療目標(biāo)值，將極高危AsCVD風(fēng)險(xiǎn)的患者的推薦治療目標(biāo)制定為LDL-C ＜1.4 mmol／L（＜55 mg／dL），且降低至少50%（I，A）。2019年發(fā)布的中國膽固醇教育計(jì)劃（China Cholesterol Education Program，CCEP）專家建議［27］，提出我國AsCVD“超高?！比巳旱母拍睿⑼扑]此類人群LDL-C水平降至1.4 mmol／L以下，或達(dá)到基線水平上≥50%降幅。

同時(shí)各國血脂指南也逐漸將non-HDL-C 作為血脂靶標(biāo)，但推薦程度不同。2014 年5 月美國血脂學(xué)會(huì)（National Lipid Association，NLA）［28］首次將non-HDL-C與LDL-C均作為AsCVD的一、二級(jí)預(yù)防的首要目標(biāo)，且認(rèn)為前者價(jià)值優(yōu)于后者。而2016 年ESC／EAS 血脂異常管理指南［29］提出non-HDL-C是TRLs 的替代指標(biāo)，僅作為LDL-C 達(dá)標(biāo)后血脂異常干預(yù)的次要靶標(biāo)。2016 年中國血脂指南［26］強(qiáng)調(diào)在TG水平輕中度升高（2.3～5.6 mmol／L）的患者中應(yīng)同時(shí)做到non-HDL-C達(dá)標(biāo)。在2019 年ESC／EAS［15］更詳細(xì)提出non-HDL-C對(duì)糖尿病、肥胖、高TG和極低LDL-C水平的患者具有更高的評(píng)估價(jià)值后，2021 年發(fā)布的中國心血管病一級(jí)預(yù)防指南［30］進(jìn)一步推薦non-HDL-C在上述特定人群的極高?；颊咧锌梢蕴娲鶯DL-C作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和降脂治療的首要目標(biāo)?？梢妌on-HDL-C的臨床應(yīng)用價(jià)值正在被逐步認(rèn)可。

雖然ApoB與AsCVD 已有遺傳學(xué)、流行病學(xué)等證據(jù)證明其臨床獲益，但相比LDL-C和non-HDL-C尚不夠充分，臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，因此各國血脂指南對(duì)ApoB進(jìn)行了謹(jǐn)慎的推薦。2017年美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)／美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（American Association of Clinical Endocrinologists／American College of Endocrinology，AACE／ACE）指南［31］針對(duì)ApoB 做出了最為積極的推薦，將ApoB作為“極端高?！被颊叩淖罴褭z測血脂指標(biāo)，以ApoB＜70 mg／dL作為治療目標(biāo)。2018 年美國心臟學(xué)會(huì)／美國心臟病學(xué)會(huì)（American Heart Association／American College of Cardiology，AHA／ACC）指南［32］提出non-HDL-C與ApoB 聯(lián)合比單獨(dú)使用LDL-C 具有更好的預(yù)測價(jià)值，推薦TG≥200 mg／dL 患者應(yīng)檢測ApoB，ApoB＞130 mg／dL同等于LDL-C≥160 mg／dL構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素，由此用于指導(dǎo)他汀類藥物治療。2019 年ESC／EAS 指南［15］與中國心血管病一級(jí)預(yù)防指南［30］進(jìn)一步指出ApoB可以作為臨床診治的主要手段之一，尤其對(duì)合并高TG、糖尿病、肥胖、代謝綜合征或極低LDL-C 水平的患者，認(rèn)為ApoB 優(yōu)于non-HDL-C可作為LDL-C的替代指標(biāo)。

3 總結(jié)和展望

從現(xiàn)有證據(jù)和指南推薦以及臨床醫(yī)生和患者的接受度考慮，LDL-C仍是AsCVD 風(fēng)險(xiǎn)防控的首要靶標(biāo)。但只追求LDL-C水平達(dá)標(biāo)對(duì)于全面評(píng)估和防控AsCVD風(fēng)險(xiǎn)存在較多局限性。致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白組成是復(fù)雜的，只有全面強(qiáng)化血脂管理才可能進(jìn)一步降低AsCVD 風(fēng)險(xiǎn)。non-HDL-C可以代表所有致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白所包含的膽固醇水平，尤其是在高TG、糖尿病、代謝綜合征等患者中，較LDL-C具有更強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力。雖然有研究顯示non-HDL-C風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力受種族、性別、年齡、CRP 及腎功能等多種因素影響［33］，但由于其精確性，不需要額外費(fèi)用，無需空腹采血，可操作性強(qiáng)，更適用于臨床實(shí)踐檢驗(yàn)工作，目前被指南推薦作為AsCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的次要靶標(biāo)，可作為AsCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和防控的重要補(bǔ)充。有證據(jù)證明ApoB 較LDL-C 甚至non-HDL-C更具AsCVD 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值，部分指南對(duì)其進(jìn)行了積極地推薦，但有關(guān)ApoB 的研究缺乏更多循證證據(jù)，且ApoB的檢測帶來的額外費(fèi)用不利于開展臨床實(shí)踐檢驗(yàn)工作，因此目前將ApoB 在AsCVD 的防控中作為增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估因素和血脂管理的次要或替代指標(biāo)均較為合理。未來血脂與AsCVD風(fēng)險(xiǎn)防控的臨床研究應(yīng)關(guān)注非傳統(tǒng)血脂指標(biāo)non-HDL-C、ApoB等來補(bǔ)充LDL-C 的不足。隨著血脂指標(biāo)檢測方法的改進(jìn)以及證據(jù)的充分積累，制定個(gè)體化全面血脂管理方案以進(jìn)一步降低AsCVD風(fēng)險(xiǎn)是大勢(shì)所趨。