王芳，沈文超，胡笑楠，朱云程，方貽儒

單相抑郁和雙相抑郁在抑郁癥狀群的表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)中擁有眾多的相似點，所以鑒別起來經(jīng)常遇到困難。重性抑郁障礙(MDD) 的終生患病率要遠(yuǎn)高于雙相障礙(BD)[1]；MDD發(fā)病率的男女比例約為13.1%及24.3%；BD僅為1.2%和1.4%。BD一般在青少年期就已起病，而很多女性MDD相直到更年期或老年期才出現(xiàn)。女性罹患MDD的風(fēng)險可能高達(dá)40%，MDD可以看作是在不能承受之重后的適應(yīng)反應(yīng)。這種適應(yīng)能力在BD中就完全不同，反應(yīng)機制可能出現(xiàn)功能失調(diào)，導(dǎo)致目標(biāo)指向性行為的增加或者減少。在一項大型調(diào)查研究[2]發(fā)現(xiàn)，BD中69%被誤診為MDD，平均需要通過4個專科醫(yī)生才能達(dá)成正確的診斷共識；而對患者個體來說，平均患病10年才能獲得一個正確的診斷[3]。

本綜述探討在科學(xué)探索中，神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域提示的相似點和不同點，從神經(jīng)原理上理解兩種疾病的發(fā)病機制。

1 邊緣系統(tǒng)

邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)下核團(杏仁核、海馬、海馬旁回、扣帶回)與皮質(zhì)、丘腦也有廣泛的聯(lián)系，協(xié)同參與處理情緒、情感行為，也有學(xué)者研究將其與皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路(CBGTC)連接共同歸入邊緣-皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路(LCBGTC)的大環(huán)路中進(jìn)行解釋。LCBGTC功能失調(diào)被認(rèn)為導(dǎo)致抑郁、悲傷情緒的發(fā)生[4]；活化邊緣下區(qū)膝下扣帶回與悲傷情緒加重有關(guān)，與降低多項抗抑郁藥的生物學(xué)治療作用有關(guān)[5]。LCBGTC環(huán)路結(jié)構(gòu)的重點區(qū)域是泛杏仁核結(jié)構(gòu)(杏仁核、泛杏仁核連接、終紋床核、伏隔核殼部)。

行為反應(yīng)系統(tǒng)被認(rèn)為與CBGTC環(huán)路密切相關(guān)，行為也能理解為生物體應(yīng)對環(huán)境重要刺激時的適應(yīng)反應(yīng)。在腦內(nèi)感覺的輸入信號，尤其在人類有認(rèn)知參與，才具有的知覺體驗，隨后轉(zhuǎn)換為特殊的行為表達(dá)，那么輸出信號就是個體的生物學(xué)表達(dá)。生物的這種對環(huán)境因素的反應(yīng)隨著不斷進(jìn)化，原始的情緒行為非常古老，如攝食、攻擊、逃跑、交配等生存技能均與情緒反應(yīng)有關(guān)，功能在腦干、間腦、皮質(zhì)下的前腦。所謂“適者生存”，原始環(huán)路的進(jìn)化包括逃避悲傷行為和尋求犒賞刺激。隨著情緒功能的發(fā)展，這些古老的胚胎早期發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，如上所述，仍保留在前腦、古皮質(zhì)(海馬)、舊紋狀體(杏仁核)和部分舊大腦皮質(zhì)。而這些從早先的結(jié)構(gòu)而來的邊緣系統(tǒng)很可能與基礎(chǔ)的情緒反應(yīng)密切相關(guān)[6]。低等動物的杏仁核替代了人類紋狀體的作用。

下丘腦是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和邊緣系統(tǒng)的重要連接點，與情緒反應(yīng)的調(diào)節(jié)模型有關(guān)。下丘腦的輸出信號可經(jīng)過3個通道：①通過丘腦到達(dá)皮質(zhì)，這條通路對于情緒感知、認(rèn)知和行為反應(yīng)的計劃性意義很大；②通過中腦導(dǎo)水管到腦干神經(jīng)核，調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)的自主神經(jīng)部分(如呼吸循環(huán)功能的增強)，也活化富含5-羥色胺(5-HT)的中縫核，富含去甲腎上腺素的藍(lán)斑和富含多巴胺的腹側(cè)被蓋區(qū)并反饋連接到下丘腦(如調(diào)節(jié)促垂體激素釋放激素)，通過內(nèi)側(cè)前腦束到前腦(活化前額葉)；③直接的下丘腦投射系統(tǒng)，調(diào)節(jié)情感反應(yīng)的內(nèi)分泌系統(tǒng)的各個部件，屬于內(nèi)環(huán)境適應(yīng)性調(diào)節(jié)，校正各種失調(diào)的情況。下丘腦也通過一些受體功能的介入進(jìn)入血液循環(huán)[7]。

情緒反應(yīng)在下丘腦，啟動功能在杏仁核。杏仁復(fù)合體與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)有廣泛的連接，包括腹側(cè)和背側(cè)紋狀體、床核、基底前腦核，泛杏仁核結(jié)構(gòu)與古皮質(zhì)的關(guān)系(嗅覺皮質(zhì)和海馬)和紋狀體與皮質(zhì)的關(guān)系很相似[6]，這個想法可以用來區(qū)別邊緣和錐體外系的基底神經(jīng)節(jié)。中央內(nèi)側(cè)區(qū)杏仁核、泛杏仁核結(jié)構(gòu)、床核、伏隔核形成了邊緣基底神經(jīng)節(jié)，具有邊緣皮質(zhì)的功能，對其余皮質(zhì)的錐體外系基底神經(jīng)節(jié)進(jìn)行反應(yīng)。

2 錐體外系

錐體外系主要與活動相關(guān)，也可調(diào)節(jié)行為反應(yīng)，尾狀核屬于認(rèn)知系統(tǒng)，殼核屬于運動系統(tǒng)，腹側(cè)紋狀體(或稱伏隔核)屬于情感/動機系統(tǒng)[8]。伏隔核分為核心部分和外殼部分，核心部分屬于錐體外系基底神經(jīng)節(jié)，主要是激發(fā)熟練操作行為；外殼部分屬于邊緣基底神經(jīng)節(jié)，主要是促發(fā)直覺行為[9]。錐體外系-皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路(ECBGTC)結(jié)構(gòu)重點區(qū)域是尾狀核、殼核、伏隔核核心部。

在情緒-動機功能的環(huán)路中，前扣帶回(ACC)、眶額葉皮質(zhì)(OFC)激活后，投射的神經(jīng)纖維穿過伏隔核的核心部分，也有理由假設(shè)其在穿越過程中伏隔核的外殼部分受其影響，這部分活化是受邊緣下區(qū)膝下扣帶回和OFC控制[10]。所以，這兩個結(jié)構(gòu)對抑郁情緒十分重要，ACC-伏隔核核心環(huán)路激活對于行為的影響可能最終導(dǎo)致對犒賞的反應(yīng)，解釋了對某些成癮藥物的渴求及獲得后出現(xiàn)了滿足感的現(xiàn)象[11]。反之，此環(huán)路的功能失調(diào)可導(dǎo)致獲得犒賞行為的動機降低(興趣缺乏)和滿足感的失能(快感缺乏)。而邊緣下區(qū)膝下ACC-伏隔核外殼環(huán)路導(dǎo)致決策過程中不愉快的沖動，焦慮、抑郁、成癮性相關(guān)行為與其激活有關(guān)[12]，這會導(dǎo)致缺乏幸福感和煩躁不安。這樣就可以假設(shè)，抑郁與伏隔核核心系統(tǒng)的活性下降有關(guān)，與伏隔核外殼系統(tǒng)的活性升高有關(guān)。

這兩個經(jīng)典的CBGTC環(huán)路通過不同的伏隔核心和殼體走形，相互作用和功能上的互補，核心部分激活尋求犒賞行為，殼體部分激活逃離痛苦行為，見圖1。

3 邊緣系統(tǒng)和錐體外系對抑郁的協(xié)同作用

CBGTC環(huán)路中前額葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)包括ACC、腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)(VLPFC)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)效率作為獨立元素分析均有所差異[13]。紋狀體結(jié)構(gòu)在BD和MDD[14]中也見諸報道。MDD的CBGTC環(huán)路異常聚集在左側(cè)，而BD是雙側(cè)化的。舉例來說，靜息態(tài)的未服藥的MDD患者的左腹側(cè)前額葉與雙側(cè)杏仁核和連接功能顯著減少[15]，然而，在進(jìn)行情緒處理任務(wù)時，BD的雙側(cè)VLPFC和左側(cè)杏仁核的功能連接都提示減弱[16]。

根據(jù)MDD模型的分析，尋求犒賞行為和逃避悲傷行為通過兩條平行活動的CBGTC環(huán)路，所不同的僅僅是ACC、OFC與膝下ACC的高級中樞，以及伏隔核核心和殼體的不同皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)投射機制[17]。基底神經(jīng)節(jié)是個復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，從尾狀核的一頭到達(dá)杏仁核的另一頭，通過刺激前額葉和邊緣皮質(zhì)的活性調(diào)節(jié)這兩種行為的適配度，相互制約。在BD患者中，可以認(rèn)為從抑郁相到躁狂相的轉(zhuǎn)換是BD最主要的臨床特征。這樣的轉(zhuǎn)換是外側(cè)韁核功能失調(diào)后影響了中腦的活性，包括了多巴胺腹側(cè)被蓋區(qū)。從進(jìn)化的角度，外側(cè)韁核應(yīng)該受到同源的松果體韁到蒼白球投射的調(diào)節(jié)，由杏仁狀復(fù)合體和邊緣皮質(zhì)引導(dǎo)。在BD患者中，這個系統(tǒng)很可能調(diào)節(jié)犒賞行為過程中出現(xiàn)了損傷，或者在中部和側(cè)部的松果體韁核出現(xiàn)了功能失調(diào)。這樣就導(dǎo)致了上述尋求犒賞環(huán)路和逃避悲傷環(huán)路的相反的激活狀態(tài)，各自導(dǎo)致了獨立的、不同的臨床表現(xiàn)。松果體韁是尋求犒賞系統(tǒng)非常重要的結(jié)構(gòu)。

MDD與BD腦結(jié)構(gòu)的對照研究也非常多，研究發(fā)現(xiàn)MDD左側(cè)大腦皮質(zhì)區(qū)表面積比BD小，而面對負(fù)性情緒反應(yīng)時杏仁核的血氧依賴水平比BD大。從大腦容量角度分析，抑郁癥狀嚴(yán)重程度和病程與容量關(guān)系密切[18]。ECBGTC環(huán)路與LCBGTC環(huán)路是腦內(nèi)兩個重要的環(huán)路連接系統(tǒng)，包括的結(jié)構(gòu)有前額葉、紋狀體、丘腦和相關(guān)的邊緣系統(tǒng)(如扣帶回可分為前扣帶回和后扣帶回，它就是一個主要的旁邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，起到連接前額葉和其他皮質(zhì)下核團的橋梁作用)。膝下ACC直接連接DLFPC和邊緣系統(tǒng)，是重要的中間結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)功能的改變很有可能出現(xiàn)與情感障礙有關(guān)的問題。

對于環(huán)路的研究，MDD殼核和丘腦之間的通路以及后扣帶回與海馬的通路存在異常；BD異常的參數(shù)更普遍，在CBGTC環(huán)路中歸納在皮質(zhì)-紋狀體，丘腦-紋狀體和紋狀體內(nèi)部連接環(huán)路功能異常上，在LCBGTC環(huán)路中前扣帶回和后扣帶回的通路連接出現(xiàn)問題，從海馬到杏仁核通路也出現(xiàn)了問題。

尋求犒賞行為受到ECBGTC環(huán)路調(diào)節(jié)，追求這一行為的動機受到伏隔核核心部的調(diào)節(jié)，核心同樣調(diào)節(jié)大部分背側(cè)的紋狀體，導(dǎo)致思維奔逸，在伏隔核核心部，增加的多巴胺活性導(dǎo)致這一動機的產(chǎn)生。行為可以理解為對于環(huán)境影響的反應(yīng)，也可以是個體自然產(chǎn)生的。獲得反應(yīng)力或者前攝行為，動機具有重要作用[19]。OFC影響頗大，調(diào)節(jié)這個過程時通過輸入腹側(cè)紋狀體、ACC和杏仁核起作用[20]。盡管LCBGTC環(huán)路和ECBGTC環(huán)路調(diào)節(jié)兩種不同的行為，但是個體表達(dá)這些特質(zhì)時還是具有高度動機性的，這與伏隔核外殼部和核心部有關(guān)，外殼部促使逃避悲傷，核心部體驗犒賞的滿足感。當(dāng)這些動機突然停止時，就能體驗到快樂和滿足。在抑郁癥臨床表現(xiàn)力，兩個環(huán)路都存在功能失調(diào)。過度激活逃避悲傷系統(tǒng)導(dǎo)致?lián)@受怕、消極預(yù)期、煩躁不安；而尋求犒賞系統(tǒng)激活不足導(dǎo)致快感缺乏、乏力感和猶豫不決。

情感高漲和低落之間的切換是BD的主要癥狀，在MDD主要表現(xiàn)的是逃避悲傷環(huán)路的高活性，伴隨了尋求犒賞環(huán)路功能的活性下降。在BD中，行為趨近系統(tǒng)(BAS)功能失調(diào)理論[21]目前解釋相對較多。這個理論解釋BD患者BAS的激活和失活具有極端的波動性。這與行為抑制系統(tǒng)(BIS)的解釋相似，調(diào)節(jié)行為反應(yīng)抑制為了避免懲罰[22]。BD這種情緒癥狀的切換現(xiàn)在認(rèn)為可能是中腦多巴胺系統(tǒng)的不穩(wěn)定性所致，源頭很可能是松果體韁到蒼白球投射的異常，也可能是松果體韁自身的不穩(wěn)定。Savitz等[23]通過高分辨率的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，雙相抑郁患者的松果體韁容量減少，單相抑郁患者未見。中部松果體韁的活性增高與抑郁、焦慮、恐懼有關(guān)[24]。研究往往都關(guān)注抑郁與中部、外側(cè)部松果體韁容量的減少，一般不去區(qū)分到底是雙相抑郁還是單相抑郁。有一份同時關(guān)注首發(fā)、復(fù)發(fā)、慢性的抑郁癥研究報道單相抑郁并未發(fā)現(xiàn)松果體容量下降[25]頗具意義。那這么來說，松果體韁結(jié)構(gòu)的變化可能在雙相抑郁中更加具有研究價值。

欣快型、焦慮不安型、混合型躁狂和抑郁狀態(tài)中都可能涉及這兩個環(huán)路的問題。MDD在逃避悲傷環(huán)路的活性增高作為主要因素，伴隨了很大程度上尋求犒賞環(huán)路功能的抑制，所以與BD比較，單相抑郁具有更多的焦慮和軀體化癥狀。而實驗證明，躁狂期患者的尋求犒賞環(huán)路的活性增加，導(dǎo)致犒賞驅(qū)使行為的增多[26]，這與MDD犒賞環(huán)路功能抑制相反，所以我們假設(shè)BD患者的精神病理學(xué)表現(xiàn)為特殊的增加(躁狂期)或者減少(抑郁期)展示目標(biāo)指向性行為的驅(qū)力。也就是說，受到邊緣CBGTC環(huán)路的調(diào)節(jié)，目前兩種CBGTC環(huán)路可以調(diào)整直覺行為和熟練行為，分別對應(yīng)情緒和認(rèn)知。BD相對低的患病率很可能提示其具有MDD環(huán)路機制的差錯以外，還有別的神經(jīng)機制。即LCBGTC功能的病理性增強導(dǎo)致逃避悲傷行為，以及ECBGTC功能的病理性增強導(dǎo)致尋求犒賞行為。但是BD患者的尋求犒賞系統(tǒng)反應(yīng)可以病理性增強，也可以病理性減弱，而該系統(tǒng)增強往往不能使逃避悲傷系統(tǒng)調(diào)節(jié)至欣快心境，這種協(xié)同作用致使快感缺乏性、激越性、混合性抑郁以及混合性、焦慮性、欣快性躁狂。