崔曉偉 谷國強

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

缺血性心臟病是最常見的心血管疾病之一，在全球范圍內(nèi)有較高的發(fā)病率和死亡率。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)(coronary collateral circulation，CCC)是心肌在缺血的基礎(chǔ)上形成的一種代償機制。側(cè)支血流是急性和慢性缺血的重要保護性反應(yīng)。生理情況下，這些交通支處于關(guān)閉狀態(tài)，當(dāng)主要供血的冠狀動脈發(fā)生嚴(yán)重狹窄或閉塞時，這些側(cè)支在缺氧和細(xì)胞因子等因素的刺激下，逐漸開放并形成有意義的側(cè)支循環(huán)，良好的側(cè)支循環(huán)可縮小心肌梗死面積，減少心源性休克等并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善預(yù)后，提高患者的遠期生存率[1-3]。目前對于冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的研究仍是熱點，現(xiàn)主要從冠狀動脈側(cè)支循環(huán)影響因素及評價方法兩方面做一綜述。

1 影響因素

1.1 高血壓

高血壓是冠心病主要的危險因素，冠狀動脈主要在心臟舒張期灌注。舒張壓升高，一方面使閉塞的冠狀動脈段遠端壓力升高，可促進側(cè)支形成。另一方面血壓升高引起的流體剪切應(yīng)力增加可激活內(nèi)皮細(xì)胞膜上的機械傳感器，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的表達，一氧化氮(NO)合成增加，繼而多種細(xì)胞因子的表達增加，從而促進冠狀動脈側(cè)支的發(fā)育和成熟。Shen等[4]通過對伴或不伴糖尿病的冠心病患者冠狀動脈側(cè)支循環(huán)與舒張壓相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，舒張壓過低和過高都可能會影響側(cè)支循環(huán)，合并糖尿病的冠心病患者側(cè)支循環(huán)不良的發(fā)生率與舒張壓呈U型相關(guān)，舒張壓在80～89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)時風(fēng)險最低。不伴糖尿病的冠心病患者中，良好側(cè)支循環(huán)的最佳舒張壓為90～99 mm Hg，但未觀察到舒張壓與冠狀動脈側(cè)支的U型關(guān)系。對于舒張壓過高導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)不良風(fēng)險增加的原因目前尚不清楚，仍需大量的研究去證實。

1.2 糖尿病

糖尿病是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素，合并糖尿病患者冠狀動脈多表現(xiàn)為長而彌漫的病變，多數(shù)伴有嚴(yán)重的鈣化，可降低側(cè)支供體動脈和受體動脈之間的壓力梯度，從而限制側(cè)支血管的生長和功能。此外，糖尿病患者的慢性高血糖和體內(nèi)氧化還原狀態(tài)的改變增加了晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGE)的形成和積累。AGE與AGE受體的結(jié)合激活了多種細(xì)胞內(nèi)信號通路，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強和許多炎癥因子水平的上調(diào)[5]，AGE的過度表達對內(nèi)皮功能、新生內(nèi)膜形成和血管生成有負(fù)面影響[6]。2型糖尿病患者大多存在胰島素抵抗，有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是冠狀動脈狹窄程度加重和側(cè)支循環(huán)形成不良的獨立危險因素[7]，可能的機制為胰島素抵抗導(dǎo)致內(nèi)皮祖細(xì)胞功能不全，使一氧化氮合酶的活性降低，導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少。NO不僅可通過舒張小血管調(diào)節(jié)側(cè)支循環(huán)的開放，還可介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的血管生成作用，促進側(cè)支生長。因此，糖尿病患者胰島素抵抗不利于側(cè)支循環(huán)的建立[8]。

1.3 血脂代謝

血脂水平長期升高時，會影響VEGF的合成和釋放，減少內(nèi)皮源性NO的產(chǎn)生，造成動脈血管內(nèi)皮損傷，進而抑制冠狀動脈交通支的生成。Shen等[9]的研究發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈狹窄和慢性完全閉塞的患者中，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)不良的患者血清脂蛋白a、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇水平均高于側(cè)支循環(huán)良好的患者，這與先前的研究結(jié)果相符[10]。

1.4 運動

運動可在一定程度上促進冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立，在心肌需氧量增加時為側(cè)支依賴的心肌區(qū)域提供更多的血流。經(jīng)常的體育鍛煉不僅可糾正血管內(nèi)皮功能障礙，還可延緩冠心病的進展。費倩等[11]發(fā)現(xiàn)規(guī)范藥物治療+適度運動患者的側(cè)支開放率高于單純規(guī)范藥物治療患者，且不論是否用藥，適度運動者VEGF及兒茶酚胺抑素水平均高于未運動者，這些細(xì)胞因子都在血管新生過程中發(fā)揮重要作用，因此，適度運動可增加冠狀動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞患者的側(cè)支開通機會。M?bius-Winkler等[12]的研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比，進行每周10 h的有監(jiān)督和有組織的中高強度運動訓(xùn)練4周后，冠心病患者狹窄冠狀動脈的側(cè)支血流指數(shù)明顯增加，且患者心臟舒張功能顯著改善。

1.5 其他

臨床工作中，冠心病合并慢性腎功能不全并不少見，荊亞軍等[13]的研究發(fā)現(xiàn)合并慢性腎病的冠狀動脈完全閉塞患者側(cè)支循環(huán)形成遠差于無慢性腎病合并癥患者，其可能機制為慢性腎病引起的腎性貧血、腎性高血壓使促炎因子如白介素-6和腫瘤壞死因子-α水平升高以及腎病患者體內(nèi)氧化和抗氧化作用平衡失調(diào)，上述結(jié)果可能損傷血管內(nèi)皮，抑制血管新生。有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸水平可能是影響冠狀動脈狹窄患者側(cè)支循環(huán)建立的重要因素，原因可能是尿酸可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖并損傷內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[14]。吸煙是冠心病的重要危險因素之一，同時也是冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成不良的危險因素，可能與其損害內(nèi)皮功能相關(guān)。但同時也有研究發(fā)現(xiàn)香煙中的尼古丁可促進VEGF的表達，進而可能促進內(nèi)皮細(xì)胞增生，從而促進血管新生[15]，對于吸煙對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)是促進作用還是抑制作用，仍需進一步研究。他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI)能促進側(cè)支循環(huán)的形成[16]，機制可能是他汀類藥物改善冠狀動脈血管內(nèi)皮功能不全，ACEI促進緩激肽生成，因此建議冠心病患者無特殊情況長期口服他汀類和ACEI藥物。

2 評價及預(yù)測方法

2.1 侵入性評估

2.1.1 冠狀動脈造影

冠狀動脈造影是目前臨床評價冠狀動脈狹窄程度最主要的方法，同時也可在一定程度上評估側(cè)支循環(huán)。通常應(yīng)用Rentrop-Cohen法[17]對側(cè)支進行分級：0級，側(cè)支血管無造影劑填充；1級，側(cè)支血管僅有輕微的造影劑填充，未灌注閉塞血管；2級，病變遠端可見長段血管顯影，但顯影較正常血管淺淡，側(cè)支血流部分灌注；3級，病變遠端全部血管均顯影，且造影劑填充與正常血管相同，側(cè)支血流充分灌注。一般認(rèn)為Rentrop 2級和3級的側(cè)支循環(huán)良好，0級和1級的側(cè)支循環(huán)不良。但血管造影由于受分辨率的限制，對于一些細(xì)小的側(cè)支難以檢出。

2.1.2 冠狀動脈內(nèi)壓力導(dǎo)絲

側(cè)支血流指數(shù)(coronary flow index，CFI)是指供應(yīng)某個心肌區(qū)域的側(cè)支血流量和供應(yīng)同一區(qū)域的側(cè)支血流量和供應(yīng)同一區(qū)域心肌的正常冠狀動脈血流量的比值。表達式為CFI=(Pd-CVP)/(Pao-CVP)，(Pd、Pao和CVP分別是指冠狀動脈狹窄部位遠端壓力、主動脈壓及中心靜脈壓)，各壓力值均在使用球囊閉塞靶血管后由壓力導(dǎo)絲測得，該過程模擬了血管急性閉塞的情況，通常認(rèn)為CFI>0.30表示側(cè)支循環(huán)良好，CFI的測量實現(xiàn)了對于側(cè)支循環(huán)代償功能的定量評估[18]。但在CFI測量過程中使用球囊完全閉塞病變血管可能導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生，同時壓力導(dǎo)絲的使用也增加了醫(yī)療費用，因此，有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)微導(dǎo)管測定Pd結(jié)合主動脈壓推算CFI是一種評價側(cè)支循環(huán)的使用方法[19]，對于冠狀動脈狹窄患者治療策略的制定有一定的臨床價值。

2.2 非侵入性評估

2.2.1 冠狀動脈血管造影CT

冠狀動脈血管造影CT(angiography CT，CTA)作為一種無創(chuàng)檢查手段，對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的評估有較高的準(zhǔn)確性。冠狀動脈CTA除了提供有關(guān)側(cè)支存在和位置的信息外，還提供了有關(guān)側(cè)支的三維形態(tài)學(xué)信息。如果在有創(chuàng)性冠狀動脈造影中可見多個側(cè)支，冠狀動脈介入治療手術(shù)前行冠狀動脈CTA可幫助選擇最佳側(cè)支。冠狀動脈CTA對冠狀動脈心外膜側(cè)支及間隔側(cè)支的檢出均有較高的準(zhǔn)確性，二者都可作為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療時的逆行通道。Sugaya等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，以冠狀動脈造影為標(biāo)準(zhǔn)，冠狀動脈CTA對心外膜側(cè)支的檢出有較高的敏感性。Zhang等[21]的研究也表明冠狀動脈CTA能正確地識別和分類心外膜側(cè)支。側(cè)支可作為冠狀動脈慢性閉塞病變介入治療時的逆行通道。因此，冠狀動脈CTA可能成為簡化和規(guī)范逆行介入治療手術(shù)的一種方法。但對于心律不齊和心率快的患者，冠狀動脈CTA有一定的局限性。

2.2.2 雙源計算機斷層掃描

雙源計算機斷層掃描(DSCT)已成為無創(chuàng)性評價冠心病的新方法，與普通冠狀動脈CTA相比，DSCT受心率及心律的影響較小，因此可用于心律不齊或心率較快的患者。同時相較于冠狀動脈CTA，DSCT有較高的時間分辨率，時間分辨率的提高有助于更好地診斷血管病變和顯示斑塊內(nèi)鈣化[22]。相關(guān)研究表明DSCT能比較準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)閉塞血管有無側(cè)支循環(huán)，同時對Rentrop 2級和3級的側(cè)支循環(huán)診斷靈敏度要高于Rentrop 1級[23]。近年來192層第三代DSCT被引入市場，對于冠狀動脈側(cè)支等微小血管的評估有較高的潛力。Chen等[24]發(fā)現(xiàn)192層第三代DSCT對冠心病患者冠狀動脈側(cè)支的檢出具有較高的準(zhǔn)確性。

2.2.3 心臟超聲顯像

超聲心動圖是心臟疾病診斷時常用的方法，對于心臟的大小、舒張及收縮功能和室壁運動等多方面有較好的評價。心臟舒張是主動耗能的過程，心肌缺血時心臟舒張功能受累，同時發(fā)生重構(gòu)影響心肌順應(yīng)性。因此，對于冠狀動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞的患者，心臟舒張功能較收縮功能更易受損。研究發(fā)現(xiàn)通過二維超聲斑點追蹤成像技術(shù)測得的心臟舒張早期整體縱向應(yīng)變率可評價心臟的舒張功能，進而評價冠心病患者的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)代償功能[25]。近幾年超聲聲學(xué)造影在臨床工作中廣為應(yīng)用，Kaul等[26]的研究表明超聲造影有助于在急性心肌梗死時，可對閉塞血管供血區(qū)域內(nèi)的側(cè)支循環(huán)區(qū)進行直觀的觀察，并對心肌側(cè)支循環(huán)血流進行量化和預(yù)測心肌存活率。

2.2.4 放射性核素顯像

放射性核素顯像在評價心肌代謝和心臟功能等方面有較高的準(zhǔn)確性，此外也可間接地評價側(cè)支循環(huán)。李樹恒等[27]通過對冠狀動脈左前降支慢性完全閉塞患者行99mTC-甲氧基丁基異腈心肌灌注顯像和門控[18F]-氟代脫氧葡萄糖心肌代謝顯像發(fā)現(xiàn)，有冠狀動脈側(cè)支循環(huán)者心肌血流灌注和心肌存活率優(yōu)于無側(cè)支者，可從側(cè)面反映側(cè)支的有無，但放射性核素顯像對側(cè)支循環(huán)具體分級情況的評估仍需進一步研究。

2.3 生物標(biāo)志物

2.3.1 微小RNA

微小RNA(microRNA，miRNA)是一種小的非編碼RNA(長度約22個核苷酸)，是基因表達的關(guān)鍵調(diào)控因子。miRNA在動物和植物發(fā)育、細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡和代謝等廣泛的生物過程中發(fā)揮重要作用[28]。miRNA在病理過程中的變化較其他生物標(biāo)志物要早，并且血漿中的miRNA大多與蛋白結(jié)合或被脂質(zhì)包膜包裹，穩(wěn)定性高，不易被RNA酶降解，因此將血漿中的miRNA作為疾病檢測的生物標(biāo)志物具有可操作性[29]。大量研究表明特異性循環(huán)miRNA可預(yù)測冠狀動脈側(cè)支循環(huán)是否良好。Hakimzadeh等[30]對冠心病患者的血漿進行miRNA分析后，選擇了4種類型的miRNA，證實與側(cè)支循環(huán)良好的患者相比，側(cè)支循環(huán)較差的患者中miR423-5p、miR10b、miR30d和miR126水平顯著升高。也有研究[31]發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)良好者miRNA-195水平顯著升高，可能原因為miRNA-195通過調(diào)控VEGF誘導(dǎo)新生血管生成的相關(guān)通路，從而促進側(cè)支形成。

2.3.2 細(xì)胞因子

側(cè)支循環(huán)的形成過程中需多種細(xì)胞因子的參與，因此血漿中一些細(xì)胞因子的高低也可間接反映冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的情況。

VEGF是一種具有高度特異性的生長因子，具有促進血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，提高血管通透性，促使血管形成和增殖，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)變性等作用。VEGF在與絡(luò)氨酸激酶-1和激酶結(jié)構(gòu)域受體/胎肝激酶-1結(jié)合后，對血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖以及血管的新生起到重要促進作用。冠狀動脈病變程度越嚴(yán)重的患者，越需側(cè)支循環(huán)分擔(dān)血流循環(huán)的任務(wù)，新生血管便相對增多，因此機體為了增加血流量，血清VEGF水平隨之升高，以此促進新的血管生成以提高冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的血流量[32]。因此血漿VEGF水平可作為心肌缺血或梗死后評價側(cè)支循環(huán)的生物標(biāo)志物[33]。

鈣衛(wèi)蛋白是S100家族的一員，是一種具有兩個亞單位S100A8和S100A9的異二聚鈣結(jié)合蛋白復(fù)合物，它是一種存在于白細(xì)胞(單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)中的大蛋白，占中性粒細(xì)胞顆粒細(xì)胞中胞漿蛋白的一半。鈣衛(wèi)蛋白是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在活化內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞相互作用過程中釋放的。它與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，調(diào)節(jié)白細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移，在血管形成過程中起重要作用[34]。已有研究[35]證實鈣衛(wèi)蛋白水平的高低與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成獨立相關(guān)，且側(cè)支循環(huán)不良患者血清鈣衛(wèi)蛋白水平較高。

血漿內(nèi)皮素-1作為一種強有力的血管收縮性物質(zhì)，已被證明在內(nèi)皮功能障礙和炎癥中發(fā)揮重要作用[36]，血漿內(nèi)皮素-1水平升高會損害內(nèi)皮功能，導(dǎo)致NO的生物利用度降低，進而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和冠狀動脈側(cè)支生長。Fan等[37]的研究發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)不良的患者血漿內(nèi)皮素-1的水平高于側(cè)支循環(huán)良好的患者，因此，血漿內(nèi)皮素-1水平升高可作為預(yù)測冠心病患者側(cè)支循環(huán)不良的預(yù)測指標(biāo)。

近幾年對于生物標(biāo)志物與側(cè)支循環(huán)相關(guān)性的研究層出不窮。Akboga等[38]發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)不良組血清高敏C反應(yīng)蛋白水平顯著高于側(cè)支循環(huán)良好組。Zhou等[39]的研究發(fā)現(xiàn)良好側(cè)支循環(huán)患者的血漿網(wǎng)膜素-1水平顯著高于較差側(cè)支循環(huán)的患者，并且血漿網(wǎng)膜素-1可作為冠狀動脈閉塞時是否具有良好側(cè)支循環(huán)的獨立預(yù)測因子。也有研究發(fā)現(xiàn)Jagged1蛋白與冠心病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，側(cè)支循環(huán)良好組血漿Jagged1蛋白水平較側(cè)支循環(huán)不良組明顯升高，同時冠心病患者血漿Jagged1蛋白與血漿VEGF水平呈正相關(guān)[40]。這一結(jié)果表明，Jagged1蛋白可能通過調(diào)節(jié)血管生成參與側(cè)支循環(huán)的建立。

3 總結(jié)與展望

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對于冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的認(rèn)識越來越全面且深入，大量研究證實側(cè)支循環(huán)可保護缺血的心肌以及改善冠心病患者的預(yù)后，同時冠狀動脈側(cè)支可作為冠狀動脈慢性完全閉塞患者逆向開通血管的通路，具有重要的臨床意義。多種因素均可能影響冠狀動脈的側(cè)支循環(huán)，然而截至目前也無任何一種技術(shù)可完整和準(zhǔn)確地評價冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的解剖結(jié)構(gòu)和代償功能。因此更深入的研究以及不斷的實踐和完善的新技術(shù)，才能對側(cè)支循環(huán)了解得更為透徹，同時也為冠心病患者的臨床治療開辟一條新道路。