楊晴 梁巖

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院阜外醫(yī)院急重癥中心，北京100037)

心室附壁血栓尤其是左心室血栓，常伴發(fā)于急性心肌梗死、心肌病以及各種病因所致的心力衰竭等疾病[1-2]。心室附壁血栓的傳統(tǒng)治療方案是應用華法林進行抗凝，這亦是基于專家共識的推薦，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。然而，同樣作為抗凝治療的非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)在治療心室附壁血栓方面具有潛在療效和安全性的理論基礎，但尚缺乏大規(guī)模臨床研究支持。因此，為探索心腔附壁血栓患者更有效和安全的抗凝治療策略，現(xiàn)就NOACs治療心室附壁血栓的研究進展做一綜述，為今后深入研究及治療選擇提供依據(jù)并奠定基礎。

1 背景

心室附壁血栓主要指在左右心室發(fā)生的血栓，其中左心室較右心室更常見。隨著超聲等成像技術的發(fā)展，心室附壁血栓的檢出率越來越高。在Lee等[3]報道的137例心腔血栓中，47.7%(n=69)位于左心室，3.1%(n=4)位于右心室。心室附壁血栓形成的機制主要是由于心臟舒縮功能障礙引起心內(nèi)膜受損，或心肌缺血缺氧室壁運動障礙導致心腔內(nèi)血流淤滯，使得血流處于高凝狀態(tài)，易導致血栓形成[4]，盡管隨著心臟介入治療以及抗凝治療的發(fā)展，心室血栓在急性心肌梗死中的發(fā)生率已由溶栓前的20%～60%降低為2%～5%[5-6]。但由于中國冠心病患者基數(shù)龐大，累及人群數(shù)量不容忽視。并且心室附壁血栓形成也可引起包括心臟在內(nèi)的多臟器損傷，如肺栓塞[7]、腦卒中、急性心肌梗死及重要臟器的栓塞等，其高致死率及致殘率給社會及家庭帶來沉重的疾病負擔和經(jīng)濟負擔[8-9]。

現(xiàn)階段心室附壁血栓患者的抗栓治療時程、臨床轉(zhuǎn)歸及預后以及其影響因素的流行病學資料尚屬空白。由于左心室血栓為心肌梗死的合并癥并導致卒中，故基于心肌梗死或卒中指南，臨床多使用華法林抗凝。在2013年ACCF/AHA、2015年的中國急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)指南中，合并無癥狀左心室附壁血栓的STEMI患者應用華法林抗凝治療是合理的(Ⅱa類，C級證據(jù))[10-11]。但這亦是基于專家共識的推薦，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。且由于華法林本身的局限性，患者治療依從性較差，進而導致療效及安全性難以保證。近些年NOACs問世，常見的NOACs有達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等，前二者在國內(nèi)已廣泛應用。利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班均為直接Xa因子抑制劑，在內(nèi)源性和外源性凝血途徑共同通路的起始處，抑制組織因子介導的凝血酶生成，達到抗凝作用。達比加群酯口服給藥后可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達比加群，達比加群是強效、競爭性和可逆性的直接凝血酶抑制劑，結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡的最后步驟及血栓形成。自NOACs應用于臨床以來，在非瓣膜性心房顫動和靜脈血栓疾病等抗凝治療方面均取得了令人矚目的成果[12-13]。2016年發(fā)表的X-TRA和CLOT-AF研究發(fā)現(xiàn)在左心房/左心耳血栓的患者中，應用利伐沙班治療6周，血栓的消退率為41.5%，減小率或消退為60.4%，而卒中和大出血發(fā)生率均為0%[14]。NOACs特點明確，起效迅速，具有穩(wěn)定和可預測的抗凝效果，量效關系明確，不經(jīng)CYP450酶代謝，不受治療窗限制，無需常規(guī)抗凝監(jiān)測，較少發(fā)生藥物相互作用等，較華法林有良好的療效和安全性。因此，NOACs或可替代維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)治療心室附壁血栓形成[15]。在2014年美國AHA/ASA卒中及短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)預防指南中推薦，對急性心肌梗死合并缺血性卒中或TIA的患者，若并發(fā)左心室附壁血栓形成或前壁和心尖室壁運動異常合并左心室射血分數(shù)<40%，因非出血性不良事件不能耐受VKA治療，用低分子肝素、達比加群、利伐沙班或阿哌沙班治療3個月，可視為VKA替代治療以預防復發(fā)的卒中或TIA(Ⅱb類，C級證據(jù))[16]。2017年ESC STEMI指南也推薦，提示有左心室血栓的STEMI患者，建議在重復影像學指導下維持抗凝治療至多6個月(Ⅱa類，C級證據(jù)，NOACs問世，故未局限于華法林)[17]。迄今為止，NOACs在心室附壁血栓患者中的應用情況尚無可靠的研究評估，僅有數(shù)個國外的病例系列研究或個案報道證實NOACs對心室的附壁血栓有效。

2 NOACs——直接Xa因子抑制劑

2.1 利伐沙班

利伐沙班是一種直接口服抗凝的Xa因子抑制劑，也是全世界適用范圍廣泛的NOACs[18]?；贑OMPASS研究結(jié)果，證實利伐沙班聯(lián)合阿司匹林抗栓方案可降低卒中等心血管事件風險[19]。重視血栓性疾病的預防和治療將更加助力中國心腦血管疾病綜合管理。目前還無大規(guī)模的隨機對照試驗證明利伐沙班對心室血栓的治療作用，關于利伐沙班治療心室血栓的有效性和安全性的資料也很有限。Abdelnaby等[20]于2019年發(fā)表的病例系列研究中，共納入8例應用利伐沙班治療左心室附壁血栓的患者，平均年齡(52.1±4.4)歲，隨訪3個月后，7例(87.5%)患者血栓消退率100%，無出血或栓塞事件報告。Leow等[21]于2018年發(fā)表的薈萃分析中共納入24項病例報告或病例系列研究，包含36例用NOACs治療左心室血栓的患者，其中13例(47.2%)患者應用利伐沙班，13例患者血栓消退率100%，從治療至血栓消退的平均時間為30 d，四分位間距(IQR)為22.0～70.0，整個研究中發(fā)生1例非致命性出血事件(3.0%)，無栓塞事件報告。Smetana等[22]于2017年的病例系列研究報道，2年內(nèi)共有7例左心室血栓患者接受利伐沙班治療，4例(57.1%)患者血栓消退率100%，2例失訪，1例仍存在血栓(隨訪至第118天)。其中從初始發(fā)現(xiàn)血栓到3個月后有2例患者血栓完全消退，另外2例分別在第310和436天時血栓完全消退。1例(14.3%)患者發(fā)生出血事件。Azizi等[23]于2016年報道1例56歲因前壁心肌梗死入院的患者，介入治療3 d后發(fā)現(xiàn)心尖部血栓，應用利伐沙班1月余血栓完全消失。與常規(guī)使用VKA相比，利伐沙班可安全地用于治療心室血栓，而不會明顯增加出血的風險。但目前尚需進行更全面可靠的隨機臨床試驗，以評估應用NOACs與常規(guī)VKA治療對心室血栓的療效比較，以確認其安全性并確定治療心室血栓的最佳劑量。

2.2 阿哌沙班

阿哌沙班作為一種活性藥物很容易被吸收，可維持穩(wěn)定的藥物濃度，用于治療和預防深靜脈血栓形成。在ARISTOTLE試驗中，阿哌沙班較華法林能減少心房顫動患者卒中、體循環(huán)栓塞、全因死亡和出血事件的發(fā)生[24]。在Gerald等于2018年發(fā)表的meta分析中，用阿哌沙班治療30例心腔內(nèi)附壁血栓，其中發(fā)生在心室的附壁血栓有9例(30%，左心室8例，右心室1例)，中位療程90 d后(IQR 75～158)，7例(77.8%)受試者的心室附壁血栓完全消失，1例受試者的右心室血栓消退率為50%，1例失訪，均無血栓栓塞事件報告，未記錄出血情況[25]。此外，既往也有相關病例報道顯示了阿哌沙班在心室內(nèi)血栓病例中的療效，即使在患有心肌梗死的患者中，與雙聯(lián)抗血小板治療一起使用時，也不會增加血栓栓塞或出血的風險。Mano等[26]于2014年報道1例發(fā)生廣泛前壁心肌梗死伴左心室附壁血栓的患者，血栓大小40 mm ×14 mm，應用阿哌沙班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療6周后血栓消失，無出血栓塞事件發(fā)生[26]。Berry等[27]于2017年報道1例發(fā)生前壁心肌梗死伴左心室附壁血栓的患者，應用阿哌沙班治療3個月后血栓消失，且隨訪超過1年無出血栓塞事件發(fā)生。鑒于阿哌沙班應用于心室血栓的樣本量偏小，且均為病例報告或系列研究，臨床上亟需進一步的隨機對照試驗評估心室血栓患者應用阿哌沙班的療效及安全性。

3 NOACs——直接凝血酶抑制劑

達比加群酯是口服可生物利用的達比加群前藥，可預防非瓣膜性心房顫動患者的卒中和體循環(huán)栓塞。達比加群的藥理特性表明其具有潛在的溶栓作用[28]。2018年，馬長生等的前瞻性觀察性研究提示，達比加群酯可使非瓣膜性心房顫動患者的左心房血栓消退，且高劑量的達比加群酯可能比低劑量的血栓消退效果更好，當4例患者服用達比加群酯110 mg，2次/d，服用時間119 d(IQR 47～258)時，血栓完全消退率0%；當11例患者服用達比加群酯150 mg，2次/d，服用時間80 d(IQR 58～147)時，5例(45.5%)血栓完全消退[29]。但迄今為止，還無關于達比加群對心室附壁血栓消退率有效性評價的大型臨床試驗研究發(fā)表。2019年，Kajy等[30]的meta分析中有9例(22%)已診斷為左心室附壁血栓的患者應用達比加群治療，經(jīng)過中位療程24 d(IQR 17～32)后，患者血栓消退率為88.9%。無出血卒中事件報告。2014年，Nagamoto等[31]報道1例77歲老年男性心肌梗死患者伴左心室附壁血栓，在應用達比加群220 mg/d治療27 d后血栓完全消退，且無血栓栓塞或出血并發(fā)癥。同樣，在2015年，Yamamoto等[32]報道在應用達比加群220 mg/d和抗血小板藥物治療2～6周，2例陳舊性前間壁心肌梗死患者的左心室附壁血栓完全消失。綜上，達比加群對于促進心室附壁血栓消退有重大意義，隨著2018年達比加群酯納入醫(yī)保，對于存在血栓的患者接受抗凝治療有了更方便的選擇，這也可進一步推動更多的臨床研究評價達比加群酯用于治療心室血栓的療效及安全性。

4 討論

由于臨床上合并心室附壁血栓的患者往往有其疾病的復雜性及嚴重性，在當代對基礎疾病的處理及抗凝治療下，對于這類疾病進行分析評估的研究極少。綜合既往病例報告的證據(jù)，應用NOACs后顯示血栓完全消退率達70%以上，極少有血栓栓塞或出血事件。故NOACs(包括Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑)可能對溶解心室附壁血栓是一種安全有效的治療方法。

如前所述，在不同專業(yè)領域的國內(nèi)外指南均推薦相應的特殊人群應用NOACs可治療心室附壁血栓，維持抗凝治療3個月?；谥改虾蛯＜夜沧R，國內(nèi)外在近幾年也陸續(xù)開展了NOACs治療心室附壁血栓相關的系列研究。在Daher等[33]2020年發(fā)表的回顧性研究中，連續(xù)納入2010—2019年59例經(jīng)胸超聲診斷為左心室附壁血栓的患者，平均年齡(62±14)歲，急性心肌梗死或缺血性心肌病患者有22例(37.3%)，有17例(28.8%)應用NOACs。3個月時在17例應用NOACs的患者中，12例(70.6%)血栓完全消退，2例(11.8%)發(fā)生栓塞事件，研究表明NOACs的使用可能在治療左心室血栓中起作用。結(jié)合本研究，即使NOACs對心室附壁血栓的治療仍有爭議，而且目前其在心室附壁血栓治療中，除少許個案報告證實有效外，尚缺乏大樣本研究或隨機對照試驗對NOACs的系統(tǒng)的療效及安全性方面評估，但無論是病例報告和病例系列研究，抑或是關于NOACs治療心室附壁血栓的meta分析，NOACs在血栓消退率上不劣于傳統(tǒng)的華法林抗凝治療，且治療期限縮短，隨訪發(fā)生的栓塞和主要出血事件發(fā)生率低。

目前現(xiàn)有證據(jù)仍存在一定的局限性。首先，各個病例報告或系列研究中有不同的NOACs給藥方案，這使得很難確定哪種劑量或治療策略最適合心室附壁血栓的治療。其次，由于心室附壁血栓應用抗凝治療的數(shù)據(jù)較少，而選用NOACs的則更少，故檢索到的文獻其樣本量都不足夠大，可能不具有普遍代表性。最后，不同國家的不同醫(yī)生作出的臨床判斷以及醫(yī)囑用藥均存在異質(zhì)性，難以直接在不同研究背景下作出不同NOACs藥物治療的療效對比。

5 展望

隨著NOACs在臨床上應用愈加廣泛，有理由相信，在治療心室附壁血栓方面，NOACs也會逐步受醫(yī)生和患者青睞，達到血栓治愈率高、消退快、不良事件少以及患者依從性好的多重效果。此外，NOACs不僅可促進血栓消退，同時還可能對部分心臟疾病有保護效應。最近，Jumeau等[34]在一項研究中表明，NOACs可通過防止間質(zhì)纖維化、細胞外間質(zhì)重塑和心力衰竭相關的心房肥大，減緩心房擴張的過程，并且在降低左心房大小和左心室直徑的同時，改善左心室重塑，而后者可進一步促進血栓消退。

迄今為止，NOACs對心室附壁血栓的治療作用尚未在有效的隨機對照試驗中得到正式評價，可能與患者例數(shù)少和入選困難等有關。因此NOACs的最佳類型、劑量和治療時間尚不清楚。鑒于2016年CHEST中關于治療靜脈血栓栓塞癥的實踐指南，更新版本可能會增加負荷劑量的NOACs應用于心內(nèi)血栓的治療[13]。目前尚在試驗階段的三項隨機試驗，目的分別是評估阿哌沙班vs華法林(NCT 02982590和NCT 033232398)、達比加群vs華法林(NCT03415386)治療左心室血栓的療效，這些即將到來的結(jié)果將提供更可靠的數(shù)據(jù)，并進一步深入探討應用NOACs的療效和安全性以擴大NOACs的治療前景?？偟膩碚f，使用NOACs的結(jié)果似乎是有利的，這是一個令人鼓舞的跡象，有助于更廣泛的研究來更好地評估其可行性。