小檗堿通過抑制非小細(xì)胞肺癌中 COP9信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體5(CSN5)的脫泛素活性，減少細(xì)胞程序性死亡配體1(PD-L1)的表達(dá)，促進(jìn)抗腫瘤免疫。該項(xiàng)成果由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生物技術(shù)研究所劉洋團(tuán)隊(duì)完成，發(fā)表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》雜志上。

程序性細(xì)胞死亡-1(PD-1)/PD-L1阻斷療法已成為癌癥免疫療法的一個(gè)主要支柱。與抗體靶向相比，目前迫切需要具有良好藥代動(dòng)力學(xué)的小分子檢查點(diǎn)抑制劑。劉洋等人從一組中藥化學(xué)單體中發(fā)現(xiàn)了小檗堿(BBR)，一種被證實(shí)的抗炎藥物，作為PD-L1的負(fù)向調(diào)節(jié)劑。BBR通過降低癌細(xì)胞中的PD-L1水平，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)共同培養(yǎng)的T細(xì)胞的敏感性。此外，BBR通過增強(qiáng)腫瘤浸潤性T細(xì)胞免疫和減弱免疫抑制性骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的激活，在Lewis腫瘤異種移植小鼠中發(fā)揮了其抗腫瘤作用。BBR通過泛素(Ub)/蛋白酶體依賴性途徑觸發(fā)了PD-L1的降解。值得注意的是，BBR選擇性地與CSN5的谷氨酸76結(jié)合，并通過其去泛素化活性抑制PD-1/PD-L1軸，導(dǎo)致PD-L1的泛素化和降解。該團(tuán)隊(duì)揭示了BBR以前未被認(rèn)識(shí)的抗腫瘤機(jī)制，表明BBR通過促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞免疫而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)劑的作用，為BBR作為破壞PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制的小分子抑制劑的潛在應(yīng)用提供了理論依據(jù)。