胡曉東 呂朝暉

亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥(亞臨床甲亢)是老年人群中常見的內(nèi)分泌疾病，臨床表現(xiàn)缺乏或十分隱蔽，易被忽視。亞臨床甲亢不僅可能進(jìn)展為臨床甲亢，而且持續(xù)的亞臨床甲亢，也與老年病人的諸多不良結(jié)局有關(guān)，尤其是可能導(dǎo)致心血管、骨骼和認(rèn)知等方面的潛在危害。然而，由于亞臨床甲亢長期不為臨床醫(yī)生重視，尤其是缺乏隨機對照研究證據(jù)，采取干預(yù)措施是否獲益，目前國內(nèi)外尚存在不同觀點。因此，規(guī)范化管理對于提高亞臨床甲亢的臨床診治水平，保障老年人健康具有重要意義。

1 老年亞臨床甲亢的流行病學(xué)

亞臨床甲亢患病率與血清促甲狀腺素(TSH)診斷切點、檢測方法、年齡、性別、碘營養(yǎng)狀況、種族等因素有關(guān)，不同時期、不同地區(qū)研究的患病率存在差異。目前針對老年人群的流行病學(xué)調(diào)查尚缺乏，研究證據(jù)更多來自成人研究的年齡亞組。

1.1 亞臨床甲亢的患病率 歷時20年的英國Whickham研究發(fā)現(xiàn),2%～3%的人群血清TSH受抑制[1]。美國第三次全國健康和營養(yǎng)狀況調(diào)查(1988～1994年，≥60歲人群的構(gòu)成比約25.6%)結(jié)果顯示，當(dāng)以TSH<0.1 mU/L為診斷切點時，亞臨床甲亢患病率為0.7%；如診斷切點調(diào)整為<0.4 mU/L時，患病率為1.8%[2]?；跉W洲人群的薈萃分析顯示，亞臨床甲亢的患病率為2.91%(95%CI:2.63～3.21)，其中碘缺乏地區(qū)、女性和老年人群更高[3]。迄今來自國內(nèi)外的研究表明普通人群中亞臨床甲亢患病率大多為1%～5%[4]，其中65%～75%血清TSH水平位于0.1～0.4 mU/L之間，如將血清TSH切點降低至<0.1 mU/L時(即重度亞臨床甲亢)，其患病率將顯著降低，二者相差高達(dá)8倍。因此，亞臨床甲亢的患病率根本上取決于血清TSH的診斷切點。亞臨床甲亢在碘缺乏地區(qū)是一種相對常見的疾病，在>70歲的人群中患病率可高達(dá)15%[5]。針對不同碘含量地區(qū)老年人群的研究發(fā)現(xiàn)，碘充足地區(qū)亞臨床甲亢患病率遠(yuǎn)低于碘缺乏和適量地區(qū)，如碘充足地區(qū)冰島的亞臨床甲亢患病率為1%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于碘缺乏地區(qū)如丹麥日德蘭半島(Jutland)，當(dāng)?shù)貋喤R床甲亢患病率達(dá)9.8%[6]。

1.2 我國亞臨床甲亢的患病率 隨著“全民食鹽加碘”政策實施和20年來碘營養(yǎng)狀態(tài)的變化，我國亞臨床甲亢患病率亦呈現(xiàn)明顯的變化趨勢。2010年對我國10個城市(碘營養(yǎng)均處于超適量或適量狀態(tài))進(jìn)行調(diào)查，共抽樣15 008名居民(年齡≥15歲，其中≥60歲人群構(gòu)成比為18.6%)，亞臨床甲亢患病率為0.72%[7]。2015～2017年全國性的流行病學(xué)調(diào)查，共納入31個省級行政區(qū)、≥18歲的成年人78 470名，按美國臨床生化學(xué)院(NACB)標(biāo)準(zhǔn)制定了TSH參考值范圍為0.74～7.04 mU/L，結(jié)果顯示亞臨床甲亢患病率為0.44%(年齡亞組患病率：60～69歲人群為0.4%，≥70歲人群為0.66%)，女性顯著高于男性(0.58%比0.29%)[8]。然而令人感興趣的是，該研究還發(fā)現(xiàn)碘缺乏(中位尿碘<100μg/L)人群臨床甲亢風(fēng)險上升(OR=1.53; 95%CI: 1.15～2.04;P=0.005)、Graves病風(fēng)險上升(OR=1.77; 95%CI: 1.20～2.60;P=0.005)，過量碘攝入(中位尿碘≥300μg/L)人群臨床甲亢風(fēng)險上升(OR=2.05; 95%CI: 1.59～2.63;P<0.0001)，而未發(fā)現(xiàn)碘攝入量不同與亞臨床甲亢的風(fēng)險有關(guān)。

現(xiàn)有的基于人群的橫斷面研究都很難避免甲狀腺自身免疫性疾病、結(jié)節(jié)性疾病增齡性上升的混雜干擾，以及老年人群選擇的科學(xué)性問題(如避免幸存者偏差)，這些局限性問題有待更多的研究來解決。

2 亞臨床甲亢的定義與分類

2.1 定義 亞臨床甲亢定義為血清TSH水平低于正常范圍下限甚至測不出，而血清游離甲狀腺素(FT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)和(或)游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)處于正常參考范圍內(nèi)。

2.2 分類 老年亞臨床甲亢分類與成人相同：(1)根據(jù)血清TSH水平分為輕度(0.1 mU/L ～參考范圍下限)和重度(<0.1 mU/L)。(2)根據(jù)病程分為持續(xù)性(≥3個月)和暫時性(<3個月)。(3)根據(jù)病因分為內(nèi)源性和外源性。外源性為醫(yī)源性甲狀腺激素攝入過量或食用含有甲狀腺激素的食物過多。

3 老年亞臨床甲亢的病因與鑒別

3.1 常見病因 老年亞臨床甲亢常見病因與臨床甲亢相同，內(nèi)源性的病因包括Graves病、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(toxic multinodular goiter, TMNG)及高功能腺瘤(toxic adenomas, TA)。外源性病因常為甲狀腺激素替代治療過量或甲狀腺激素抑制治療。一過性亞臨床甲狀腺毒癥常見于抗甲狀腺藥物或放射性碘治療甲亢過程中，或亞急性甲狀腺炎、無痛性或寂靜性甲狀腺炎等。

3.2 鑒別診斷 一些特殊疾病狀態(tài)雖然TSH水平降低，符合亞臨床甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但卻不伴內(nèi)源性或外源性甲狀腺激素相對過多。如垂體或下丘腦疾病、精神疾病、非甲狀腺素類其他藥物(如多巴胺、多巴酚丁胺、大劑量糖皮質(zhì)激素、溴隱亭、生長抑素類似物、促性腺激素釋放激素類似物、苯丙胺、貝沙羅汀等)、嚴(yán)重非甲狀腺疾病狀態(tài)(如甲狀腺病態(tài)綜合征等)、吸煙、老年(尤其是碘缺乏地區(qū)隨年齡增長出現(xiàn)的下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)定點改變)、以及人種種族差異(黑色人種3%～4%低于參考值下限)。

3.3 老年亞臨床甲亢病因譜結(jié)構(gòu)尚不明確 臨床甲亢在碘充足地區(qū)病因主要是Graves病，40歲以后隨年齡增加呈下降趨勢；碘缺乏地區(qū)則主要是TMNG，≥60歲人群中比例達(dá)28%～65%，而40歲以下人群中僅為5%～10%[9]。盡管目前認(rèn)為內(nèi)源性亞臨床甲亢可能是臨床甲亢的早期或輕癥階段，但兩者流行病學(xué)特點并不完全一致。兩者病因譜構(gòu)成是否相同，尚缺乏相關(guān)研究。

3.4 碘致甲亢(Jod-Basedow現(xiàn)象) 碘致甲亢在老年人群中亦常見，亞臨床甲亢相關(guān)的研究尚缺乏。正常健康成人平均每天碘攝入量推薦為150μg，健康成人對碘耐受上限為900μg/d。碘攝入增加會使結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和慢性碘缺乏人群碘致甲亢的風(fēng)險上升，老年碘致甲亢常見于含碘藥物或造影劑負(fù)荷后，如胺碘酮。服用碘胺酮的病人中6%～10%可出現(xiàn)甲狀腺毒癥，缺碘地區(qū)更易發(fā)生[10]。Kornelius等[11]對臺灣地區(qū)的回顧性隊列研究(n=19 642)顯示，碘造影劑暴露后甲亢的風(fēng)險上升(HR=1.22，95%CI：1.04～1.44)。

4 老年亞臨床甲亢的臨床表現(xiàn)與風(fēng)險

4.1 老年亞臨床乃至臨床甲亢常起病隱匿，缺乏典型高代謝癥候群 老年甲亢高代謝癥狀如怕熱、多汗、食欲亢進(jìn)及多言好動少見，疲乏、無力、厭食、消瘦、淡漠及抑郁多見；低鉀周期性癱瘓罕見，骨質(zhì)疏松常見。老年亞臨床甲亢癥狀更不顯著。伯明翰老年甲狀腺研究(Birmingham elderly thyroid study, BETS)的橫斷面調(diào)查顯示，與甲狀腺功能(甲功)正常的老人相比，亞臨床甲亢病人自我報告的多汗、震顫、心悸、怕熱、聯(lián)想奔逸、體質(zhì)量減輕6個癥狀，單個或合并癥狀發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。一項對女性亞臨床甲亢病人(n=180，≥65歲)進(jìn)行的病例對照研究報道，89%的輕度亞臨床甲亢病人與甲功正常的對照組在癥狀評分方面一致[13]。

4.2 老年亞臨床甲亢在心血管系統(tǒng)表現(xiàn)與風(fēng)險突出

4.2.1 基于人群的研究：TEARS研究調(diào)查亞臨床甲亢病人2024例(>65歲病人構(gòu)成比為60%)，發(fā)現(xiàn)重度亞臨床甲亢合并心血管疾病的風(fēng)險明顯升高[14]；來自丹麥哥本哈根地區(qū)人群的研究顯示，其全因死亡、心衰、主要心血管不良事件(僅重度病人)風(fēng)險均上升[15]；挪威的HUNT研究(12年間隨訪26 707人，未報告老年人構(gòu)成比)顯示，亞臨床甲亢與女性的冠心病死亡風(fēng)險升高有關(guān)[16]；隨后的孟德爾隨機化研究發(fā)現(xiàn)，即使在參考范圍內(nèi)，TSH的升高仍與房顫風(fēng)險降低存在因果關(guān)系，支持“垂體-甲狀腺-心臟軸”的調(diào)節(jié)作用[17]。Collet等[18]基于10項前瞻性隊列研究分析發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性亞臨床甲亢與全因死亡(HR=1.24，95%CI：1.06～1.46)、冠心病死亡(HR=1.29，95%CI：1.02～1.62)和房顫發(fā)生(HR=1.68，95%CI：1.16～2.43)風(fēng)險增加相關(guān)，當(dāng)TSH水平<0.10 mU/L時，冠心病死亡和房顫風(fēng)險最高；近期Sohn等[19]對37項隊列研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示亞臨床甲亢與缺血性心臟病風(fēng)險增加相關(guān)(HR= 1.24，95%CI：1.07～1.45)。

4.2.2 結(jié)論相左的研究：近期Du Puy等[20]薈萃分析卻得到了不同的結(jié)論。2116例對象年齡80～109歲，平均87歲，其中60例(2.8%)為亞臨床甲亢，4例(0.2%)為臨床甲亢。與甲功正常者相比，亞臨床甲亢(HR=1.1，95%CI: 0.8～1.7)和臨床甲亢(HR=1.5，95%CI: 0.4～5.9)的5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

總體來講，重度亞臨床甲亢病人心房顫動、心律失常、心力衰竭、主要心血管不良事件、心血管死亡以及全因死亡風(fēng)險均顯著升高，甚至與“心碎綜合征”相關(guān)[21]。盡管治療是否能夠改善結(jié)局的研究比較缺乏，但為數(shù)不多的指南與共識基于現(xiàn)有的證據(jù)推薦治療。

4.3 進(jìn)展至臨床甲亢的風(fēng)險 老年人亞臨床甲亢可以發(fā)展為臨床甲亢，也可穩(wěn)定于亞臨床甲亢狀態(tài)，或轉(zhuǎn)為正常甲功狀態(tài)。進(jìn)展為臨床甲亢的風(fēng)險與血清TSH抑制程度及持續(xù)時間、病因、年齡和碘營養(yǎng)狀況等因素均有關(guān)。

TEARS研究發(fā)現(xiàn)，輕度亞臨床甲亢進(jìn)展為臨床甲亢者僅有0.5%～0.7%，而甲功恢復(fù)正常者達(dá)25%～50%；重度亞臨床甲亢則每年約有5%～8%進(jìn)展為臨床甲亢[22]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在7年隨訪期間，重度亞臨床甲亢進(jìn)展為臨床甲亢者高達(dá)20%，而輕度亞臨床甲亢僅有6.8%，血清TSH水平不可測是進(jìn)展為臨床甲亢的危險因素(HR=3.4，95%CI:1.6～7.0)[23]。

Graves病的轉(zhuǎn)歸較TMNG更難預(yù)測，Graves病導(dǎo)致的亞臨床甲亢，多在1年之內(nèi)進(jìn)展為臨床甲亢，老年病人經(jīng)歷應(yīng)激事件后風(fēng)險更高。TMNG導(dǎo)致的亞臨床甲亢相對更穩(wěn)定，尤其是碘營養(yǎng)適量地區(qū)。非碘缺乏地區(qū)，約10%病因為TMNG的亞臨床甲亢在4～5年內(nèi)可能進(jìn)展為臨床甲亢[24]。而碘缺乏地區(qū)病因為TMNG的進(jìn)展風(fēng)險較高，特別是暴露于大量碘負(fù)荷后(使用含碘造影劑或含碘藥物)[25]。

4.4 老年亞臨床甲亢常導(dǎo)致年齡相關(guān)癡呆風(fēng)險增加 研究已發(fā)現(xiàn),亞臨床甲亢與老年病人的認(rèn)知損害或癡呆有關(guān)[26]。然而，2014年的一項前瞻性研究沒有發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果[27]。

4.5 老年亞臨床甲亢導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險增加 甲狀腺激素可促進(jìn)骨質(zhì)重吸收。研究證實臨床甲亢與骨轉(zhuǎn)換增加、骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險增加有關(guān)。然而亞臨床甲亢是否也存在類似的風(fēng)險迄今仍有爭議。這方面研究的局限性在于，實際研究中常難以確定病程持續(xù)的時間，以及難以避免其他骨丟失危險因素的影響。多項前瞻性隊列研究及薈萃分析[28]發(fā)現(xiàn)，重度內(nèi)源性亞臨床甲亢病人骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險顯著增加，而輕度病人與之關(guān)系仍不明確。亞臨床甲亢導(dǎo)致骨質(zhì)疏松風(fēng)險上升，易和老年肌少癥、體衰、虛弱、行動遲緩、乏力和低活動量等疊加,難以被發(fā)現(xiàn)。男性病人的風(fēng)險和年齡有關(guān)，而女性病人則和絕經(jīng)事件關(guān)系更密切。研究未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢對絕經(jīng)前婦女骨密度存在影響，但絕經(jīng)后婦女骨密度降低與之有關(guān)[29]。不僅內(nèi)源性亞臨床甲亢與骨代謝相關(guān)，甚至外源性亞臨床甲亢在TSH<0.03 mU/L時同樣可觀察到骨折和骨折相關(guān)死亡的風(fēng)險增加[30]。因此建議在特定的重度亞臨床甲亢病人(如絕經(jīng)期女性、老年人及有骨質(zhì)疏松危險因素者)中進(jìn)行骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢查。

5 老年亞臨床甲亢的治療

根據(jù)亞臨床甲亢相關(guān)風(fēng)險的嚴(yán)重程度，結(jié)合病因、年齡和血清TSH水平進(jìn)行分層，采取個體化治療的策略。治療目標(biāo)：降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，改善生活質(zhì)量，通過安全、快速、持續(xù)的治療恢復(fù)正常年齡標(biāo)化的血清TSH水平，且FT4水平處于正常范圍下限，以降低進(jìn)展至臨床甲亢的風(fēng)險，避免或降低對心腦血管、骨代謝和認(rèn)知功能帶來的不利影響。

5.1 哪些老年病人需要治療 對于重度亞臨床甲亢病人推薦治療。對于輕度病人，無論是否伴有相應(yīng)的癥狀均可考慮治療以降低心房顫動的風(fēng)險；伴有心臟病、糖尿病、腎功能衰竭、既往卒中或短暫性腦缺血(TIA) 等疾病，或存在卒中、心力衰竭、冠心病、瓣膜性心臟病和冠狀動脈或外周動脈疾病等危險因素的輕度病人也建議進(jìn)行治療。而對于<65歲的病人，由于疾病存在自發(fā)緩解的可能，且進(jìn)展為臨床甲亢的風(fēng)險不高，不推薦對輕度和無癥狀重度病人積極治療，隨訪監(jiān)測即可[31]。

5.2 基于病因?qū)W的治療建議 不同病因的內(nèi)源性亞臨床甲亢治療方法與臨床甲亢相似，但抗甲狀腺藥物治療(ATDs)和RAI都可以恢復(fù)甲狀腺功能并降低心血管疾病和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。對于輕度的Graves病應(yīng)首選抗甲狀腺藥物治療，RAI僅考慮用于抗甲狀腺藥物不耐受、病情復(fù)發(fā)或合并心臟疾病者。合并心臟疾病的重度Graves病病人，由于發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險高，推薦使用ATDs或RAI治療。TMNG和TA病人，由于可能為持續(xù)性亞臨床甲亢，應(yīng)首選放射性碘或手術(shù)治療；如不能進(jìn)行放射性治療，也可考慮終身小劑量抗甲狀腺藥物治療。甲狀腺腫大明顯、有局部壓迫癥狀、合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)或懷疑甲狀腺癌者，推薦手術(shù)治療。

5.3 預(yù)防與監(jiān)測不良反應(yīng) 抗甲狀腺藥物治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞缺乏癥(<0.5%)和藥物性肝損害(<0.1%)[31]。由于甲巰咪唑不良反應(yīng)具有劑量相關(guān)性，推薦老年病人小劑量開始，如5～10 mg/d[31]。RAI在治療Graves病時常引起甲狀腺功能減退，而在用于TMNG和TA治療時較少發(fā)生。RAI可導(dǎo)致一過性甲狀腺毒癥，為避免或降低可能的發(fā)生風(fēng)險，65歲以上病人可考慮進(jìn)行RAI之前使用抗甲狀腺藥物預(yù)治療，預(yù)處理后應(yīng)增加RAI劑量10%～15%；RAI用于治療Graves病時可能導(dǎo)致眼病惡化，因此活動性眼病病人禁用。手術(shù)除導(dǎo)致甲狀腺功能減退外，還存在導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退(<2%)或喉返神經(jīng)損傷(<1%)的風(fēng)險[32]。

總之，隨著老齡化加劇，老年亞臨床甲亢人群逐年增加。老年亞臨床甲亢病因不盡相同、癥狀更加隱匿，臨床表現(xiàn)可能被增齡性生理改變所掩蓋，具有向臨床甲亢轉(zhuǎn)化的可能性，對老年人群心腦血管、骨骼和認(rèn)知功能的風(fēng)險更高，監(jiān)測評估應(yīng)更積極，確定治療策略時應(yīng)更重視有效性和安全性。樹立以病人為中心的管理理念，采取循序漸進(jìn)、個體化治療策略至關(guān)重要。