李靜怡 聶小艷 張海清

隨著壽命的延長(zhǎng)和人口老齡化的加速，甲狀腺疾病已經(jīng)成為最常見(jiàn)的老年疾病之一。亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床甲減)定義為血清促甲狀腺激素(TSH)水平升高，且游離甲狀腺激素(FT4)和總甲狀腺激素(TT4)水平在正常參考范圍內(nèi)。下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis, HPT)的功能隨年齡增長(zhǎng)逐漸衰退，亞臨床甲減患病率隨之增高。目前老年亞臨床甲減的診斷和治療仍然存在諸多爭(zhēng)議，已成為近年老年醫(yī)學(xué)界和內(nèi)分泌學(xué)界共同關(guān)注的熱點(diǎn)。老年亞臨床甲減的規(guī)范化診斷和治療對(duì)于保障老年人的健康，提高老年人的生活質(zhì)量，促進(jìn)健康老齡化具有重要意義。本文就老年亞臨床甲減的流行病學(xué)、臨床危害、診斷、治療和轉(zhuǎn)歸等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

在碘充足地區(qū)，亞臨床甲減患病率高達(dá)10%，在婦女和老年人中最高[1]。健康人群的血清TSH水平隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，部分健康老年人血清TSH水平超過(guò)普通人群的正常上限，這很可能會(huì)導(dǎo)致老年人亞臨床甲減的患病率被高估[2-3]。亞臨床甲減根據(jù)血清TSH的水平可分為2級(jí)：TSH水平在正常參考范圍上限至9.9 mU/L為輕度亞臨床甲減；TSH水平≥10 mU/L為重度亞臨床甲減[4]。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，>65歲的老年人中臨床甲減患病率為1%～10%，亞臨床甲減患病率為1%～15%，較65歲以下人群高3～4倍，女性比例高于男性[5]。我國(guó)>60歲的老年人中亞臨床甲減患病率高達(dá)19.87%[6]，但僅有約10%的老年病人為重度亞臨床甲減[7]。

2 臨床危害

2.1 心血管風(fēng)險(xiǎn) 亞臨床甲減病人易發(fā)生心血管功能異常，如左心室收縮和舒張功能障礙以及血管舒張功能受損[8-9]，還可以出現(xiàn)全身血管阻力增加、內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張和血管順應(yīng)性改變[10]。甲減是導(dǎo)致血脂紊亂(LDL-C、TG和TC水平升高)的最常見(jiàn)的次要原因之一[11]，一項(xiàng)包含16項(xiàng)觀察性研究的Meta分析也證實(shí)了亞臨床甲減病人合并血脂紊亂[12]。一項(xiàng)涉及3602例病人的Meta分析顯示，重度亞臨床甲減與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)增加有關(guān)[13]。同樣，在一項(xiàng)包含12個(gè)試驗(yàn)的Meta分析中，與輕度亞臨床甲減和對(duì)照組相比，重度亞臨床甲減病人的CIMT更高[14]。

亞臨床甲減對(duì)心血管系統(tǒng)的影響在年輕人中已經(jīng)明確，而在老年人中的結(jié)果尚不一致。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)>70歲的老年亞臨床甲減病人進(jìn)行了3.2年的隨訪，TSH≥10 mU/L的亞臨床甲減病人發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)升高[15]。一項(xiàng)Meta分析同樣顯示,當(dāng)TSH≥10 mU/L時(shí)，心衰事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高[16]。Waring等[2]對(duì)老年亞臨床甲減病人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)8.3年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，TSH≥10 mU/L時(shí)病人心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。一項(xiàng)納入162 369例甲減病人的回顧性隊(duì)列研究對(duì)甲減病人TSH水平與全因死亡率、心血管疾病發(fā)生率等進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，>65歲老年甲減病人TSH水平與發(fā)生缺血性心臟病、卒中/短暫性缺血性發(fā)作、房顫的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性；但TSH≥10 mU/L增加了發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[17]。這些研究的結(jié)果提示，老年亞臨床甲減病人TSH≥10 mU/L時(shí)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)升高。

2.2 認(rèn)知功能減退與癡呆癥 亞臨床甲減對(duì)老年人的認(rèn)知功能的影響尚未確定。一項(xiàng)研究顯示， TSH>2.1 mU/L的女性患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加，而在男性中沒(méi)有增加[18]。而其他研究報(bào)告了不同的結(jié)果，在一項(xiàng)對(duì)1077例認(rèn)知正常的老年受試者(年齡60～90歲)進(jìn)行的縱向研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清TSH或甲狀腺激素與海馬萎縮或發(fā)展為AD之間存在關(guān)聯(lián)[19]。來(lái)自13項(xiàng)研究的Meta分析表明，僅在<75歲和TSH水平較高的個(gè)體中，亞臨床甲減和認(rèn)知障礙存在相關(guān)性，而將所有研究人群作為一個(gè)整體來(lái)分析，則二者的相關(guān)性消失[20]。

2.3 對(duì)肌肉骨骼的影響 在2項(xiàng)Meta分析中，老年亞臨床甲減與發(fā)生骨密度降低或骨折風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有相關(guān)性[21- 22]。在社區(qū)老年人中，無(wú)論是在基線還是在隨訪期間，亞臨床甲減與身體機(jī)能減退之間也沒(méi)有一致的關(guān)聯(lián)[23]。

3 診斷

由于老年人亞臨床甲減的癥狀不典型且很難和一些與甲狀腺疾病無(wú)關(guān)的非特異性癥狀加以鑒別，所以臨床癥狀不能作為診斷依據(jù)。亞臨床甲減的診斷主要依賴血清的甲狀腺功能檢測(cè)。TSH正常參考值上限是亞臨床甲減診斷的最重要的指標(biāo)。隨著年齡的增長(zhǎng)，TSH的參考上限趨于更高的水平，健康老年人的血清TSH可超過(guò)普通人群的參考范圍上限[2-3]。且在老年人中未發(fā)現(xiàn)TSH輕度升高與不良預(yù)后有關(guān)[24]。

因此，如采用基于普通人群的TSH參考值，亞臨床甲減的患病率很可能會(huì)被高估。在NHANES研究中，對(duì)所有年齡組采用統(tǒng)一的TSH參考范圍，導(dǎo)致約70%的TSH略高的老年人被診斷為亞臨床甲減[25]。我國(guó)的一項(xiàng)研究中使用特定年齡的血清TSH參考范圍，老年人亞臨床甲減的患病率為3.3%，明顯低于基于普通人群參考范圍的患病率(3.3%比19.87%)[6]。然而，特定年齡的TSH參考范圍尚未確定，還需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證，這將會(huì)是未來(lái)的研究方向之一。

4 治療

亞臨床甲減治療的主要目的是改善癥狀，避免進(jìn)展為臨床甲減，減少不良事件的發(fā)生。給予左旋甲狀腺素(L-T4)替代治療是否可以改善老年亞臨床甲減病人的生活質(zhì)量、減少不良事件發(fā)生都是目前研究的關(guān)注點(diǎn)。

在目前為止最大的臨床研究(TRUST試驗(yàn))中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)給予L-T4替代治療對(duì)患有亞臨床甲減的老年病人有益[26]。一項(xiàng)包括TRUST試驗(yàn)在內(nèi)的21項(xiàng)試驗(yàn)的Meta分析也發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，接受L-T4治療的亞臨床甲減病人在一般生活質(zhì)量或甲狀腺相關(guān)癥狀方面沒(méi)有差別，在次要結(jié)果包括抑郁、認(rèn)知功能測(cè)試、疲勞、肌肉力量、收縮壓或BMI在內(nèi)的多個(gè)方面也沒(méi)有差別[27]。在沒(méi)有納入TRUST試驗(yàn)的12個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)L-T4治療與降低CIMT和改善血脂譜有關(guān)[14]。相反，在TRUST試驗(yàn)的一項(xiàng)子研究中，服用L-T4的病人在治療18個(gè)月后，與安慰劑組相比，CIMT沒(méi)有差異[28]。

一項(xiàng)對(duì)輕度亞臨床甲減病人的回顧性研究，在年齡較小(40～70歲)的病人中給予L-T4治療可以降低全因死亡率和減少缺血性心臟病事件，但在>70歲的病人中則不然[29]。在另一項(xiàng)類似的研究中，L-T4治療與<65歲病人全因死亡率的降低有關(guān)，但在年齡>65歲的老年病人中則無(wú)此相關(guān)性[30]。在一項(xiàng)涉及≥80歲亞臨床甲減病人的前瞻性研究中，與安慰劑相比，L-T4治療與甲減癥狀或疲勞的改善沒(méi)有顯著相關(guān)性，不支持對(duì)≥80歲的亞臨床甲減病人常規(guī)使用L-T4治療[31]。

在接受L-T4治療的病人中，約15%～38%的病人存在替代治療過(guò)度，過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)在老年病人中尤為嚴(yán)重，包括心房顫動(dòng)、骨質(zhì)疏松癥和骨折[32]。因?yàn)橹委煹囊嫣幵凇?5歲的人群中可能是最低的，而且這一群體最容易遭受過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，所以老年亞臨床甲減病人的治療應(yīng)該個(gè)體化并謹(jǐn)慎實(shí)施。

各個(gè)指南關(guān)于目標(biāo)TSH水平各不相同，有些指南建議目標(biāo)TSH水平在參考范圍內(nèi)[33-34]，有指南建議將老年病人的TSH水平放寬至1～5 mU/L或4～6 mU/L[33,35]。如果停止治療，應(yīng)該每年監(jiān)測(cè)血清TSH水平。盡管有臨床實(shí)踐指南對(duì)老年亞臨床甲減的治療提出了具體建議，但由于缺乏包括不同年齡和血清TSH水平的亞臨床甲減病人的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此仍存在很大的爭(zhēng)議。

5 轉(zhuǎn)歸

亞臨床甲減的轉(zhuǎn)歸包括甲功恢復(fù)正常、維持亞臨床甲減、進(jìn)展為臨床甲減。影響亞臨床甲減轉(zhuǎn)歸的主要因素是基線TSH水平和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)。日本的研究表明，在4.2年的觀察期中，有50%老年亞臨床甲減的病人TSH恢復(fù)正常，7%進(jìn)展為臨床甲減，基線TSH>8 mU/L的病人，TSH水平不能恢復(fù)正常[36]。另一項(xiàng)研究中，基線TSH在4.5～6.9 mU/L的老年亞臨床甲減病人2年后恢復(fù)正常的比例為46%，而TSH>10 mU/L的亞臨床甲減病人中僅有7%恢復(fù)[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽(yáng)性的病人轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床甲減的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于TPOAb陰性的病人[7]。

6 結(jié)論

老年亞臨床甲減的診斷和治療存在諸多爭(zhēng)議，年齡特異性TSH的參考值尚未確定。疾病對(duì)老年人的心血管功能以及認(rèn)知、生活質(zhì)量的影響以及L-T4替代治療是否能使老年病人受益仍具有不確定性，還需要大型的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步提供診斷和治療的證據(jù)。