唐偉

腫瘤是年齡相關(guān)疾病，隨著我國(guó)人口老齡化，腫瘤發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢(shì)，老年(≥60歲)腫瘤病人占腫瘤總?cè)巳旱?0%以上。惡性腫瘤已成為老年人死亡的主要原因，占腫瘤相關(guān)死亡的80%。由于器官功能減退，基礎(chǔ)疾病多，老年腫瘤病人對(duì)化療藥物的耐受性差，更容易發(fā)生不良反應(yīng)[1]。新型抗腫瘤藥物通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)以增強(qiáng)識(shí)別及殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)，通常認(rèn)為這些新藥的毒性少于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療藥物。隨著新型抗腫瘤藥物其引發(fā)的免疫相關(guān)不良事件(irAE)的報(bào)道逐漸增多，包括甲狀腺功能(甲功)異常、垂體炎、胰島素缺乏型糖尿病和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全等內(nèi)分泌疾病[2-3]。老年腫瘤病人屬于甲狀腺功能異常的高危人群，新型抗腫瘤藥物造成甲狀腺功能紊亂的發(fā)生率顯著增加，需要及時(shí)有效的預(yù)防和治療。

1 老年腫瘤病人的甲狀腺功能

老年人群甲減或甲亢發(fā)病隱匿，常因缺乏典型的臨床表現(xiàn)而造成誤診或漏診，應(yīng)及時(shí)識(shí)別和治療?？鼓[瘤藥物相關(guān)不良反應(yīng)易與甲功紊亂癥狀相混雜，導(dǎo)致診斷的延誤。甲功異常也可能影響化療藥物的體內(nèi)代謝。有些老年腫瘤病人在治療過(guò)程中因藥物所致甲功異常而被迫終止原治療方案，對(duì)病人造成嚴(yán)重影響。因此，老年腫瘤病人在接受這些抗腫瘤藥物治療期間進(jìn)行甲功的檢測(cè)顯得尤為重要，及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲功的異常狀態(tài)并采取有效干預(yù)措施，可改善腫瘤病人的預(yù)后。

2 新型抗腫瘤藥物對(duì)甲功的影響

近年來(lái)，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPIs)等新型靶向抗腫瘤藥物給病人帶來(lái)更高的緩解率和長(zhǎng)期生存率。

2.1 TKI 酪氨酸激酶在腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)通路蛋白的磷酸化過(guò)程中起重要作用。TKI是一種拮抗ATP與酪氨酸激酶關(guān)鍵位點(diǎn)結(jié)合的ATP類(lèi)似物[4]。甲功異常是TKI治療最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)[5]。接受該藥物治療的病人中，甲減的發(fā)生率為30%～40%，約半數(shù)病例沒(méi)有癥狀，1/4病人需要替代治療。在TKI治療之前接受左甲狀腺素治療的病人中，20%～60%的病人對(duì)左甲狀腺素的需求增加。此外，有20%～40%的病例會(huì)先發(fā)生暫時(shí)性甲狀腺毒癥，并需對(duì)癥治療[6]。

伊馬替尼/格列衛(wèi)(Imatinib/Gleevec)是瑞士 Novartis公司研發(fā)的全球第一個(gè)TKI。2005年，荷蘭學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)在接受伊馬替尼治療的8例甲狀腺髓樣癌(MTC)病人中，所有病人促甲狀腺素(TSH)明顯升高，平均升高至上限的(384±228)%，游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)降低，但保持在參考范圍內(nèi)[7]。

舒尼替尼(Sunitinib)靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)，磷酸化原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體(RET)和原癌基因c-kit(KIT)，在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中起著“分子開(kāi)關(guān)”樣作用，兼具中止向腫瘤細(xì)胞供應(yīng)血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤雙重作用。FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)的統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)，舒尼替尼比其他TKI更常引起甲功障礙。Desai等[8]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在接受舒尼替尼治療的42例胃腸道間質(zhì)瘤病人中，26例(62%)TSH異常升高，而15例(36%)持續(xù)甲減。TSH首次達(dá)峰的平均時(shí)間為50周(12～94周)。破壞性甲狀腺炎是舒尼替尼誘發(fā)甲減的可能機(jī)制。

索拉非尼(Sorafenib)具有抑制根富集因子(RAF)、絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、VEGFR2和PDGFR激酶活性[9]。阿昔替尼(Axitinib)靶向VEGFR(VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3)。這些受體與病理性血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和癌癥進(jìn)展相關(guān)。甲減是阿昔替尼的重要不良反應(yīng)，一項(xiàng)研究納入平均年齡為67歲的腎細(xì)胞癌(RCC)受試者，阿昔替尼治療期間68%的病人出現(xiàn)甲減，平均TSH峰值為15.7 mIU/L[10]。侖伐替尼(Lenvatinib)是一種口服受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，具有新穎的結(jié)合模式，不僅能選擇性抑制VEGFR激酶活性，也能抑制參與腫瘤增殖的其他致血管生成和致癌信號(hào)通路相關(guān)RTK。侖伐替尼不僅會(huì)導(dǎo)致甲減，還會(huì)引起甲狀腺毒癥[11]。Koizumi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，接受侖伐替尼治療的晚期肝細(xì)胞性肝癌(HCC)病人，亞臨床甲減、甲減和甲狀腺毒癥發(fā)生率分別為14.0%、52.0%和10.0%。在33例甲減病人中，有27例(84.4%)在治療后2周內(nèi)出現(xiàn)；5例甲狀腺毒癥病人中，有3例在8周內(nèi)出現(xiàn)，1例病人在開(kāi)始治療后僅1周出現(xiàn)。

2.2 ICPIs 2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者之一美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·艾利森率先提出免疫檢查點(diǎn)(ICP)的概念。ICPIs是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的新型藥物，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)單克隆抗體[如伊匹單抗(Ipilimumab)]、程序性死亡1(anti-PD-1)單克隆抗體[如派姆單抗(Pembrolizumab)和納武單抗(Nivolumab)]和程序性死亡配體1(PD-L1)單克隆抗體[如阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)和德瓦魯單抗(Durmalumab)][13-14]。PD-1途徑是癌癥免疫檢查點(diǎn)治療中的新型靶標(biāo)，由PD-1受體及其2個(gè)配體PD-L1和PD-L2組成。CTLA-4和PD-1是T細(xì)胞上的共抑制受體，當(dāng)與抗原遞呈細(xì)胞(APC)上的受體結(jié)合時(shí)，T細(xì)胞會(huì)被“關(guān)閉”。腫瘤細(xì)胞也可以攜帶CTLA-4和PD-1的受體，通過(guò)使T細(xì)胞失活逃避免疫攻擊。ICPIs與CTLA-4和PD-1結(jié)合將導(dǎo)致T細(xì)胞活化并破壞腫瘤和宿主細(xì)胞。ICPIs已用于治療多種惡性腫瘤，包括黑色素瘤、腎癌和非小細(xì)胞肺癌，是治療各種晚期癌癥的基石。

另一方面，這些藥物誘導(dǎo)增強(qiáng)的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致irAE。PD-1/PD-L1抑制劑帶來(lái)的PD-1信號(hào)通路阻斷，屬于免疫正?；委煛TLA-4抑制劑帶來(lái)的是免疫增強(qiáng)作用，即提高機(jī)體免疫細(xì)胞殺傷作用，常帶來(lái)更多的不良反應(yīng)。在法國(guó)藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)的ICPI納武單抗、派姆單抗和伊匹單抗引起的藥物不良反應(yīng)中，有110例發(fā)生甲狀腺炎，性別比約為1∶1，大多數(shù)病例(47.2%)無(wú)癥狀，沒(méi)有甲狀腺相關(guān)眼病的報(bào)道。僅16%的病人抗甲狀腺抗體呈陽(yáng)性，57%的病人需要補(bǔ)充左甲狀腺素[15]。垂體炎是CTLA-4抗體相關(guān)的最常見(jiàn)的irAE，而甲功異常與抗PD-1抗體相關(guān)性更高，抗CTLA-4抗體與PD-1抗體的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)進(jìn)一步增加irAE[16-17]。

一項(xiàng)多中心回顧性研究對(duì)西班牙六家醫(yī)院中與ICPIs相關(guān)的甲功異常病人的分析顯示，120例病人(女性占50.8%)中49%為甲減，51%為甲亢[18]。在隨訪期間，80%的甲亢病人轉(zhuǎn)變?yōu)榧诇p。Kimbara等[19]觀察了納武單抗治療期間，168例病人中有17例發(fā)生甲減，20例發(fā)生甲狀腺毒癥，甲狀腺毒癥繼發(fā)甲減14例。35例甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的病人中40%發(fā)生了甲功異常。在多變量分析中，基線時(shí)TSH和抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)升高與甲功異常的發(fā)展顯著相關(guān)。提示基線時(shí)已存在TgAb和TSH升高的病人甲功異常的風(fēng)險(xiǎn)高。Delivanis等[20]研究發(fā)現(xiàn)，接受派姆單抗輸注的病人中，13例(14%)發(fā)生免疫相關(guān)的甲狀腺疾病(IrT)， 其中7例發(fā)生甲狀腺炎，3例出現(xiàn)了甲減或亞臨床甲減。甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體在少數(shù)病人(4例)中呈陽(yáng)性。Mazarico等[21]研究發(fā)現(xiàn)，接受至少1劑抗PD-1(納武單抗或派姆單抗)并出現(xiàn)甲狀腺irAEs的11例病人中，有6例病人表現(xiàn)為無(wú)癥狀甲狀腺炎，3例病人發(fā)展為甲減/亞臨床甲減，2例病人表現(xiàn)為原發(fā)性甲亢。在所有病人中僅2例(18%)有甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，這表明由納武單抗或派姆單抗引起的沉默性甲狀腺炎具有不同于經(jīng)典的自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制，需進(jìn)一步研究其免疫機(jī)制。

一項(xiàng)對(duì)Anderson癌癥中心接受ICPI治療的癌癥病人的回顧性研究顯示，657例病人發(fā)生甲狀腺毒癥的中位時(shí)間為5.3周(0.6～19.6周)，出現(xiàn)無(wú)痛性甲狀腺炎的病人中，有67%在甲狀腺毒癥階段無(wú)癥狀，甲狀腺毒癥的中位持續(xù)時(shí)間為6周(2.6～39.7周)。病人中出現(xiàn)甲減37例(84%)，發(fā)生的中位時(shí)間為10.4周(3.4～48.7周)。結(jié)果顯示，IrT表現(xiàn)為早期發(fā)生甲狀腺毒癥，大多數(shù)病人無(wú)癥狀，然后迅速轉(zhuǎn)為甲減，并需要長(zhǎng)期使用左旋甲狀腺素替代治療。ICPIs聯(lián)合治療的病人，IrT的發(fā)展更加迅速[22]。

2.3 VEGFR2單克隆抗體 甲減是小分子抗VEGF的TKI的常見(jiàn)不良反應(yīng)，新近研究報(bào)道了與抗血管生成VEGFR2結(jié)合單克隆抗體有關(guān)的甲功障礙。雷莫蘆(Ramucirumab)單抗治療后共有14例(36.8%)病人出現(xiàn)甲功障礙(TSH> 10 mU/L)，有1例病人檢測(cè)到甲狀腺自身抗體，10例病人需要左旋甲狀腺素替代治療。與基線相比，雷莫蘆單抗治療后的TSH水平顯著升高[(10.7±10.0)mU/L比(4.1±2.8) mU/L，P<0.01]。結(jié)果表明，雷莫蘆單抗可能導(dǎo)致甲功異常，病人應(yīng)定期進(jìn)行甲功檢查[23]。

2.4 維甲酸類(lèi)似物 貝沙羅汀(Bexarotene)是一種新型的合成維甲酸類(lèi)似物，可以選擇性地與維甲酸類(lèi)X受體(RXR)亞單位結(jié)合，與其他核轉(zhuǎn)錄因子(甲狀腺激素受體、維甲酸A受體、維生素D受體、過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體)形成異二聚體。當(dāng)RXR被激活時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡及分化將發(fā)生變化，誘導(dǎo)一些惡性腫瘤細(xì)胞系的程序化死亡，可用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)、乳腺癌、肺癌等。中樞性甲減(CH)是貝沙羅汀治療CTCL的不良反應(yīng)。日本一項(xiàng)針對(duì)66例病人的回顧性研究顯示，貝沙羅汀使用后第1周，TSH和FT4值顯著下降。大約1個(gè)月后，有61例病人在相對(duì)較低劑量的貝沙羅汀下出現(xiàn)甲減?；貧w分析表明，較高基礎(chǔ)TSH值或較低FT4值可預(yù)測(cè)甲減的發(fā)生[24]。

3 甲功對(duì)抗腫瘤藥物療效的預(yù)測(cè)作用

甲功的異常變化既是抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，也可作為預(yù)測(cè)抗腫瘤藥物療效的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼致轉(zhuǎn)移性腎癌病人甲減是其常見(jiàn)不良反應(yīng)。另一方面，早期TSH水平升高具有預(yù)后價(jià)值，治療開(kāi)始2周內(nèi)2倍以上升高的病人的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)均顯著長(zhǎng)于無(wú)TSH升高的病人[25]。接受侖伐替尼治療的晚期HCC病人，甲減組的PFS明顯更好[12]。納武單抗治療的非小細(xì)胞肺癌病人，甲功正常組30例病人(33.3%)死亡，而甲功異常組僅1例病人(6.7%)死亡，OS更長(zhǎng)[26]。另一項(xiàng)研究評(píng)估了納武單抗治療的73例腫瘤病人，7例病人發(fā)生甲狀腺毒癥，其中5例轉(zhuǎn)變?yōu)榧诇p，有10例病人發(fā)生了原發(fā)性甲減。結(jié)果顯示，甲功異常的病人與更好的OS相關(guān)(HR=0.4，95%CI:0.17～0.94)[27]。

4 結(jié)語(yǔ)

老年腫瘤病人是甲功異常的易患人群，而TKI、ICPIs、VEGFR2抗體等新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用在給病人獲益的同時(shí)，也導(dǎo)致了IrT，包括甲狀腺炎、甲亢、甲減等，嚴(yán)重者甚至被迫終止了抗腫瘤治療方案。甲亢通常為一過(guò)性，只需對(duì)癥治療。更多病人表現(xiàn)為甲減，其中多數(shù)需要給予甲狀腺素補(bǔ)充治療。在抗腫瘤藥物治療過(guò)程中，出現(xiàn)甲功異常的病人表現(xiàn)為更高的緩解率和生存率。新型抗腫瘤藥物導(dǎo)致的IrT的機(jī)制及甲功異常與良好預(yù)后的關(guān)聯(lián)原因仍有待進(jìn)一步研究。即使無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)甲功異常發(fā)生的時(shí)間，在用藥前及治療期間密切監(jiān)測(cè)甲功并積極干預(yù)，有助于提高腫瘤病人的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。