陳明哲 李 淵 丁 霞 張瑩雪 李奕璇 張平安 吳建軍△ 指導(dǎo) 姜良鐸

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100027）

支氣管哮喘簡稱哮喘，是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)為隨病程和發(fā)病強(qiáng)度而改變的喘鳴、胸悶、短氣和咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀，伴隨著可逆的氣流受限［1］。2019年中國哮喘的患病率、危險(xiǎn)因素和管理研究顯示，我國哮喘的總體患病率達(dá)4.2%，對2 032例哮喘患者的研究中，只有28.8%曾被醫(yī)生確診過，23.4%曾做過肺功能檢查，5.6%曾接受過吸入性糖皮質(zhì)激素治療［2］?？梢?，哮喘在我國患病率高，確診率低，多數(shù)患者沒有得到有效的診斷和治療。因此，提高對哮喘的認(rèn)識和推廣積極有效的標(biāo)準(zhǔn)化治療在減輕哮喘疾病負(fù)擔(dān)中具有重要意義。哮喘的治療目標(biāo)在于控制癥狀以及減輕急性加重風(fēng)險(xiǎn)，治療方法包含加強(qiáng)患者自我管理、藥物治療等方面，目前藥物治療方面GINA2020（GINA）已不再推薦單獨(dú)使用短效β2受體激動劑（SABA），為最小化急性加重風(fēng)險(xiǎn)，建議哮喘患者均應(yīng)接受吸入用糖皮質(zhì)激素（ICS）的控制治療［1］，然而患者對該方案使用依從性不佳，主要原因在于使用不便、起效慢以及不良反應(yīng)等劣勢［3］。相較于西醫(yī)方案，中醫(yī)藥在提高哮喘治療總有效率，改善患者咳嗽、喘息等癥狀，降低急性加重率，減少西藥的使用量等方面療效顯著［4］，因而充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療哮喘的特色與優(yōu)勢，形成與西藥互補(bǔ)的良性局面，有利于哮喘患者的臨床診治。

姜良鐸教授是國家級名老中醫(yī)，首都國醫(yī)名師，長期躬耕臨床，在哮喘的治療方面積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，療效顯著［5］。本文擬采用聚類分析的方法，對姜良鐸教授治療哮喘的有效病例進(jìn)行分析，總結(jié)處方配伍規(guī)律，探討相應(yīng)的組方配伍原理，以期提高哮喘的臨床診療水平。

1 資料與方法

1.1 病例來源

檢索2003年3月至2019年9月錄入姜良鐸醫(yī)案庫的醫(yī)案，檢索關(guān)鍵詞為“哮喘/哮病/支氣管哮喘”。1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①2003年3月至2019年9月姜良鐸教授門診的哮喘病例；②治療效果為有效的病例；③治療方法為中藥復(fù)方。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：非中藥復(fù)方治療哮喘的病例；病例中藥物記錄不全或無法辨認(rèn)；重復(fù)的方劑僅納入1次；排除合并慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化、肺結(jié)核、肺癌、上呼吸道感染、肺部感染等呼吸系統(tǒng)疾患的病例。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理、量化和建立數(shù)據(jù)庫

中藥名根據(jù)《中藥學(xué)》為基準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化處理［6］，交由2位獨(dú)立的研究者分別進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，對有異議的數(shù)據(jù)交由第3位研究者協(xié)助處理。將中藥字段進(jìn)行二值量化處理，并錄入Excel數(shù)據(jù)庫中，出現(xiàn)該藥物記錄為1，未出現(xiàn)則為0。

1.3 研究方法

采用SPSS26.0進(jìn)行系統(tǒng)聚類法，運(yùn)用皮爾遜相關(guān)系數(shù)（pearson correlation）計(jì)算變量之間的相似性測度。

2 結(jié) 果

2.1 病例概況

按照關(guān)鍵詞檢索出相關(guān)病例349例，結(jié)合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入230例。

2.2 用藥分析

2.2.1 頻數(shù)分析 總共涉及中藥221味5 942頻次，使用頻數(shù)大于35次的中藥有60味，其中黃芩、白芍、麻黃、赤芍、杏仁、五味子、柴胡、貝母等使用頻率較高，具體見表1。

表1 中藥頻數(shù)（n=230）

2.2.2 聚類分析 對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，各類藥物劃分到聚五類基本穩(wěn)定，且較為符合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，故采用聚五類進(jìn)行研究，見圖1。具體分類排列如下：①甘草、干姜、白芷、川芎、烏梅、防風(fēng)、柴胡、五味子、黃芩、麻黃、射干、連翹、黨參、紫蘇葉、杏仁；②白芍、赤芍、牡丹皮、紫河車、生麥芽、黃精、山茱萸、麥冬、黃芪、白術(shù)；③海蛤殼、青黛、羚羊角粉、天麻、紫菀、百部、丹參、全蝎、地龍、椒目、白果、郁金、金沸草、瓜蔞、大黃、貝母、知母、牛蒡子、生石膏；④枳殼、枳實(shí)、紫蘇子、紫蘇梗、前胡、厚樸、黃連、吳茱萸、桂枝、半夏；⑤蘆根、白茅根、藿香、生地黃、沙參、桑葉。見圖1。

圖1 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討 論

哮喘的病因?yàn)樗尢捣?、外邪引動伏痰，發(fā)病關(guān)鍵為痰阻氣道，肺失肅降，姜良鐸教授認(rèn)為哮喘病情多為虛實(shí)夾雜、寒熱錯雜，內(nèi)傷常合并外感使疾病加重，日久則邪陷，終成邪氣與人體氣血混合的狀態(tài)，傷及肺臟、經(jīng)絡(luò)、氣道等。治當(dāng)以宣肺定喘、通達(dá)三焦、平補(bǔ)通補(bǔ)為主［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，姜良鐸在治療哮喘方面，以宣肺定喘、祛風(fēng)散邪、補(bǔ)脾益腎、益氣養(yǎng)陰、通調(diào)氣機(jī)、肝肺胃同治的中藥為主，體現(xiàn)出其在臨床治療哮喘的過程中，除針對肺氣上逆、宿痰伏肺、素體虧虛外，還兼顧肝、胃、三焦氣機(jī)、痰瘀等因素的重要作用，并將平肝和胃、調(diào)暢三焦、化痰祛瘀等方法應(yīng)用于哮喘的治療中。

根據(jù)聚類分析的結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)5類藥物的聚類特點(diǎn)如下：第一類以宣肺定喘、補(bǔ)氣祛風(fēng)為主，第二類以補(bǔ)脾益腎、益氣養(yǎng)陰為主，第三類以通調(diào)氣機(jī)、肝肺同治為主，第四類以肺胃同治為主，第五類以滋陰清肺為主。

3.1 宣肺定喘、補(bǔ)氣祛風(fēng)類藥物

這類藥物主要包括麻黃、射干、杏仁、五味子、柴胡、黃芩、干姜、烏梅、防風(fēng)、連翹、黨參、紫蘇葉、白芷、川芎、甘草。這組藥物主要針對哮喘“肺失肅降、肺氣上逆”的病機(jī)，姜良鐸教授認(rèn)為哮喘的病理因素主要在于“寒、熱、風(fēng)、痰、瘀、虛”6個方面［8］，無論何種因素導(dǎo)致，都應(yīng)顧及哮喘宿痰伏肺，氣道壅塞，肺氣上逆的病理狀態(tài)。該組藥物中麻黃、射干、杏仁、五味子、干姜、烏梅重在宣降肺氣，防風(fēng)、連翹、白芷、川芎、紫蘇葉祛風(fēng)散邪，黃芩、柴胡意在疏肝理氣，黨參意在補(bǔ)益肺氣。藥物之間單獨(dú)使用或配伍均可起效。如麻黃、射干、五味子采用射干麻黃湯之意，配以杏仁增強(qiáng)肅肺定喘之力，麻黃與杏仁配伍，又有一升一降，調(diào)暢肺氣之功。而麻黃、五味子、干姜又兼有小青龍之意，散中有收，配以烏梅斂肺下氣，總體來說肺氣宣降有度，斂散無失，得以平復(fù)。姜良鐸教授認(rèn)為風(fēng)邪在哮喘的發(fā)病中占有重要的地位，肺為華蓋，位居最高，主司衛(wèi)表，體內(nèi)宿有風(fēng)根，受外邪后易于引動伏痰，痰阻氣道，發(fā)為哮證［9］。故常用防風(fēng)、連翹、白芷、蘇葉疏風(fēng)散邪，使風(fēng)氣從肌表而出，其中防風(fēng)又與烏梅相配伍，一收一散，祛風(fēng)氣而斂肺氣，達(dá)到邪去正安的目的。而川芎意在“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，使內(nèi)風(fēng)、外風(fēng)一并消除，并常用黨參培補(bǔ)正氣，即可增強(qiáng)抵御外風(fēng)之力，又可補(bǔ)肺脾之氣，消除痰飲滋生的“土壤”，針對伏痰、風(fēng)根起到治本之效。最后，柴胡、黃芩取小柴胡湯之意，和解少陽，梳理肝氣，使木不侮金，屬于肝肺同治之理，與祛風(fēng)藥物同用，又可防止賊風(fēng)入里引動肝風(fēng)，預(yù)防哮喘暴作。

3.2 補(bǔ)脾益腎、益氣養(yǎng)陰類藥物

這類藥物主要包括紫河車、生麥芽、山茱萸、黃精、黃芪、白術(shù)、麥冬、白芍、赤芍、牡丹皮。該組藥物主要以扶正為主，重點(diǎn)在于補(bǔ)益肺、脾、腎諸臟，主要作用于精、血、氣等方面。以紫河車、山茱萸、黃精補(bǔ)肺益腎，以黃芪、白術(shù)、麥冬補(bǔ)脾益肺，以白芍、赤芍、牡丹皮斂散并用，補(bǔ)而不滯。各藥之間單用或配伍皆可起效。如姜良鐸教授常在臨床應(yīng)用紫河車、山茱萸肉、生麥芽的角藥組合治療肺腎兩虛、氣機(jī)不暢的咳喘［5］，其中紫河車性甘、咸、溫，歸心、肺、腎經(jīng)，《本草拾遺》記載紫河車“主血?dú)赓荨?，為血肉有情之品，擅長補(bǔ)益肺腎，而紫河車與麥芽又均為胚芽，二者配伍使用，取其生發(fā)之意；山茱萸，性酸、澀、微溫，歸肝腎經(jīng)，長于滋補(bǔ)肝腎陰精；生麥芽，性甘、平，歸脾、胃、肝經(jīng)，即可補(bǔ)脾氣，亦可疏肝理氣，通調(diào)三焦，使紫河車、山茱萸補(bǔ)而不滯，氣機(jī)調(diào)暢，防止郁而化熱。姜良鐸教授在臨床亦經(jīng)常使用白芍與赤芍的配伍，白芍性苦、酸、微寒，歸肝、脾經(jīng)，長于養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛；赤芍性苦、微寒，歸肝、脾經(jīng)，長于清熱涼血、祛瘀止痛。《本草正義》記載“補(bǔ)血，益肝脾真陰，而收攝脾氣之散亂，肝氣之恣橫，則白芍也；逐血導(dǎo)瘀、破積泄降，則赤芍也”。白芍長于收斂，而具有補(bǔ)益陰血的功效，赤芍長于疏散，能夠行血消滯，二者合用，散收有度，補(bǔ)瀉得當(dāng)，補(bǔ)營陰而不留郁滯，行氣血而不傷正氣。

3.3 通調(diào)氣機(jī)、肝肺同治類藥物

該類藥物主要包括貝母、知母、生石膏、金沸草、牛蒡子、大黃、瓜蔞、紫菀、百部、白果、椒目、全蝎、地龍、丹參、郁金、天麻、羚羊角粉、青黛、海蛤殼。該組藥物著重處理了哮喘患者氣機(jī)的異常，治療方法包括清熱化痰、佐金平木、活血化瘀等。肺系疾病與氣的關(guān)系密切，主要表現(xiàn)為氣機(jī)升降出入的異常，《醫(yī)門法律》記載“肺氣清肅，則周身之氣莫不服從而順利，肺氣壅濁，則周身之氣易致橫逆而犯上”，因此，在治療過程中需要注重氣機(jī)的平衡［10］。而肝臟在調(diào)理人體氣機(jī)方具有重要的作用，肝主升，主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，而肺主肅降，二者運(yùn)行舒暢則氣血循行不失其常。如有外邪或內(nèi)傷，則肝升太過或肺氣不降，氣機(jī)運(yùn)行失常，均可成為哮喘發(fā)作的根源。

該組藥物中以貝母、知母、牛蒡子、大黃、瓜蔞、金沸草、生石膏、紫菀、百部、白果、椒目清熱去痰、調(diào)暢氣機(jī)，其中金沸草、石膏、麻黃是姜良鐸教授臨床常用的角藥配伍［11］，麻黃因更多地與射干、杏仁配伍，未分入本組。其中金沸草性苦、辛、咸、溫，歸肺、大腸經(jīng)，《醫(yī)林纂要》記載“金沸草，咸、苦、微辛……上入于肺，苦能泄熱氣，咸能化痰結(jié)，辛能行痰濕，凡痰飲之逆于肺者，此能降而泄之”。配生石膏加強(qiáng)清肺瀉熱之力，配麻黃可加強(qiáng)宣肺祛痰之功，石膏倍于麻黃，三藥形成以清為主，宣降、清溫同用的特點(diǎn)，既除病因，又兼顧調(diào)理肺氣宣降，相反相成。貝母、知母、瓜蔞三藥也是姜良鐸教授臨床常用的角藥配伍，該配伍立足于“肺與大腸相表里”這一臟腑特點(diǎn)，清化痰熱，而不傷陰。其意來源于《醫(yī)學(xué)心悟》的貝母瓜蔞散，貝母清潤化痰，瓜蔞通腑泄熱，知母滋陰清熱，三藥共用可宣利肺氣，清熱化痰，通腑泄熱，而不傷肺津，腑氣得通，肺氣得降。白果、椒目的應(yīng)用，目的仍在于痰喘，白果長于定喘，而椒目在《本草蒙筌》記載“定痰喘”，選用二者更多的是出于急則治標(biāo)的目的。其余藥物功同以上配伍，不再進(jìn)一步描述。

姜良鐸教授認(rèn)為哮喘痰阻氣道，氣機(jī)阻滯，而肺朝百脈，肺的氣機(jī)不利，往往會導(dǎo)致血行不暢，日久化為瘀血［12］。哮喘多病程較長，日久致瘀，瘀血阻滯，氣機(jī)愈加閉塞，痰瘀互結(jié)，則病難除，如《血證論·瘀血》云“瘀血乘肺，咳逆喘促”。該組藥物中以全蝎、地龍、丹參、郁金活血化瘀，其中姜良鐸教授臨床多用地龍和全蝎的藥對，地龍既善走上焦清泄肺熱，宣降肺氣，又善于走血分通肺絡(luò)，止咳平喘；全蝎長于活血通絡(luò)，祛風(fēng)解痙，于咳喘發(fā)作劇烈時(shí)應(yīng)用，每多見效［8］。其他活血血藥，各有特長，適用于不同病位、病因的哮喘，不再一一贅述。

此外，姜良鐸教授治療肺系疾病時(shí)特別重視肝臟的作用，并且取得了不錯的臨床療效。肝氣主升發(fā)，肺氣主肅降，是人體氣機(jī)的重要循環(huán)，肝氣條達(dá)舒暢，升發(fā)功能正常，氣血充和，肺氣才能宣降有度；反之若情志不暢，肝郁化火，引動肝風(fēng)，則木火刑金，肺臟自然難以清肅，進(jìn)一步影響肺臟氣機(jī)，宣降失司，肺氣上逆，發(fā)為哮喘，而肺氣的不利也會反作用于肝氣的不舒，因此在治療上二者都要兼顧。如青黛、海蛤殼肝肺兩清、化痰除熱，以羚羊角、天麻清熱平肝以熄風(fēng)通絡(luò)。

3.4 肺胃同治類藥物

該類藥物主要包括紫蘇子、紫蘇梗、半夏、前胡、桂枝、厚樸、枳殼、枳實(shí)、黃連、吳茱萸。該組藥物主要從胃入手，通過調(diào)理肺胃關(guān)系增強(qiáng)哮喘療效。現(xiàn)代研究證實(shí)，哮喘與胃食管返流關(guān)系密切［13］，姜良鐸教授在長期的臨床實(shí)踐中，積累了大量的從肺胃相關(guān)理論治療哮喘的經(jīng)驗(yàn)［7］，他認(rèn)為肺失宣降、胃失和降均可導(dǎo)致氣機(jī)失調(diào)，二者相互影響，可導(dǎo)致脾虛生痰，痰阻氣道，氣機(jī)愈加壅塞，搏結(jié)于氣道，發(fā)為哮喘。治當(dāng)以和胃降肺、運(yùn)脾化痰。如紫蘇子、紫蘇梗、半夏、前胡、桂枝、厚樸為蘇子降氣湯之意，可以起到降氣疏壅，袪痰止咳的功效，其中不用肉桂反用桂枝，取其走表之力更強(qiáng)，作用于中上二焦，且能祛風(fēng)解表，肉桂則味厚入而下焦。蘇子、蘇梗同用，如《本草蒙筌》記載“梗下諸氣略緩，體稍虛者用宜。子研驅(qū)痰，降氣定喘”，有利于增強(qiáng)健脾行氣、定喘祛痰之功，兼顧脾胃，臟腑同治。此外，姜良鐸教授臨床多用枳實(shí)、枳殼配伍，枳實(shí)、枳殼二者同出一源，枳實(shí)能夠破氣導(dǎo)滯、消痞散結(jié)，而枳殼能夠行氣寬中除脹。二者相須為用，恢復(fù)脾胃升清降濁功能，下氣以止痰喘，行氣則消痞脹，使中焦氣機(jī)升降有序，從而帶動全身氣機(jī)有序運(yùn)行。最后一組常用藥對是黃連、吳茱萸的配伍，二者組成左金丸，是臨床常用的清肝和胃的組合。

3.5 滋陰清肺類藥物

主要包括蘆根、白茅根、藿香、生地黃、沙參、桑葉。該組藥物姜良鐸教授多配伍應(yīng)用，在方劑中起佐使的作用，肺喜清潤，燥邪易傷肺，因而多配伍清潤之品。如蘆根和白茅根多配伍使用，二者皆為甘寒涼潤之品，蘆根甘寒而入氣分，長于清肺胃氣分之熱，且能生津止渴，清熱而不傷胃氣，生津而不留邪；而白茅根走血分，可涼血生津，且能利尿以引熱下行。二藥同用，氣血雙清，既清熱又引熱下行，取“通陽不在溫，而在利小便”之意，總體來說甘寒不傷胃，利水不傷陰。

3.6 作用機(jī)制

現(xiàn)代研究表明，哮喘的發(fā)病與多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和黏附分子密切相關(guān)［14］。宣肺定喘、補(bǔ)氣祛風(fēng)類藥物主要通過控制炎癥水平達(dá)到治療哮喘的目的，其中代表藥物麻黃的有效成分槲皮素、柚皮苷、β-谷甾醇和木犀草素與哮喘靶點(diǎn)選擇素E（SELE）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）和干擾素誘導(dǎo)蛋白10（CXCL10）具有良好的結(jié)合活性，可降低其在蛋白質(zhì)和mRNA上的表達(dá)水平，從而在哮喘的治療中起到抗炎作用［15］。動物實(shí)驗(yàn)表明，使用射干麻黃湯的哮喘大鼠肺血液中白細(xì)胞數(shù)量下降，肺組織中IL-3、IL-4等炎癥因子水平顯著降低，且血液中CD4+、CD25+和CD8+細(xì)胞所占比例明顯增多，充分說明射干麻黃湯能夠減輕哮喘大鼠的肺部病理損傷、炎癥反應(yīng)以及增強(qiáng)免疫效應(yīng)［16］。補(bǔ)脾益腎、益氣養(yǎng)陰類藥物主要參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，代表藥物黃芪能調(diào)節(jié)哮喘患者的細(xì)胞免疫水平，糾正Th1/Th2細(xì)胞的失衡狀態(tài)，抑制Th2細(xì)胞功能，增強(qiáng)Th1細(xì)胞功能，使其處于平衡狀態(tài)，增強(qiáng)免疫水平從而減輕炎癥反應(yīng)，改善患者的呼吸功能［17］。麥冬含有多種高異黃酮類化合物，在抗非小細(xì)胞肺癌、心肌保護(hù)及清除氧自由基等方面療效顯著，在改善炎癥反應(yīng)方面具有良好的作用，且能從多種有效途徑保護(hù)肺組織，在不同程度上抑制或減輕肺泡的炎性反應(yīng)［18］。肝肺同治方面，近年來針對肝X受體（LXR）的研究發(fā)現(xiàn)，其可以通過調(diào)節(jié)膽固醇的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)等功能維持機(jī)體膽固醇穩(wěn)態(tài)，從而對非酒精性脂肪肝［19］、肝癌［20］等肝臟疾病產(chǎn)生重要影響，而在一項(xiàng)哮喘患者外周血的研究中發(fā)現(xiàn)其血清中LXRβ水平顯著升高，且與氣道重塑程度存在相關(guān)性，在一定程度上能夠反映哮喘患者的氣道重塑情況［21］，提示哮喘患者可能存在肝肺相關(guān)性，為肝肺同治理論提供了理論依據(jù)。最后，肺胃同治方面，近年來越來越多的證據(jù)顯示哮喘與胃食管返流關(guān)系密切［22］，相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)表明胃食管反流能夠通過食管酸反流增強(qiáng)呼吸道高反應(yīng)性，影響迷走神經(jīng)介導(dǎo)的反射、微量吸入以及通氣變化等，從而加重哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)性，并且能夠加重哮喘發(fā)生時(shí)小鼠Th1/Th2比值的下調(diào)，對免疫機(jī)制產(chǎn)生不利影響［23］。

綜上所述，在哮喘的治療方面，姜良鐸教授重視標(biāo)本兼治、平補(bǔ)通補(bǔ)、綜合辨治、既病防變等原則。除了針對哮喘常規(guī)病因病機(jī)的治療外，尤其注重祛除風(fēng)邪、肝胃肺同治、調(diào)暢氣機(jī)、活血祛瘀、培補(bǔ)正氣等理念。例如：在宣肺定喘的方劑中兼顧平肝清熱；平肝熄風(fēng)中亦注重理氣健脾；清熱祛痰中寓活血化瘀等?？傊?，姜良鐸教授通過大量臨床實(shí)踐總結(jié)出對哮喘獨(dú)特的治療理念，臨床效果顯著，充分的總結(jié)和推廣有利于提高哮喘的臨床診治水平。