許雯雯 濮彧 魏之涵 郭睿

老年性聽力減退(presbycusis)，又稱年齡相關(guān)性聽力損失(age-related hearing loss,ARHL)，其聽力學(xué)特征為雙耳高頻聽力閾值下降及在嘈雜環(huán)境中的語言感知理解能力下降[1]，與年齡相關(guān)的聽覺敏感細(xì)胞和中樞處理能力下降。老年性聽力減退是繼關(guān)節(jié)炎疾病、高血壓病之外，全世界發(fā)病率第三的老年性疾病,是多種因素共同作用的結(jié)果，其合理治療對老年人及社會都大有裨益。關(guān)于老年性聽力減退的治療方式多樣，本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，針對基因治療、干細(xì)胞治療、助聽器、人工耳蝸等治療方法進(jìn)行綜述。

1 一般治療

1.1生活方式干預(yù) 隨著人們對日常飲食的重視，食物之間的營養(yǎng)作用逐漸被認(rèn)識，研究發(fā)現(xiàn)健康的飲食習(xí)慣有助于預(yù)防高頻聽力下降，建議臨床醫(yī)生將健康飲食集成到患者的日常護(hù)理中[2]。有學(xué)者[3]通過對多酚類植物喂養(yǎng)的大鼠耳蝸進(jìn)行蛋白酶3、8和9活性測定，發(fā)現(xiàn)多酚可以降低隨著年齡的增長耳蝸中蛋白酶3和9的水平，從而減輕對耳蝸細(xì)胞的氧化損傷，故推薦日常飲食中增加多酚類食物的攝入。有學(xué)者[4]通過調(diào)查老年人群中總營養(yǎng)素?cái)z入與聽覺功能之間的關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)膽固醇、脂肪和視黃醇攝入較高者表現(xiàn)出瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射(transiently evoked otoacoustic emission,TEOAE)振幅較低和純音聽閾值較差，限制熱量飲食則可以保護(hù)年齡相關(guān)性線粒體功能障礙和減少線粒體DNA損傷。

1.2慢性疾病干預(yù) 近年來，研究證明慢性疾病包括高血壓、糖尿病、高血脂、心腦血管病是促進(jìn)老年性聽力減退發(fā)生發(fā)展的重要因素，合并這些慢性疾病的老年人因微循環(huán)障礙、血管功能不良等而增加聽力下降的風(fēng)險(xiǎn)[5]。高血壓可因血管高壓導(dǎo)致內(nèi)耳及前庭動(dòng)脈分支出血對聽力造成永久性損害[6]；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)合并糖尿病者聽力損失風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2.1倍[7]，有學(xué)者[8]研究糖尿病組和非糖尿病組各50例，發(fā)現(xiàn)糖尿病組各頻率聽力閾值高于非糖尿病組，且言語識別得分低于非糖尿病組，考慮患有糖尿病的老年患者可能因微血管病變損傷耳蝸中血管紋，聽神經(jīng)退行性變而損害聽力；劉維榮[9]研究發(fā)現(xiàn)患有高血壓、糖尿病和高血脂的老年人常頻及擴(kuò)展高頻聽力均下降, 幾種疾病并存時(shí)聽力下降更明顯。故合并慢性疾病的老年人早期規(guī)范降壓、降糖、降脂治療，不僅有助于聽力減退的預(yù)防，還可以減少并發(fā)癥對重要臟器損害的風(fēng)險(xiǎn)。

2 藥物治療

結(jié)合國內(nèi)外對老年性聽力減退的治療方式發(fā)現(xiàn)，臨床上一般首先采用藥物聯(lián)合治療，有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)聽力減退的老年人耳蝸中存在炎癥標(biāo)志物，如：C反應(yīng)蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α，考慮老年聽力減退患者耳蝸存在炎癥，此種炎癥是年齡依賴性免疫衰老的結(jié)果，激素治療不僅可以減輕炎癥反應(yīng)，減輕細(xì)胞水腫，還可以減輕血管痙攣，間接恢復(fù)聽力[11]。血管擴(kuò)張劑和抗凝藥有助于改善內(nèi)耳微循環(huán)，增加內(nèi)耳供應(yīng)血管的血供及營養(yǎng)，但有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)單純的擴(kuò)血管治療僅對耳鳴癥狀有改善，對聽力改善不佳。Alvarado等[12]通過將抗氧化劑維生素A、維生素C、維生素E和血管擴(kuò)張劑Mg2+相結(jié)合喂養(yǎng)小鼠，與常規(guī)食物喂養(yǎng)的小鼠對比，實(shí)驗(yàn)組小鼠所記錄聽性腦干反應(yīng)和聽力閾值在所有頻率波動(dòng)幅度減小，低中頻閾值降低明顯，考慮上述抗氧化劑具有聽覺保護(hù)作用，可以為聽力減退的治療提供有效的輔助。除此之外，Han等[13]通過C57BL/6J小鼠建立年齡相關(guān)性聽力損失動(dòng)物模型，證明了口服線粒體抗氧化劑可以通過減少耳蝸毛細(xì)胞死亡預(yù)防老年性聽力減退。已有研究證明老年性聽力減退與線粒體DNA4977bp缺失突變有關(guān)[14]；孔維佳等[15]通過檢測給予維生素E和輔酶Q10小鼠的內(nèi)耳組織中線粒體DNA4834bp(與人類線粒體DNA4977bp相對應(yīng))缺失突變的情況，發(fā)現(xiàn)維生素E和輔酶Q10通過增加谷胱甘肽過氧化物酶的活性增加機(jī)體清除自由基的能力，降低線粒體DNA的突變率，預(yù)防突變發(fā)生；與短期攝入維生素C有助于提高年齡相關(guān)聽力損失者的聽力敏感度相一致[16]；何麗等[17]還發(fā)現(xiàn)維生素B1聯(lián)合腺苷鈷胺穴位注射可以調(diào)節(jié)體內(nèi)生化和代謝，減少自由基產(chǎn)生，減少細(xì)胞凋亡，從而使聽力減退的老年人聽功能得到有效改善。維生素B12和葉酸都是DNA合成和修復(fù)的關(guān)鍵物質(zhì)，一項(xiàng)對728例患者補(bǔ)充葉酸的三年隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示[18]，堅(jiān)持服用葉酸3年后，與對照組相比，患者低頻聽力下降可減少0.7 dB，即使在沒有聽力障礙的個(gè)體中，也可能防止聽力障礙的發(fā)生。

3 分子靶向治療

3.1分子水平 Brecht 等[19]認(rèn)為老年性聽力減退是中樞聽覺系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)下降導(dǎo)致的，故給小鼠使用一種不可逆轉(zhuǎn)地抑制γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)轉(zhuǎn)氨酶的抗癲癇藥物后，對給藥的老年小鼠的興奮性頻率反應(yīng)區(qū)進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA增加了神經(jīng)感受場的尖峰，此增加的尖峰代表聽閾改善，認(rèn)為GABA對老年小鼠聽力減退有輔助治療作用。Monge Naldi等[20]將在神經(jīng)組織中過表達(dá)紅細(xì)胞生成素的5月齡與11月齡小鼠的聽性腦干反應(yīng)(ABR)反應(yīng)閾進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)11月齡小鼠在1.4～32 kHz頻段反應(yīng)閾比5月齡小鼠低32 dB,認(rèn)為過表達(dá)的紅細(xì)胞生成素可以顯著減少老年小鼠年齡相關(guān)的聽力損失和伴隨的螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元及毛細(xì)胞的損失。Halonen等[21]通過記錄長期醛固酮喂養(yǎng)的中老年鼠的聽覺行為和電生理功能，發(fā)現(xiàn)醛固酮處理小鼠ABR振幅和峰值保持穩(wěn)定，而未處理的小鼠則下降，同時(shí)醛固酮處理小鼠的耳蝸側(cè)壁Na+-K+通道表達(dá)增加，說明醛固酮對改善聽力閾值和螺旋神經(jīng)節(jié)存活有效，驗(yàn)證了醛固酮的長期治療在老年聽力減退的預(yù)防和進(jìn)展中的保護(hù)作用。劉輝等[22]對256例老年性聾患者使用葛根素氯化鈉+外源性神經(jīng)生長因子治療(治療組)與只使用葛根素氯化鈉治療組(對照組)相比，治療組有效率(30.5%)明顯優(yōu)于對照組(20.3%)，表明神經(jīng)生長因子可能通過促進(jìn)損傷神經(jīng)的軸突再生修復(fù)，增加血管密度和數(shù)量，滿足物質(zhì)代謝需要，減輕耳蝸毛細(xì)胞的損害，改善老年性聽力減退患者的聽功能。

3.2信號通路 在內(nèi)耳發(fā)育的過程中，Wnt(激活小鼠乳腺腫瘤病毒DNA發(fā)現(xiàn)的Int1基因與基因同源的果蠅中Wingless的合稱[23])、Notch[1917年發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致果蠅翅膀邊緣缺口，因此命名為notch(V字形的槽口)[24]]等信號通路及與細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的細(xì)胞因子在調(diào)控支持細(xì)胞和內(nèi)耳毛細(xì)胞的分化和發(fā)育過程中起著非常重要的作用[25]。Geng等[26]通過監(jiān)測耳蝸Wnt信號傳導(dǎo)相關(guān)基因的動(dòng)態(tài)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)Wnt信號可以再生成年受損內(nèi)耳感覺上皮；對于哺乳類動(dòng)物來說，內(nèi)耳毛細(xì)胞功能一旦損失便不可逆轉(zhuǎn)，而非哺乳動(dòng)物卻可以隨時(shí)產(chǎn)生新的毛細(xì)胞；基于這種差別，促進(jìn)毛細(xì)胞再生的研究一直在進(jìn)行中。有學(xué)者[27, 28]發(fā)現(xiàn)當(dāng)內(nèi)耳毛細(xì)胞受損后，胞囊自發(fā)再生的數(shù)量和質(zhì)量不足以完全恢復(fù)平衡，提倡支持細(xì)胞分化為毛細(xì)胞；但有學(xué)者認(rèn)為支持細(xì)胞丟失也會導(dǎo)致新分化的毛細(xì)胞的死亡，耗盡支持細(xì)胞的供應(yīng)來再生毛細(xì)胞不是毛細(xì)胞再生的長期有效策略，由此分析了支持細(xì)胞增殖和毛細(xì)胞再生中Notch和Wnt之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)抑制Notch信號和活化Wnt信號同時(shí)作用促進(jìn)支持細(xì)胞的增殖和毛細(xì)胞的有絲分裂，于是得出適當(dāng)?shù)墓餐{(diào)節(jié)為有絲分裂再生更多毛細(xì)胞提供了一條新途徑。有學(xué)者[29]發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物Notch通路中的受體有四個(gè)，分別為Notch1～4，通過靶向這幾個(gè)受體可以考慮介導(dǎo)Notch通路用于治療老年性聽力減退。Savary等[30]分離耳蝸上皮中的毛細(xì)胞祖細(xì)胞，將其發(fā)育成含有Abcg 2、Jagged 1和Notch 1陽性的球狀祖細(xì)胞，從而分裂并產(chǎn)生新的毛細(xì)胞和支持樣細(xì)胞。有研究[31]利用衰老大鼠、衰老細(xì)胞模型證明了硫化氫通過PI3K/AKT和CaMKKβ/AMPK通路增加抗氧化活動(dòng)、減少mtDNA突變的概率、保護(hù)線粒體功能、降低氧化應(yīng)激水平，從而延緩細(xì)胞衰老過程，以此作為新型藥物的突破點(diǎn)。

4 基因治療

針對缺乏VGLUT3基因的遺傳性耳聾小鼠模型進(jìn)行的毛細(xì)胞再生和基因治療，是目前文獻(xiàn)報(bào)道的第一例用病毒介導(dǎo)的基因傳遞方法成功恢復(fù)VGLUT3基因敲除小鼠聽力的案例[32],已發(fā)現(xiàn)Atoh1轉(zhuǎn)錄因子在耳蝸和前庭毛細(xì)胞的分化中起關(guān)鍵作用，Atoh 1的表達(dá)導(dǎo)致感覺毛細(xì)胞的形成，也導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生和內(nèi)耳功能毛細(xì)胞的形成；調(diào)節(jié)細(xì)胞周期是另一個(gè)基因治療領(lǐng)域，旨在增強(qiáng)和定制毛細(xì)胞的再生；在豚鼠注射耳毒性藥物15小時(shí)后，聽覺上皮內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)Atoh1陽性的原子核，通過觀察成熟雞中靜止期和再生毛細(xì)胞中Atoh1的表達(dá)得出Atoh1標(biāo)記可以定義毛細(xì)胞再生，治療上則可以通過轉(zhuǎn)染Atoh1基因誘導(dǎo)轉(zhuǎn)分化，導(dǎo)致毛細(xì)胞再生[33, 34]；細(xì)胞周期所涉及的正性調(diào)控因子有cyclinD1、cyclinA2、Skp2，細(xì)胞周期抑制因子包括：Rb的上游分子(如:p27Kip1、p57Kip1、p19Ink4d等)；Rb蛋白(如：Rb、p107和p130)；Rb下游分子(如：E2Fs)，通過靶向這些因子可以調(diào)控細(xì)胞周期，進(jìn)而干預(yù)老年性聽力減退[35]。p27Kip1是一種細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑，可以維持支持細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)，并與毛細(xì)胞和支持細(xì)胞祖細(xì)胞退出細(xì)胞周期相吻合[36]。還有研究表明[37]，經(jīng)圓窗膜以重組腺病毒為載體將增強(qiáng)型綠色熒光蛋白基因(enhanced green fluorescent protein,EGFP)導(dǎo)入豚鼠圓窗龕內(nèi)，5天后與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組EGFP在內(nèi)外毛細(xì)胞、支持細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)，為基因治療提供了好的應(yīng)用前景，但如何延長表達(dá)時(shí)間仍需進(jìn)一步研究。有學(xué)者認(rèn)為[38]老年性聽力減退是人體免疫功能障礙導(dǎo)致感音神經(jīng)受損，研究發(fā)現(xiàn)接種CD4+T細(xì)胞或移植胎兒胸腺可使受體免疫功能恢復(fù)，下調(diào)CD4+T細(xì)胞中白細(xì)胞介素1受體II型(IL-1r2)基因的表達(dá)，可以減少神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性，減少年齡相關(guān)性聽力損失。羅凌惠[39]研究發(fā)現(xiàn)靶向腺病毒載體(Ad-EGFP/Bcl-2)組的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯少于無Bcl-2的對照組，認(rèn)為腺病毒介導(dǎo)Bcl-2表達(dá)通過調(diào)節(jié)螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平而發(fā)揮其對抗氧化應(yīng)激損傷的作用。Xue等[40]還發(fā)現(xiàn)miR-29b過表達(dá)抑制了SIRT1和PGC-1α表達(dá)，導(dǎo)致了線粒體功能障礙和凋亡的增加，證明了靶向miR-29b可為治療提供新的思路。

5 干細(xì)胞治療

鐘翠萍等[41]取大鼠耳蝸分離培養(yǎng)的耳蝸前體細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其向耳蝸內(nèi)細(xì)胞定向分化的能力強(qiáng)，是治療感音神經(jīng)性聾極佳的候選細(xì)胞，建立了耳蝸組織生長發(fā)育及前體細(xì)胞分化的體外模型，但哪些基因調(diào)控，如何高效定向分化仍在研究中。周衛(wèi)等[42]對耳蝸干細(xì)胞移植后小鼠進(jìn)行歸芪地黃湯干預(yù)，發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)組小鼠ABR閾值下降，標(biāo)記毛細(xì)胞分化成功的Myosin ⅦA陽性細(xì)胞及Nestin陽性細(xì)胞數(shù)量顯著升高，得出干細(xì)胞移植后歸芪地黃湯干預(yù)可以有效提高耳蝸干細(xì)胞的存活率和分化為毛細(xì)胞的比例。國外學(xué)者研究[43]發(fā)現(xiàn)支持細(xì)胞亞型LGR5+具有促進(jìn)毛細(xì)胞再生的祖細(xì)胞樣特性，通過構(gòu)建腺相關(guān)病毒載體AAV2.7m8靶向支持細(xì)胞，高效誘導(dǎo)耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞用于治療，除了研究毛細(xì)胞的再生和重塑，還有學(xué)者[44]將胚胎神經(jīng)干細(xì)胞移植用于老年小鼠，發(fā)現(xiàn)老年小鼠相對于青年小鼠細(xì)胞凋亡率低，ABR閾值下降，可用于提高老年小鼠的聽覺功能，但如何減少移植涉及的免疫排斥反應(yīng)及其中的營養(yǎng)神經(jīng)保護(hù)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

6 替代治療

6.1助聽器 目前正確使用助聽器是改善老年人因聽力減退所致生活質(zhì)量下降的主要方法[45]。助聽器選配適用于經(jīng)藥物或手術(shù)治療無效,病情穩(wěn)定的中、重度聽力損失患者。數(shù)字仿生技術(shù)和無限調(diào)頻系統(tǒng)(FM系統(tǒng))的出現(xiàn),較大程度地提高了聽力減退的老年人配戴助聽器后在特定環(huán)境中的語言的理解能力和交流能力[46]。高薇薇等[47]隨訪發(fā)現(xiàn)每天佩戴助聽器時(shí)間大于8小時(shí)的患者滿意度最高，雙耳配戴優(yōu)于單耳配載；佩戴助聽器后需要及時(shí)、定期進(jìn)行效果評估，調(diào)試助聽器使助聽效果達(dá)到最佳，但是助聽器對于更嚴(yán)重的聽力損失(大于70分貝)不太適用，而且有些還存在著效果不滿意、外觀問題、聽力質(zhì)量差、聲音刺耳等缺點(diǎn)。

6.2人工耳蝸和中耳植入物 人工耳蝸植入是目前國際公認(rèn)的能使雙側(cè)重度或極重度感音神經(jīng)性聾患者恢復(fù)聽覺的唯一有效裝置。有研究人員[48]隨訪觀察68例進(jìn)行人工耳蝸植入術(shù)的患者，對比其手術(shù)前后純音測聽結(jié)果，術(shù)前患者平均聽閾102 dB HL左右，術(shù)后1月助聽聽閾恢復(fù)到62.4 dB HL，6個(gè)月后恢復(fù)到44 dB HL，患者從中獲得較好的幸福感和自尊。由于人工耳蝸植入昂貴的治療費(fèi)用以及術(shù)后可能涉及的康復(fù)訓(xùn)練，醫(yī)務(wù)人員在建議患者采用人工耳蝸技術(shù)的時(shí)候，必須對患者的身體素質(zhì)、心理預(yù)期療效、家庭經(jīng)濟(jì)條件及背景等進(jìn)行綜合考慮和評估[49]。除此之外，中耳植入物[50]和電聲刺激[48]也適用于老年聽力減退的治療，其中，作為新型中耳植入物的振動(dòng)聲橋[51]具有比傳統(tǒng)助聽器更好的音調(diào)清晰度、更佳的聲音質(zhì)量和更高的功能性增益, 佩戴美觀大方,適用于無法佩戴助聽器或者對助聽器效果不滿意的患者。為了減少耳蝸內(nèi)損傷的同時(shí)更好地獲得言語識別能力，引用專用電極陣列(Med-L Flex EAS)[52]用于助聽器和人工耳蝸植入相結(jié)合后的電聲刺激加強(qiáng)治療，還可以有效保護(hù)低頻殘余聽力并重建高頻聽力。

7 其他治療

7.1聽力訓(xùn)練 每天持續(xù)15 min共4周的聽覺訓(xùn)練對言語可懂度、聽覺、交流和記憶自我評估等方面都有好處，長期堅(jiān)持還能夠幫助老年聽力障礙者解決心理問題，提高自信心和生活樂趣，避免孤獨(dú)和抑郁等情緒[53]。雷磊等[54]按Goodman聽力障礙分級法對老年患者的純音測聽結(jié)果進(jìn)行分級，并繪制聽閾曲線，提示老年人群聽力損失總體上為緩慢的高頻下降，低頻表現(xiàn)為輕度損失，高頻表現(xiàn)為中重度損失，據(jù)此可制定針對性的聽力訓(xùn)練計(jì)劃。

7.2精神療法 老年人聽力下降作為感覺障礙的主要原因，限制了老年人與家庭、社會溝通的能力，從而導(dǎo)致了老年人社會獨(dú)立、焦慮、抑郁和認(rèn)知能力下降[55]，有學(xué)者提倡從心理精神方面通過提高認(rèn)知能力，改善抑郁來治療之[56]。

近年來，隨著研究的深入，老年聽力減退被認(rèn)為是遺傳與外部因素共同作用的結(jié)果。雖然現(xiàn)在還未研發(fā)出治愈的方法，但通過分子、基因、干細(xì)胞等基礎(chǔ)研究對老年性聽力損失患者提供個(gè)性化治療方案具有指導(dǎo)作用，也提供了新的突破點(diǎn)和新的治療理念。