陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

性激素依賴性失衡引起男女患者多種內(nèi)分泌及全身疾病。女性雌激素依賴性失衡是引發(fā)育齡婦女子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤的主因，其發(fā)病率高，且近年來有上升趨勢，已成為常見多發(fā)病。子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤屬良性疾病，但具有惡性腫瘤的生理學特征，如局部侵襲、遠端播散、易復(fù)發(fā)等。其臨床表現(xiàn)為下腹疼痛、痛經(jīng)、性生活不和諧，嚴重者會出現(xiàn)不孕癥。男性雄激素代謝調(diào)控失衡對前列腺癌發(fā)病有直接影響。男運動員經(jīng)常服用合成類固醇，或長年累月進食高脂肪飲食，前列腺局部血漿中雄激素水平處于峰值，前列腺癌發(fā)病率也相應(yīng)增高，激素依賴性失衡引起的前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。病理類型上包括腺癌(腺泡腺癌)、導(dǎo)管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌。前列腺癌是男性最常見的第二大惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌[1-2]。據(jù)流行病學統(tǒng)計，1998—2008年全球和我國前列腺癌發(fā)病率及死亡率均呈快速增長趨勢[3]。2008年全球前列腺癌新發(fā)病例91.4萬例，居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，為13.8%，2012年全球發(fā)病數(shù)估計為111.2萬例，占男性癌癥發(fā)病的15%。粗發(fā)病率為31.2/10萬。2008年全球前列腺癌新增死亡30.7萬例，粗死亡率為8.6/10萬例，占男性癌癥死亡的6.6%。2008年全球前列腺癌的發(fā)病主要(72%)集中在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)。從1984年起前列腺癌已成為美國男性最常見的惡性腫瘤。2004—2008年，美國前列腺癌年齡標化發(fā)病率及死亡率分別為156.0/10萬例和24.7/10萬例。2004—2008年，在前列腺癌年齡標化發(fā)病率及死亡率分別為156.0/10萬例和24.7 /10萬例。1998年中國前列腺癌發(fā)病率為3.52/10萬例，2008年增長至11.00/10萬例，增長率212.5%，年均增長率12.07%。1998年中國前列腺癌死亡率為1.81/10萬例，至2008年達到4.07/10萬例，增長率124.9%，年均增長率8.44%。雄激素依賴性前列腺癌用雄激素拮抗藥治療，開始服藥時，有80%患者有效，其后，療效逐漸削弱。雄激素由睪丸產(chǎn)生，腎上腺皮質(zhì)素也能分泌少量雄激素。前列腺癌產(chǎn)生與男性激素依賴性密切相關(guān)。雄激素依賴性失衡引起前列腺癌的治療具有挑戰(zhàn)性難度。性激素依賴性是由黃體激素和促卵泡激素控制，通過垂體腺分泌的促性腺激素釋放激素(GnRH)以脈動方式控制分泌。在多數(shù)情況下，標準治療是通過使用GnRH誘導(dǎo)性腺激素抑制藥，此種情況被稱為化學去勢療法，通過最初的轉(zhuǎn)運受體刺激實現(xiàn)的，隨后再持續(xù)下調(diào)和脫敏反應(yīng)。GnRH拮抗藥不誘導(dǎo)促性腺激素釋放初始的刺激，但會立即快速可逆性地抑制促性腺激素的分泌。首個靶向GnRH誘導(dǎo)性腺激素抑制藥relugolix由日本武田制藥首先研制，暫譯名瑞盧戈利，亦譯為瑞格力克、瑞高利克、瑞盧戈利克斯和瑞高利克斯等。代號TAK-385。英文化學名為N-(4-{1[(2，6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2，4-dioxo-1，2，3，4tetrahydrothieno[2，3-d]pyrimidin-6-yl}phenyl)-N’-methoxyurea。中文化學名為N-(4-{1[(2，6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}苯基)-N'-甲氧基脲。2016年6月日本武田制藥公司與英國Roivant科學制藥公司組建成立英國Myovant科技生物制藥公司，獲得除日本和其他亞洲國家以外的全球獨家授權(quán)。獨立開發(fā)瑞盧戈利靶向治療男性激素依賴相關(guān)前列腺癌。2020年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會在線舉行。武田制藥公司代表Myovant公司在會上報告首個口服GnRH拮抗藥瑞盧戈利對比亮丙瑞林在激素敏感性的晚期前列腺癌中療效和安全性Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果，證實了瑞盧戈利對晚期前列腺癌去勢效果與肌內(nèi)注射亮丙瑞林的療效和安全性比較為非劣性，是晚期前列腺癌藥物去勢療法的新選擇。2019年11月19日，英國Myovant制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)提交新藥上市申請(NDA)，2020年6月22日美國FDA接受該公司的NDA，并給予加速審評的待遇。2020年12月8日批準瑞盧戈利上市，商品名為Orgovyx?[1-2，4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 對小鼠和大鼠進行為期兩年的致癌性實驗研究，分別給小鼠喂飼瑞盧戈利劑量高達100 mg·kg-1·d-1和大鼠高達600 mg·kg-1·d-1。所喂飼的劑量按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，相當于人用臨床推薦劑量為每天一次、口服瑞盧戈利薄膜包衣片120 mg的75和224倍。未觀察到對兩種動物有致癌作用。瑞盧戈利無基因毒性：體外細菌反向突變Ames試驗、中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗均為陰性[1-2，4]。

1.2對生殖能力的影響 敲除雄性小鼠的GnRH受體，飼喂瑞盧戈利3 mg·kg-1，一天2次，持續(xù)28 d。停藥后28 d內(nèi)，除睪丸體質(zhì)量尚未完全恢復(fù)外，前列腺和精囊體質(zhì)量降低，瑞盧戈利對生殖器官的影響是可逆的。另一項實驗，對雄猴進行的歷時39周重復(fù)給藥毒性研究，喂飼瑞盧戈利劑量高達50 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，相當人體接觸瑞盧戈利劑量120 mg·d-1的53倍，對雄性猴的生殖器官無顯著影響。給妊娠兔胚胎發(fā)育期，喂飼瑞盧戈利9 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約為人用推薦劑量的人體接觸量的30%。導(dǎo)致孕兔流產(chǎn)，總產(chǎn)仔損失或活胎數(shù)減少[1-2，4]。

1.3動物藥理毒理研究 在大鼠和雄猴反復(fù)飼喂瑞盧戈利后，多個器官和組織，如肝、胰、脾、腎、肺、淋巴結(jié)、骨髓、胃腸道或睪丸中觀察到細胞內(nèi)脂積聚現(xiàn)象。在一項為期26周的大鼠毒性研究中，飼喂瑞盧戈利的劑量≥100 mg·kg-1時，觀察到磷脂病，按AUC估算，推薦劑量約為人體接觸量的18倍。在另一項為期39周雄猴的毒性研究中，喂飼劑量≥1.5 mg·kg1，按AUC估算，約為人體接觸量的60%，也觀察到同樣的效應(yīng)，停止服藥后可恢復(fù)。此現(xiàn)象對人體的意義尚不清楚[1-2，4]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 前列腺癌的發(fā)病機制和進展至少部分地受睪丸激素驅(qū)動。雄激素剝奪療法(androgen deprivation treatment，ADT)已被證實在許多分化良好的前列腺癌細胞系中導(dǎo)致細胞死亡和腫瘤消退，ADT已成為治療前列腺癌，尤其是晚期疾病的標準療法。雄激素在左側(cè)睪丸間質(zhì)細胞瘤Leydig細胞中產(chǎn)生，并受到黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)的刺激，雄激素本身是在GnRH與相應(yīng)的GnRH受體結(jié)合后在垂體中產(chǎn)生。瑞盧戈利是這些GnRH受體的競爭性拮抗藥，從而減少了LH的釋放，最終降低了睪丸激素的釋放[2，4]。

2.2藥效學 口服垂體和性腺激素瑞盧戈利劑量為360 mg或1200 mg，每日一次。會降低LH、FSH和睪酮濃度。622例患者中，約56%在第4天第一采樣時間點，睪酮濃度處于去勢水平(<500 ng·L-1)，97%患者在48周內(nèi)保持去勢的睪酮水平。子項137例患者，未接受隨后的雄激素剝奪治療，停藥至少90 d，瑞盧戈利達到睪酮累積率濃度高于正常范圍的下限(>2.8 μg·L-1)或90 d后為基線的55%[2，4]。

2.3心臟電生理學 口服推薦劑量瑞盧戈利360 mg或120 mg，每天一次，垂體和性腺激素在一項隨機、雙盲、安慰藥和陽性莫西沙星對照藥的開放標簽平行試驗中，全面評價瑞盧戈利對QT和QTc間期的影響。單次口服瑞盧戈利60 mg或360 mg(分別為推薦劑量的20%或1倍)后，未發(fā)現(xiàn)QTc間期均值>10 ms，可能增加雄激素剝奪療法延長QTc間期，對于有高基線風險的QTc延長的患者，如電解質(zhì)異常、充血性心力衰竭或服用其他已知可延長QTc間期的藥物。根據(jù)其作用機制和動物研究數(shù)據(jù)，如果給妊娠婦女服用瑞盧戈利，可能導(dǎo)致胎兒損傷。建議女性的男性伴侶患者在整個治療過程及停藥后2周內(nèi)使用有效避孕措施，防止胎兒意外接觸藥物[2，4]。

2.4藥動學 單次服瑞盧戈利60～360 mg，為推薦劑量的0.17～1.0倍后，AUC時間從零點外推至無窮大(AUC0-inf)及血藥濃度峰值(Cmax)與劑量增加呈近似正相關(guān)。每天一次，多次服瑞盧戈利20～180 mg，為推薦的0.17～1.5倍，AUCtau與劑量增加呈近似正相關(guān)。Cmax與劑量呈正相關(guān)?；颊邌未畏鸨R戈利360 mg，AUC0-24和Cmax的均值與標準差(SD)為(985±742) ng·h-1·mL-1和(215±184) ng·mL-1。患者服瑞盧戈利120 mg，每天一次，穩(wěn)態(tài)的AUC0-24和Cmax分別為(407±168)ng·h-1·mL-1和(70±65) ng·mL-1。每天給藥一次，瑞盧戈利的蓄積量約2倍[2，4]。

2.4.1吸收 瑞盧戈利的吸收是以腸道P-糖蛋白(P-gp)為底物。瑞盧戈利絕對生物利用度均值及變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)約為12%(62%)。瑞盧戈利達到血藥濃峰值的中位時間為2.25 h，范圍為0.5～5.0 h。進食高熱、高脂餐服藥，熱量為3344～4180 J(1.0 J=0.24 Cal)，脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)分別為2090，919.6和518.3 J，未觀察到瑞盧戈利藥動學有臨床意義的差異[2，4]。

2.4.2分布 瑞盧戈利血漿蛋白結(jié)合率為68%～71%，主要與白蛋白結(jié)合，與α1-酸性糖蛋白結(jié)合程度較低。血與血漿之比的均值為0.78[2，4]。

2.4.3消除 瑞盧戈利有效半衰期均值為25 h，終末消除半衰期均值與CV為60.8 h(11%)。清除率均值與CV為29.4 L·h-1(15%)，腎清除率為8 L·h-1[2，4]。

2.4.4代謝 瑞盧戈利在體外主要由CYP3A代謝，少量由CYP2C8代謝[2，4]。

2.4.5排泄 單劑口服帶放射性標記的瑞盧戈利80 mg，約81%放射性物質(zhì)從糞便回收，其中原形藥占4.2%；4.1%從尿液回收，原形藥占2.2%[2，4]。

2.4.6特殊人群藥動學 年齡45～91歲、體質(zhì)量41～193 kg、輕至重度腎損傷患者，按Cockcroft-Gault方程估算，肌酐清除率估算值(CLcr)為15～89 mL·min-1，輕度至中度肝損傷患者(Child-Pugh為 A級或B級)，均未觀察到瑞盧戈利的藥動學參數(shù)差異有臨床意義。終末期腎病伴或不伴血液透析或嚴重肝損傷(Child-Pugh 為C級)對瑞盧戈利藥動學參數(shù)的影響尚未評估[2，4]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 瑞盧戈利是口服非肽類促性腺激素釋放激素受體拮抗藥，日本武田制藥公司先后與日本ASKA制藥公司及英國Myovant 科技生物制藥公司協(xié)作，開展瑞盧戈利用于治療子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥、前列腺癌等適應(yīng)證。其中，治療子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥已于2019年1月8日在日本批準上市。美國FDA于2020年12月8日批準上市，用于治療前列腺癌。此外，該公司還計劃開展用于治療輔助生殖、異常子宮出血、性早熟、不孕癥、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌等適應(yīng)證的臨床研究。在美國臨床試驗網(wǎng)站申請24項臨床試驗，納入受試者7804例。其中，Ⅰ期臨床試驗8批，244例；Ⅱ期臨床試驗5批，1339例；Ⅲ期臨床試驗11批，6221例。除治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺在批準上市之際已完成全部臨床試驗研究之外，尚有3批其他適應(yīng)證的臨床試驗正在進行，預(yù)計2021年6月可全部完成。該文主要論述瑞盧戈利治療前列腺癌的適應(yīng)證，由日本武田制藥與英國Myovant 科技生物制藥公司協(xié)作開發(fā)，計劃開展6批臨床試驗，納入受試者1 356例，其中Ⅰ期臨床試驗3批107例；Ⅱ期臨床試驗2批239例；Ⅲ期臨床試驗1批1100例。在美國FDA批準該藥上市之際，已完成全部實驗研究，并在刊物全文發(fā)表Ⅱ期臨床試驗和Ⅲ期臨床試驗各一份臨床研究的詳細數(shù)據(jù)[2，4-6]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①在組織學或細胞學上已診斷出前列腺腺癌；②研究者認為，至少有一年連續(xù)雄激素剝奪療法可用于治療對雄激素敏感的晚期前列腺癌，并具有以下一種臨床疾病狀態(tài)：a.在具有治療意圖的局部主要干預(yù)措施(例如手術(shù)、放射療法、冷凍療法或高頻超聲)之后發(fā)生生化(PSA)或臨床復(fù)發(fā)的證據(jù)，而不是通過手術(shù)進行搶救治療的候選人；或者b.新診斷的對雄激素敏感的轉(zhuǎn)移性疾??；或者c.晚期局部疾病不太可能通過手術(shù)或放射治療的局部原發(fā)干預(yù)治愈。③篩查時血清睪丸激素≥1500 ng·L-1(5.2 nmol·L-1)。④篩查時血清PSA濃度>2.0 ng·mL-1(2.0 μg·L-1)，或者如果適用，前列腺癌根治術(shù)后>0.2 ng·mL-1或術(shù)后放射治療，低溫治療或介入后最低點以上2.0 ng·mL-1的高頻超聲。⑤在初始篩查和基線時，東方合作腫瘤小組的績效狀態(tài)為0或1[2，4-6]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①研究人員認為，開始雄激素剝奪治療后2個月內(nèi)可能需要對癥狀性疾病進行化學療法或外科治療；②先前接受GnRH類似物或其他形式的雄激素剝奪治療(雌激素或抗雄激素)的總時間超過18個月。如果雄激素剝奪治療的總持續(xù)時間≤18個月，則該治療必須在基線之前至少3個月完成。如果儲庫的服藥間隔超過3個月，則先前的雄激素剝奪療法必須已經(jīng)完成至少與儲庫的服藥間隔一樣長；③先前針對前列腺癌的全身細胞毒性治療(例如基于紫杉烷的治療方案)；④根據(jù)先前的臨床評估轉(zhuǎn)移到大腦；⑤在過去6個月內(nèi)患有心肌梗死、不穩(wěn)定癥狀性缺血性心臟病、腦血管事件或任何嚴重心臟疾病的參與者；⑥主動傳導(dǎo)系統(tǒng)異常；⑦高血壓不受控制[2，4-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 持續(xù)去勢率，時限為：從第5周第1天至第49周第1天。持續(xù)去勢率定義為從第5周第1天(第29天)至第49周第1天(第337天)接受研究治療期間瑞盧戈利的睪丸激素抑制率累計累積至<500 ng·L-1(1.7 nmol·L-1)[2，4-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①去勢率。時限為第1周第4天和第3周第1天。去勢率定義為睪丸激素抑制至<500 ng·L-1(1.7 nmol·L-1)的累積概率。②確認的前列腺特異性抗原(PSA)反應(yīng)率，時限為：第3周第1天和第5周第1天。確認PSA響應(yīng)定義為第3周第1天。與基線相比PSA降低>50%，然后在第5周第1天，進行確認。③極高的去勢率，時限為：直到第3周的第1天。去勢率定義為在研究治療期間睪酮抑制至<200 ng·L-1(0.7 nmol·L-1)累積概率。④促卵泡激素(FSH)水平，時限為：第25周第1天。評估瑞盧戈利和醋酸亮丙瑞林對FSH抑制的作用。⑤轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的去勢抵抗無存活率，時限為：第49周第1天。定義為從第一次給藥之日起至被去勢或因任何原因死亡(以較早者為準)時PSA進展確認之日的時間。僅當上述終點在初步分析中均為陽性時，才在最終分析中正式測試。⑥患有或不患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌的受試者的去勢抵抗無存活率，時限為：到第49周第1天，定義為從第一次給藥之日起至被去勢或因任何原因死亡(以較早者為準)時PSA進展確認之日的時間。僅當上述終點在初步分析中均為陽性時，才在最終分析中正式測試。⑦睪丸激素恢復(fù)至2800 ng·L-1，時限為：在90 d的隨訪中，約有150例受試者完成了48周治療，并且不打算在接下來的12周內(nèi)(或在之后24周內(nèi))開始進行替代性雄激素剝奪療法，使睪丸激素恢復(fù)至2 800 ng·L-1累積概率最后一次注射醋酸亮丙瑞林3個月長效注射液)。僅當以上端點均為陽性時，才在主要分析人群中進行正式測試。⑧持續(xù)深度去勢率，時限為：第5周第1天和第25周第1天到第49周第1天。持續(xù)深度去勢率定義為睪酮抑制至<200 ng·L-1(0.7 nmol·L-1)累積概率。⑨無法檢測到PSA率，時限為：第25周第1天，其定義為PSA濃度<0.02 ng·mL-1(0.02 μg·L-1)的受試者所占的比例。⑩PSA響應(yīng)率，時限為：第3周第1天和第5周第1天。其定義為PSA濃度在第3周與基線相比PSA降低≥50%并在第5周確認的受試者所占的比例。PSA升級所需時間，時限為：截至第49天第1天。前列腺癌臨床試驗第3工作組指南所定義為從基線到確診PSA進展的時間。睪丸激素恢復(fù)，時限為：治療48周后90 d隨訪中。在90 d的隨訪中，約有150例完成48周治療并且不打算在開始內(nèi)進行雄激素剝奪治療的受試者中，睪丸激素恢復(fù)至500 ng·L-1或恢復(fù)至基線或2 800 ng·L-1的累積概率在接下來的12周內(nèi)(或最后一次注射醋酸亮丙瑞林3個月長效注射后的24周內(nèi))。根據(jù)歐洲癌癥研究與治療組織(european organization for research on treatment of cancer，EORTC)全球健康領(lǐng)域評估的生活質(zhì)量(quality of life questionnaire，QoL)問卷30項(quality of life questionnaire，QLQ)-C30評估總分的絕對值和基線變化，時限為：基線和第49周。根據(jù)EORTC-QLQ-C30評估的剩余域得分的絕對值和生活質(zhì)量總得分的基線變化值，時限為：基線，第49周。根據(jù)EORTC-QLQ-PR25性活動和與激素治療相關(guān)的癥狀子項評估的QoL總得分的絕對值和基線變化[時間范圍：基線，第49周]。根據(jù)EORTC-QLQ-PR25評估的剩余域得分的絕對值和生活質(zhì)量總得分的基線變化，時限為：基線，第49周。歐洲生活質(zhì)量5維5級問卷調(diào)查所評估的生活質(zhì)量總得分的絕對值和基線變化，時限為：基線，第49周。緊急治療不良事件的發(fā)生率，時限為：52周，安全性將通過不良事件的發(fā)生率和嚴重性以及由于不良事件導(dǎo)致的永久中止治療的發(fā)生率進行評估。黃體激素、FSH和二氫睪丸激素的血清濃度和性激素結(jié)合球蛋白的血清濃度，時限為第1周第4 天，及第5周、第25周和第49周。從受試者收集血液樣本進行激素測量。瑞盧戈利的最大觀察血漿濃度(Cmax)、AUC0-τ。達到瑞盧戈利的最大可觀察到血漿濃度的時間(tmax)，時限為：服藥前和服藥0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0和24 h。確定來自中國或日本受試者亞組中單次和重復(fù)劑量的瑞盧戈利的tmax[2，4-6]。

3.2臨床試驗一 臨床試驗編號NCT02135445是一項隨機、開放標簽、平行組的Ⅱ期臨床試驗，納入受試者103例，患者按3：2比例隨機分為A組(n=65)和B組(n=38)，進行第Ⅰ項試驗，A組分別接受24周口服瑞盧戈利片(首次劑量為320 mg，其后為120 mg，qd)；B組皮下注射雄性激素睪酮(首次劑量240 mg，其后每4周80 mg)?；颊甙囱芯恐行捻樞螂S機分組。由計算機生成隨機時間表，不實施分層。使用集中交互式語音/網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)為患者分配唯一的隨機數(shù)字。用相同的分析和評估方法，包括參照物酒石酸地加瑞克(degarelix)為瑞盧戈利提供GnRH拮抗藥基準。在ADT 12～16周后，開始電子束放射治療(clectron beam radiotherapy，EBRT)。該方案沒有具體說明鈣和維生素D等輔助藥物的使用，但這些藥物可以由臨床醫(yī)生自行決定。在第1周的第1天、第2天和第4天對患者進行評估；在第2周、第3周和第5周的每一天再對患者進行一次評估；此后在24周治療期間每4周對患者進行一次評估；在治療中斷后的12周再對患者進行一次評估。血清睪丸酮濃度在篩選時用常規(guī)免疫分析法測定，隨后用液體法測定[5]。

3.2.1患者人口學與疾病基線特征 可評價的病例數(shù)：A組(n=65)，B組(n=38)。參數(shù)依次順序列舉如下：年齡中位數(shù)與(IQR)分別為71.0(67，73)歲和70.5(67，75)歲。東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評分(ECOG PS)為0分為60例(92.3%)，1分為4例(6.2%)；B組為33歲(86.8%)和4例(10.5%)。Gleason分級評分；6級為5例(7.8%)和2例(5.3%)；7級為40例(61.5%)和26例(68.4%)；8級為5例(7.7%)和3例(7.9%)；9級為2例(3.1%)和2例(5.3%)。原發(fā)腫瘤數(shù)為不可用(not available，NA)11例(16.9%)和8例(21.1%)；T1為21例(32.3%)和12例(31.6%)；T2為6例(9.2%)和5例(13.2%)；T2a為12例(18.5%)和3例(87.9%)；T2b為7例(10.8%)和1例(2.6%)；T2c為7例(10.8%)和7例(18.4%)；T3為1例(1.5%)和1例(2.6%)；TX為0%和1例(2.6%)。區(qū)域淋巴結(jié)數(shù)目(N0)為39例(60.0%)和19例(50.0%)；淋巴結(jié)不明或消失(NX)為26例(40.0%)和19例(50.0%)；PSA(9.4±6.0) mg·L-1和前列腺特異抗原中位數(shù)與IQR為14.6 (-21.0，21.0) mg·L-1；7.3 (4.8，12.9)mg·L-1和7.3 (5.5，11.2) mg·L-1[5]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 可評價的病例數(shù)：A組(n=65)，B組(n=38)。接受至少一劑治療的患者的去勢率，①超過24周的去勢率，分別為62例(95.4%)和34例(89.5%)；單側(cè)90%置信限低值為90%CI=(90.0%)：雙側(cè)95%CI=(87.1，99.0)%和95%CI=(75.2，97.1)%；②超過24周的深度去勢率分別為53例(81.5%)和26例(68.4%)；單側(cè)90%CI=(73.9%)和90%CI=(56.9%)；95%CI=(70.0，90.1)%和95%CI=(51.3，82.5)%[5]。

3.2.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 ①PSA變化值，可評價的病例數(shù)：A組(n=65)，B組(n=38)。12周變化均值，A組為-88.1%，B組為-85.7%；A組PSA下降≥50%為64例(98.3%)，B組37例(97.4%)；A組PSA下降≥90%為36例(55.4%)，B組為18例(47.4%)；24周PSA變化均值，A組為-97.4%，B組為-96.3%；PSA下降≥50%，A組為64例 (95.4%)，B組為38例(100.0%)；PSA下降≥90%，A組為62例(95.4%)，B組為35例 (92.1%)。②OrtCQLQ-C30全球健康/生活質(zhì)量量30項量表、OrtCQLQ-PR25項量表性生活能力和激素治療相關(guān)的癥狀分別評價癥狀和總分：可評價的病例數(shù)，A組(n=65)口服瑞盧戈利120 mg，每天一次，B組(n=38)皮下注射酒石酸地加瑞克(degarelix)80 mg，每4周一次。a.ORTCQLQ-C30全球健康/生活質(zhì)量量表均值與SD的變化值：基線到第24周，A組為(-10.1±18.9)，B組為(-7.5±13.7)；24周至36周，A組為(2.3±16.6)，B組，0.7(±15.6)；基線至實驗結(jié)束，A組為(-7.7±17.8)，B組為(-6.8±16.0)。b.性活動；基線到第24周，A組為(-19.7±29.4)，B組為(-118±36.3)；24周至36周，A組為(12.1±21.8)；基線至實驗結(jié)束，A組為(-7.3±30.0)，B組為(-5.3±34.7)。c.激素治療相關(guān)癥狀，基線到第24周，A組為(13.4±12.1)，B組為(12.9±12.1)；基線至實驗結(jié)束，A組為(8.5±11.3)，B組為(11.7±10.2)。d.男性癥狀總分，百分比變化，平均值與SD，基線到第24周，A組為(436±42.5)，B組為(48.2±41.2)；24周至36周，A組為(-15.2±24.4)，B組為(-2.9±18.4)，基線至實驗結(jié)束，A組為(146±30.0)，B組為(40.5±35.4)[5]。

3.3臨床試驗二 研究代號HERO，臨床編號NCT03085095，招募受試者1 327例，經(jīng)篩查，930例符合晚期前列腺癌臨床試驗條件，進行隨機開放性Ⅲ期臨床實驗研究。按2：1比例，隨機接受A組(n=622)，首日口服瑞盧戈利360 mg，其后，口服120 mg，每天一次，直至52周或B組(n=308)，皮下注射亮丙瑞林11.25 mg，其后，每隔3個月注射一次，為期52周。評估瑞盧戈利的安全性和有效性[4，6]。

3.3.1患者人口學與疾病基線特征 可評價的病例數(shù)：A組(n=622)，B組(n=308)和總病例數(shù)(n=930)。參數(shù)依次順序列舉如下：中位年齡及范圍為72歲(48～91歲)、71歲(47～97歲)和71歲(47～97歲)。年齡類別：≤75歲為444例(71.4%)、220例(71.4%)和664例(71.4%)；>75歲為178例(28.6%)、88例(28.6%) 和266例(28.6%)。有轉(zhuǎn)移性疾病為198例(31.8%)、97例(31.5%)和295例(31.7%)。臨床疾病報告：局部原發(fā)后生化或臨床復(fù)發(fā)的證據(jù)進行干預(yù)與治療意圖為309例(49.7%)、158例(51.3%)和467例(50.2%)；臨床疾病報告：新診斷的雄激素敏感轉(zhuǎn)移性疾病為141例(22.7%)、70例(22.7%)和211例(22.7%)；新診斷的不適合一期手術(shù)的晚期局限性疾病治療性干預(yù)172例(27.7%)、80例(26.0%)和252例(27.1%)。Gleason級評分：2～4級為0%、1例(0.3%)、1例(0.1%)；5～6級為98例(15.8%)、46例(14.9%)和144例(15.5%)；7級為237例(38.1%)、122例(39.6%)和359例(38.6%)；8～10級為267例(42.9%)、134例(43.5%)和401例(43.1%)。丟失數(shù)據(jù)為20例(3.2%)、5例(1.6%)和25例(2.7%)。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評分：0分為548例(88.1%)、271例(88.0%)和819例(88.1%)；1分為74例(11.9%)、36例(11.7%)和110例(11.8%)；3分為0%、1例(0.3%)和1例(0.1%)。既往接受雄激素剝奪療法為81例(13.0%)、30例(9.7%)和111例(11.9%)；既往接受放療為190例(30.5%)、92例(29.9%)和282例(30.3%)。PSA水平：均值為(104.2±416.0)ng·mL-1、(68.6±244.0)ng·mL-1和(92.4±368.3)ng·mL-1；PSA的中位數(shù)為11.7 ng·mL-1、9.4 ng·mL-1和10.8 ng·mL-1。睪酮水平為(4361±1590)ng·L-1、(4100±1491)ng·L-1和(4275±1562)ng·L-1。FSH為(16.3±12.8)U·L-1、(16.7±14.5)U·L-1和(16.4±13.4)U·L-1。心血管危險因素為570例(91.6%)、290例(94.2%)和860例(92.5%)；生活方式風險因素為422例(67.8%)、202例(65.6%)和624例(67.1%)；心血管或腦血管危險因素為488例(78.5%)、254例(82.5%)和742例(79.8%)；主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)風險病史為84例(13.5%)、45例(14.6%)和129例(13.9%)。

3.3.2臨床療效評價主要觀察指標 可評價的病例數(shù)：A組(n=622)，B組(n=308)[4，6]。

A組，去勢治療后，從第29天到48周，睪酮持續(xù)抑制，治愈率為96.7%，95%CI=(94.9，97.9)%；B組的去勢率為88.8%，95%CI=(84.6，91.8)%，A組具有持續(xù)去勢率比B組高出7.9%，95%CI=(4.1，11.8)%(P<0.001)。顯示A組的優(yōu)越性和非劣性[4，6]。

3.3.3臨床療效評價次要觀察指標 看評價的病例數(shù)A組(n=622)，B組(n=308)。①所有關(guān)鍵的次要終點A組都顯示出優(yōu)勢(P<0.001)。這些終點包括：治療第4天去勢的概率，A組為56.0%，B組為0%；治療第15天A組去勢率98.7%，B組12.0%；睪酮水平對去勢的深度的抑制作用，第15天，<200 ng·L-1，A組為78.4%，B組為1.0%；患者PSA，A組為于第15 天的反應(yīng)是79.4%，B組為19.8%；184例患者亞組隨訪對于睪酮恢復(fù)，A組治療后90 d平均睪酮水平為2 884 ng·L-1，B組為586 ng·L-1；所有患者中，主要不良反應(yīng)發(fā)生率，A組和B組心血管事件發(fā)生率分別為2.9%和6.2%，危險比(HR)=0.46，95%CI=(0.24，0.88)[4，6]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司公開報道一份Ⅱ期臨床試驗和一份Ⅲ期臨床試驗研究報告，因受試者的病情各異，用藥不盡相同，分開敘述如下[4-6]。

4.1臨床試驗一 臨床試驗編號NCT02135445是一項隨機、開放標簽、平行組的Ⅱ期臨床試驗，納入受試者103例，將受試者按3：2比例隨機分為兩組，可評價病例數(shù)A組(n=65)，B組(n=38)，臨床試驗所發(fā)生的不良事件依次順序按A組1～2級、≥3級和B組1～2級、≥3級列舉：任何不良事件為56例(86.2%)、1例(1.5%)和37例(97.4%)、4例(10.5%)；潮熱為37 (56.9%)、0%和23例(60.5%)、0%；疲乏為17例(26.2%)、0%和6例(15.8%)、0%；腹瀉為12例(18.5%)、0%和5例(13.2%)、0%；白內(nèi)障為10例(15.4%)、0%和7例(18.4%)、0%；夜尿癥為9例(13.8%)、0%和5例(13.2%)、0%；尿頻為8例(12.3%)、0%和6例(15.8%)、0%；排尿困難為5例(7.7%)、0%和6例(15.8%)、0%；血睪酮升高為2例(3.1%)、0%和 4例(10.5%)、0%；尿流量減少為1例(1.5%)、0%和 4例(10.5%)、0%；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高為0%、0%和5例(13.2%)、0%；注射部位紅斑為0%、0%和4例(10.5%)、0%；骨折為0%、0%和0%、1例(2.3%)；鼻竇血腫為0%、0%和0%、1例(2.3%)；胸腔積液為0%、0%和0%、1例(2.3%)；潰瘍性食管炎為0%、0%和0%、1例(2.3%)；肺挫傷為0%、0%和0%、1例(2.3%)；道路交通事故為0%、0%和0%、1例(2.3%)；糖尿病為0%、0%和0%、1例(2.3%)；惡性間皮瘤為0%、0%和0%、1例(2.3%)；冷汗為0%、0%和0%、1例(2.3%)；頭痛為0%、1例(1.5%)和0%、0%；高血壓為0%、1例(1.5%)和0%、0%[5]。

4.2臨床試驗二 研究代號：HERO，臨床編號：NCT03085095，納入符合晚期前列腺癌臨床試驗條件的受試者930例，進行隨機開放性Ⅲ期臨床實驗研究。按2：1比例隨機分組?？稍u價病例數(shù)A組(n=622)，首日口服瑞盧戈利360 mg，其后，口服120 mg，qd，直至52周。B組(n=308)，皮下注射亮丙瑞林11.25 mg，其后，每隔3個月注射一次，為期52周[4，6]。

4.2.1臨床試驗發(fā)生癥狀>10%不良事件 可評價的病例數(shù)A組(n=622)，B組(n=308)。按各組發(fā)生任何級別和3～4級不良事件依次順序列舉如下：任何不良事件為578例(92.9%)、112例(18.0%)和288例(93.5%)、63例(20.5%)；嚴重不良事件為76例(12.2%)、61例(9.8%)和47例(15.3%)、35例(11.4%)；致命性不良事件為7例(1.1%)、0%和9例(2.9%)、0%；重大不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)為18例(2.9%)、8例(1.3%)和19例(6.2%)、4例(1.3%)；無MACE病史為1/5 538例(2.8%)、0%和11/263例(338例(54.3%)。4例(0.6%)和159例(51.6%)、0%；疲乏為134例(21.5%)、2例(0.3%)和57例(18.5%)、0%；便秘為76例(12.2%)、0%和30例(9.7%)、0%；腹瀉為76例(12.2%)、0%和21例(6.8%)、0%；關(guān)節(jié)痛為75例(12.1%)、2例(0.3%)和28例(9.1%)、0%；高血壓為49例(7.9%)、10例(1.6%)和36例(11.7%)、2例(0.6%)[4，6]。

4.2.2實驗室檢測異?！?5% 可評價的病例數(shù)：A組(n=611～619)和B組(n=301～306)。各組均按所有級別及3～4級依次順序列舉：血糖升高為274例(44.1%)、18例(2.9%)和166例(53.9%)、18例(5.8%)；三酰甘油增加為218例(35.0%)、12例(1.9%)和111例(36.0%)、2例(0.6%)；ALT升高168例(27.0%)、2例(3%)和86例(27.9%)、0%；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 升高112例(18.0%)、0%和59例(19.2%)、1例(0.3%)；血紅蛋白下降174例(28.0%)、3例(0.5%)和89例(28.9%)、2例(0.6%)[4，6]。

5 適應(yīng)證

瑞盧戈利商品名Orgovyx?，是一種GnRH受體拮抗藥，適用于治療成人晚期前列腺癌患者[2，4]。

6 劑量與用法

6.1劑型與規(guī)格 Orgovyx?只有薄膜包衣片一種劑型，每片含有效成分瑞盧戈利120 mg[2，4]。

6.2推薦劑量與用法[2，4]

6.2.1一般患者 開始治療，首日口服瑞盧戈利360 mg，其后每天一次，服瑞盧戈利120 mg。大約在相同時間服用。是否與食物同服均可。指導(dǎo)患者必須整片吞咽片劑，不要壓碎或咀嚼片劑。建議患者盡可能在當天服用Orgovyx?。若錯過劑量超過12 h，患者不可在當天服用錯過的劑量，應(yīng)下一個計劃劑量時間繼續(xù)服用。如果Orgovyx?治療中斷超過7 d，則在第一天以360 mg的負荷劑量重新開始Orgovyx?服藥，并繼續(xù)以每天一次，服120 mg的劑量。服用GnRH受體激動藥和拮抗藥治療的前列腺癌患者中，治療通常在發(fā)生非轉(zhuǎn)移性或轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌后，可繼續(xù)進行[2，4]。

6.2.2與P-gp抑制藥同服調(diào)整劑量 應(yīng)避免口服P-gp抑制藥與瑞盧戈利片合用。若無法避免聯(lián)合用藥，可先服用瑞盧戈利片，并在至少6 h內(nèi)單獨服P-gp抑制藥。如果需要短療程的P-gp抑制藥治療，瑞盧戈利片的治療可能中斷服藥2周[2，4]。

6.2.3與P-gp和強CYP3A誘導(dǎo)藥聯(lián)合用藥調(diào)整瑞盧戈利用藥劑量 應(yīng)避免瑞盧戈利片與P-gp和強CYP3A誘導(dǎo)藥聯(lián)合用藥。如果聯(lián)合用藥不可避免的，可增加瑞盧戈利片的劑量至240 mg，每天一次。停止聯(lián)合應(yīng)用P-gp和強CYP3A誘導(dǎo)藥后，再恢復(fù)瑞盧戈利片初始推薦劑量120 mg，每天一次[2，4]。

7 用藥注意事項與警示

7.1QT/QTc間期延長 雄激素剝奪療法，如瑞盧戈利片等，可能延長QT/QTc間期。對于先天性長QT綜合征、充血性心力衰竭或頻繁電解質(zhì)異常的患者及服用已知能延長QT間期藥物的患者，應(yīng)綜合考慮雄激素剝奪療法的益處是否大于潛在風險。電解質(zhì)異常應(yīng)予以糾正。考慮定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)[2，4]。

7.2實驗室檢測 瑞盧戈利片治療會導(dǎo)致垂體-性腺系統(tǒng)的抑制。在性高潮期間和之后進行的垂體促性腺激素和性腺功能診斷試驗的結(jié)果可能會受到影響。應(yīng)通過定期測定血清PSA的濃度來監(jiān)測瑞盧戈利片的治療效果。如果PSA增加，應(yīng)測量血清睪酮濃度[2，4]。

7.3胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 在女性中，瑞盧戈利片的安全性和有效性尚未確定。根據(jù)在動物身上的發(fā)現(xiàn)和作用機制，瑞盧戈利片給妊娠婦女服用時會造成胎兒傷害和流產(chǎn)。一項動物繁殖研究，在器官發(fā)育期間，給孕兔喂飼瑞盧戈利片，根據(jù)AUC，母體接觸瑞盧戈利的劑量是人用治療劑量120 mg·d-1的33.3%，造成胚胎-胎兒的致死率。建議有生殖潛力的女性的男性伴侶，在治療期間和最后一劑的2周內(nèi)使用有效的避孕措施[2，4]。

7.4哺乳期婦女用藥 瑞盧戈利片推薦劑量為每日120 mg，其安全性和有效性尚未得到證實。建目前還沒有關(guān)于母乳中存在瑞盧戈利的數(shù)據(jù)，及母乳喂養(yǎng)的孩子對嬰兒的影響，或?qū)δ溉楫a(chǎn)產(chǎn)生的影響。瑞盧戈利和(或)其代謝物存在于哺乳期大鼠的乳汁。哺乳期大鼠產(chǎn)后，單劑口服30 mg·kg-1放射性標記的瑞盧戈利第14天，瑞盧戈利和(或)其代謝物在乳汁中的濃度比給藥后2 h的血漿濃度高達10倍[2，4]。

7.5有生殖潛力的男女伴侶患者用藥 男性患者，根據(jù)在動物身上的發(fā)現(xiàn)和作用機制，建議男性患者與女性伴侶在治療期間和最后一次治療后2周內(nèi)必須使用有效避孕措施。在治療期間，性高潮可能會損害男性的生育能力或生殖潛力，引起不孕癥[2，4]。

7.6兒科患者用藥 瑞盧戈利片尚未確定其安全性和有效性[2，4]。

7.7老年患者用藥 代號HERO的Ⅲ期臨床研究，接受瑞盧戈利片治療的622例患者中，有81.0%患者年齡≥65歲，年齡≥75歲218例(35.0%)。其安全性和有效性未發(fā)現(xiàn)總體差異。根據(jù)對45～91歲男性的藥動學和藥效學分析表明。人群的年齡對生育力或睪酮反應(yīng)藥動學的影響對在這些受試者和年輕受試者之間觀察到。無臨床相關(guān)的影響[2，4]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

FDA給予研發(fā)公司瑞盧戈利片排他性保護期至2025年12月18日期滿。研發(fā)公司在美國申請3份專利：US7300935、US8058280和US8735401保護瑞盧戈利片品種和適應(yīng)證專利，均已授權(quán)，專利期至2024年1月28日期滿；相應(yīng)的中國專利CN1768065也于2024年1月28日期滿，方案申請的專利CN101153042已被駁回。研發(fā)公司在美國申請一份專利，保護固體制劑專利，已獲授權(quán)，專利期至2036年2月25日期滿，相應(yīng)的中國專利尚在實審中，若獲得授權(quán)，專利期將于同日期滿。日本武田藥品(中國)有限公司于2018年4月9日已向國家藥品監(jiān)督管理局提交瑞盧戈利片進口注冊證申請，2018年12月10日獲準臨床試驗批件。2018年12月10日已在我國藥物臨床試驗登記與信中國開展國際多中心開放標簽、隨機、平行分組的Ⅲ期，評價瑞盧戈利片治療前列腺癌的安全性和有效性，將招募國際受試者915例和中國受試者138例，臨床試驗正在進行中。