王啟斌，吳孟杰，鄭濤，2，陳黎，2

[湖北省十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)1.藥學(xué)部；2.武當(dāng)中醫(yī)藥研究所，十堰 442000]

糖尿病是一類(lèi)以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病，可分為1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、妊娠期糖尿病及其他類(lèi)型糖尿病，目前多數(shù)為T(mén)2DM。近年來(lái)糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年全球糖尿病患者已達(dá)近4億例，預(yù)計(jì)到2035年將達(dá)6億例[1]。糖尿病易導(dǎo)致各種并發(fā)癥，造成多器官和多系統(tǒng)廣泛損傷，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。從天然藥用資源中尋找有效降糖藥物，已成為研究熱點(diǎn)。

紅景天為景天科(Crassulaceae)紅景天屬(RhodiolaL.)植物，目前全世界已知紅景天有90多種，我國(guó)有73種，其中較常見(jiàn)的有高山紅景天(RhodiolaSachalinensisA.Bor.)和大花紅景天[Rhodiolacrenulata(HK.f.et Thoms.) H.Ohba.]，西藏為其主產(chǎn)區(qū)。紅景天以根入藥，藥用歷史悠久，現(xiàn)代研究表明該藥具有抗糖尿病、抗癌、抗炎、抗衰老、抗疲勞、抗缺氧、抗病毒、抗骨質(zhì)疏松和抗細(xì)胞凋亡等作用[2]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相繼報(bào)道了紅景天提取物的抗糖尿病活性，其中紅景天苷受到較多關(guān)注[3]。筆者通過(guò)檢索文獻(xiàn)，對(duì)紅景天抗糖尿病作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，以期了解該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀并為促進(jìn)紅景天類(lèi)藥用植物資源開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 紅景天抗糖尿病作用機(jī)制

1.1抑制炎癥反應(yīng) 糖尿病的致病因素和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，炎癥學(xué)說(shuō)認(rèn)為糖尿病是一種慢性代謝性炎癥疾病，炎癥因子通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗或通過(guò)損害β細(xì)胞功能，致使胰島素分泌障礙，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生[4]。水豪杰[5]研究不同劑量(80，40和20 mg·kg-1)紅景天多糖對(duì)T2DM大鼠的治療作用，給藥后大鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平明顯下降。目前認(rèn)為抑制TNF-α有助于改善機(jī)體葡萄糖耐量和胰島素敏感性[6]，這表明紅景天多糖抗糖尿病作用可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。鞠霖杰等[7]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可通過(guò)抑制高糖培養(yǎng)條件下的β細(xì)胞炎癥因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)表達(dá)實(shí)現(xiàn)保護(hù)胰島β細(xì)胞和降低血糖作用。筆者研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對(duì)高糖刺激下肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞IL-1β分泌水平上升具有抑制作用[8]，這可能是該化合物通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮改善胰島素抵抗作用的機(jī)制之一。

1.2抗氧化應(yīng)激 長(zhǎng)期高血糖可誘發(fā)糖尿病患者機(jī)體自由基代謝異常，形成氧化應(yīng)激，從而加速糖尿病發(fā)生與發(fā)展。崔雄等[9]建立鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的T1DM模型，模型動(dòng)物腹腔注射高山紅景天提取物，發(fā)現(xiàn)該提取物可有效提高小鼠肝組織谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，降低丙二醛(MDA)含量，因此推測(cè)高山紅景天提取物可能通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體抗氧化酶GSH-Px活性，提高機(jī)體對(duì)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)清除能力而發(fā)揮治療糖尿病作用。KIM等[10]采用肉桂和紅景天提取物治療db/db小鼠12周，發(fā)現(xiàn)該提取物可能對(duì)GSH-Px、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)等具有調(diào)節(jié)活性，具有調(diào)控血糖和保護(hù)肝臟作用。

GAO等[11]發(fā)現(xiàn)，高山紅景天根提取物抗糖尿病作用機(jī)制除了與保護(hù)胰腺β細(xì)胞作用有關(guān)外，可能還與其增加STZ所致糖尿病大鼠肝腎組織SOD、CAT和GSH-Px活性、降低大鼠體內(nèi)MDA含量有關(guān)。王潔等[12]研究發(fā)現(xiàn)，高山紅景天多酚對(duì)高脂飼料聯(lián)合STZ注射建立的T2DM模型大鼠具有良好降糖效果，治療后大鼠體內(nèi)MDA水平顯著降低，SOD活性顯著升高。LI等[13]以四氧嘧啶誘導(dǎo)建立T1DM小鼠模型，模型小鼠連續(xù)28 d灌胃紅景天苷后空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)與血清MDA水平明顯下降，血清胰島素水平、SOD和CAT活性明顯上升。宋向軍等[14]研究紅景天苷腹腔注射對(duì)STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠的治療作用，治療12周后發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)肝臟組織SOD和CAT活性具有保護(hù)作用。上述研究表明，紅景天提取物和紅景天苷均可有效改善糖尿病模型動(dòng)物氧化應(yīng)激狀態(tài)，該作用可能是其發(fā)揮抗糖尿病作用的另一關(guān)鍵機(jī)制。

1.3改善糖脂代謝紊亂 糖脂代謝紊亂與糖尿病的發(fā)生具有密切關(guān)系。WANG等[15]研究大花紅景天根粉末對(duì)Zucker(ZDF)大鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)該粉末可有效降低肝臟組織TG含量，并降低大鼠胰島素抵抗指數(shù)。NIU等[16]認(rèn)為紅景天水提物作用于STZ所致糖尿病大鼠時(shí)，可通過(guò)增加β-內(nèi)啡肽分泌促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖攝取利用，降低肝臟磷酸烯醇丙酮酸羧激酶表達(dá)，發(fā)揮降糖作用。

LEE等[17]發(fā)現(xiàn)，大花紅景天根提取物處理HepG2細(xì)胞6 h，可激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)，繼而發(fā)揮抑制細(xì)胞糖異生反應(yīng)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該提取物對(duì)大鼠肝臟組織AMPK具有激活作用。AMPK作為細(xì)胞內(nèi)“能量感受器”，廣泛參與調(diào)節(jié)糖脂代謝。研究表明，激活A(yù)MPK有助于增加胰島素敏感性[18]。ZHENG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷激活細(xì)胞內(nèi)AMPK作用與線粒體代謝調(diào)控有關(guān)。ZHANG等[20]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)結(jié)合STZ注射建立的T2DM動(dòng)物模型有治療作用，其作用機(jī)制除與AMPK激活后的脂代謝改善有關(guān)，還可能與miR-370調(diào)控有關(guān)，后者也參與了脂質(zhì)代謝調(diào)控。

王樹(shù)海等[21]利用3H-葡萄糖攝取實(shí)驗(yàn)，證實(shí)紅景天苷能在促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取利用的同時(shí)，還可降低細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)-γ和C/EBP-α mRNA表達(dá)，認(rèn)為這是脂肪細(xì)胞糖攝取量增加的同時(shí)不發(fā)生脂質(zhì)沉積的可能機(jī)制。LI等[22]發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對(duì)骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖能力具有促進(jìn)作用，其機(jī)制同樣也與AMPK激活有關(guān)。筆者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)組織蛋白表達(dá)分析中發(fā)現(xiàn)，紅景天苷干預(yù)處理可顯著增加db/db小鼠骨骼肌組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4表達(dá)(glucose transporter 4，GLUT 4)[19]，這可能也是該化合物具有促進(jìn)葡萄糖攝取作用的分子機(jī)制。

王崢嶸等[23]建立高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠模型，灌胃給予大株紅景天提取物，治療組血脂紊亂改善，肝臟PPAR-α和PPAR-γ mRNA表達(dá)水平顯著上升，提示紅景天提取物可糾正糖脂代謝紊亂。除此之外，紅景天提取物及紅景天苷還對(duì)非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)具有治療作用[8，24-25]，其機(jī)制可能與AMPK激活有關(guān)[8，25]。肥胖是包括T2DM和NALFD等在內(nèi)的代謝性疾病的共同危險(xiǎn)因素，過(guò)多的脂質(zhì)沉積也是胰島素抵抗發(fā)生與發(fā)展的基礎(chǔ)，紅景天在改善糖脂代謝紊亂方面作用具有研究?jī)r(jià)值。

1.4抑制胰島β細(xì)胞凋亡 糖尿病發(fā)展過(guò)程與胰島β細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，減緩胰島β細(xì)胞凋亡并恢復(fù)胰島功能是治療糖尿病的途徑之一。趙文等[26]發(fā)現(xiàn)薔薇紅景天提取液對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型具有治療作用，胰腺組織病理切片結(jié)果提示薔薇紅景天治療組胰島邊界相對(duì)更完整，數(shù)量和體積均增大，表明糖尿病小鼠胰島損傷得到緩解。ZHENG等[19]發(fā)現(xiàn)紅景天苷對(duì)db/db小鼠胰島形態(tài)的類(lèi)似保護(hù)作用。鞠霖杰等[7]發(fā)現(xiàn)紅景天苷對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與胰島β細(xì)胞增殖和胰島素表達(dá)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控有關(guān)。

崔明凱等[27]在離體細(xì)胞水平將INS-1細(xì)胞暴露于高糖培養(yǎng)環(huán)境，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞出現(xiàn)明顯凋亡，其原因可能與高濃度葡萄糖所致硫氧還蛋白互作蛋白轉(zhuǎn)錄水平增加和細(xì)胞內(nèi)ROS水平上升有關(guān)；紅景天苷干預(yù)后，上述異常情況得到改善，提示紅景天苷對(duì)胰島β細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。

2 紅景天抗糖尿病發(fā)并癥作用機(jī)制

2.1糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN) DN又稱糖尿病腎小球硬化癥，是一種因糖尿病微血管病變導(dǎo)致腎小球硬化的腎臟疾病，腎臟肥大和腎小球基底膜增厚是其早期病理特點(diǎn)。目前認(rèn)為，長(zhǎng)期高血糖及其引起的代謝紊亂、微循環(huán)障礙及多種細(xì)胞因子分泌異常等共同作用于腎組織，引起腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，是DN的發(fā)生機(jī)制[28]。金秀男等[28]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)白山高山紅景天乙醇提取液可有效改善T1DM大鼠腎小球基底膜增厚，對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。臨床實(shí)踐中，對(duì)DN患者給予大株紅景天注射液有助于穩(wěn)定血糖和改善腎臟功能[29]，可使治療總有效率從55%提高至85%[30]。

李彩萍等[31]以單側(cè)腎切除后建立的DN模型為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)每天灌胃給予圣地山紅景天[Rhodiolasacra(Prain ex Hamet) S.H.Fu]，可有效緩解DN大鼠蛋白尿癥狀，其機(jī)制可能與其抗氧化應(yīng)激及降低腎組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)表達(dá)有關(guān)。WANG等[32]采用T2DM并發(fā)早期DN動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)紅景天提取物除可糾正基礎(chǔ)糖脂代謝紊亂外，還可有效緩解動(dòng)物蛋白尿癥狀。筆者認(rèn)為，其機(jī)制同樣與腎組織TGF-β1表達(dá)調(diào)控有關(guān)。WU等[33]研究紅景天苷對(duì)DN的治療作用，發(fā)現(xiàn)紅景天苷對(duì)db/db小鼠血糖、腎質(zhì)量、血肌酐、尿白蛋白/尿肌酐等均有改善作用；離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，紅景天苷治療DN作用與其具有抑制高血糖引起的白蛋白穿胞有關(guān)，抗氧化效應(yīng)和激活A(yù)MPK雙重作用可能是其主要分子機(jī)制。樸敏虎等[34]認(rèn)為，紅景天苷對(duì)腎臟組織Akt/糖原合成酶激酶β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)信號(hào)激活作用可能有助于緩解DN。

2.2糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR) DR是糖尿病患者較常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制與長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管病變(如視網(wǎng)膜缺血)、誘導(dǎo)性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)釋放、早期視網(wǎng)膜增生等有關(guān)。

趙紅姝等[35]以高山紅景天、川芎、丹參、甘草等配伍，發(fā)現(xiàn)該組方對(duì)大鼠DR早期VEGF蛋白表達(dá)和mRNA轉(zhuǎn)錄水平均有抑制作用，因此推測(cè)高山紅景天組方可通過(guò)調(diào)控VEGF途徑抑制DR進(jìn)展。古愛(ài)平等[36]研究大株紅景天對(duì)DR的治療作用后認(rèn)為，大株紅景天對(duì)DR模型大鼠眼部血液流變學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)具有改善作用，可有效減少視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與其抑制視網(wǎng)膜組織VEGF和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表達(dá)有關(guān)[37]。

2.3糖尿病神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN) DPN是糖尿病患者常見(jiàn)復(fù)雜慢性并發(fā)癥，長(zhǎng)期慢性高血糖導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷可累及全身神經(jīng)系統(tǒng)。

孫亞茹[38]和鮑家軍等[39]采用大株紅景天注射液聯(lián)合α-硫辛酸治療DPN，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用大株紅景天注射液有助于改善神經(jīng)癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)功能；韓景輝等[40]認(rèn)為，大株紅景天聯(lián)合甲鈷胺對(duì)DPN具有較好療效，原因可能與其具有改善氧化應(yīng)激作用有關(guān)。周?chē)窠?jīng)再生障礙是DPN的主要特征之一，作為周?chē)窠?jīng)的主要膠質(zhì)細(xì)胞，雪旺細(xì)胞參與了神經(jīng)損傷后的神經(jīng)纖維修復(fù)過(guò)程[41]。吳波水等[42]通過(guò)離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖損害雪旺細(xì)胞活力和增殖能力，加入紅景天提取物烯苷后，上述損害可顯著改善，表明該提取物可能對(duì)DPN預(yù)防和治療有意義。

糖尿病自主神經(jīng)病變(diabetic autonomic neuropathy，DAN)屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性加重的認(rèn)知功能障礙，目前認(rèn)為ROS所致氧化損傷是DAN發(fā)生與發(fā)展的重要因素。有學(xué)者通過(guò)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，證實(shí)紅景天苷對(duì)大鼠T1DM并發(fā)認(rèn)知功能障礙有改善作用[43]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可增加大鼠海馬組織SOD、GSH-Px和CAT活性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物MDA含量[44]，由此推測(cè)紅景天苷可通過(guò)改善氧化應(yīng)激和神經(jīng)元細(xì)胞損傷發(fā)揮治療DAN作用。戚之琳等[45]在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到紅景天苷對(duì)過(guò)氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用，其分子機(jī)制可能與NOX2-ROS-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信號(hào)抑制有關(guān)，這也為紅景天苷減輕ROS所致神經(jīng)元損傷提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

郎云峰等[46]發(fā)現(xiàn)，紅景天乙醇提取物能增加DAN模型大鼠海馬CA1區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)調(diào)控周?chē)窠?jīng)和中樞神經(jīng)元存活、分化與再生來(lái)發(fā)揮改善大鼠認(rèn)知功能障礙作用。楊志華等[47]通過(guò)培養(yǎng)原代大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對(duì)高糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制除與BDNF表達(dá)和分泌增加有關(guān)外，還與cleaved-caspase 3水平下降有關(guān)。

2.4糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM) DCM是糖尿病獨(dú)立并發(fā)癥之一，其發(fā)生并不依賴于諸如冠心病等其他心臟疾病，其在糖尿病人群中發(fā)生率約12%[48]，主要病理表現(xiàn)為心肌肥厚、纖維化和心肌細(xì)胞脂肪沉積，進(jìn)而引起心臟功能改變，如舒張功能受損或心室壁彈性減弱[49]。CHENG等[50]以STZ誘導(dǎo)的大鼠T1DM模型為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)紅景天乙醇提取物有增加動(dòng)物心排血量作用，還發(fā)現(xiàn)該藥可增加心臟組織PPAR-δ表達(dá)水平，由此認(rèn)為該提取物對(duì)DCM治療具有重要價(jià)值。王文聰?shù)萚49]研究了紅景天苷對(duì)DCM大鼠心臟組織病變的保護(hù)作用，認(rèn)為其機(jī)制可能與MAPK信號(hào)調(diào)控有關(guān)。

3 討論

研究表明，紅景天對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物模型(T1DM和T2DM)具有治療作用，其作用機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激、糾正糖脂代謝紊亂和保護(hù)胰腺β細(xì)胞有關(guān)[51]。此外，紅景天對(duì)糖尿病并發(fā)癥DN、DR、DPN及DCM等有改善作用，其中抗氧化應(yīng)激作用可能是紅景天發(fā)揮上述作用的關(guān)鍵共有機(jī)制。筆者研究了紅景天苷對(duì)部分代謝相關(guān)疾病的治療作用及其分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)紅景天苷對(duì)T2DM胰島素抵抗[19]、早期DN蛋白尿[33]具有改善作用，對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化[52]和肝臟脂質(zhì)沉積[8]具有改善作用，其作用機(jī)制可能與其緩解氧化應(yīng)激[8，33]或激活A(yù)MPK相關(guān)信號(hào)[8，19，33，52]有關(guān)。

我國(guó)早在20世紀(jì)80年代就已經(jīng)開(kāi)展了紅景天抗高原反應(yīng)的相關(guān)研究，已證實(shí)其具有抗疲勞和抗缺氧作用[53]。但到目前為止，關(guān)于紅景天抗糖尿病方面的臨床研究報(bào)道較少。值得一提的是，前不久韓國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)了一種用于臨床治療糖尿病的藥物，該藥由紅景天和肉桂提取物組成，其中紅景天苷標(biāo)示含量為1.5%[54]。上述藥物的批準(zhǔn)對(duì)國(guó)內(nèi)紅景天等藥用植物資源在糖尿病治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用推廣具有借鑒意義，相信隨著我國(guó)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)紅景天類(lèi)藥用資源也將得到進(jìn)一步開(kāi)發(fā)與利用。