劉鵬，尤海玲，馮高飛，陳寶燕

[北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗) 1.腫瘤科；2.臨床藥學(xué)部，深圳 518172]

1 病例簡介

患者，女，44歲。因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺癌1年余，汗出4個(gè)月余加重1周”于2019年3月20入住我院腫瘤科。2018年3月1日在中山大學(xué)腫瘤防治中心行右乳區(qū)段切除術(shù)+右腋窩前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)+筋膜組織瓣成型術(shù)。術(shù)后組織及分子病理檢測示，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，Ⅲ級，未見明確脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)束侵犯，前哨旁淋巴結(jié)12枚，未見癌；免疫組化結(jié)果：雌激素受體(estrogen receptor，ER)(40%+)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)(-)，人表皮生長因子受體2(human epidermal-growth-factor receptor 2，HER-2)(1+)，雌激素受體(androgen receptor，AR)(-)，p53(90%+)，E-鈣粘附蛋白(E-cadherin，E-cad)(+)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)(+)，細(xì)胞角蛋白5/6 (cytokeratin5/6，CK5/6)(+)，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)(+)，Top-Ia(80%+)，Ki-67(90%+)。術(shù)后給予注射用鹽酸多柔比星60 mg靜脈滴注(第1天)+注射用環(huán)磷酰胺900 mg靜脈滴注(第1天)(EC-T方案)，共治療8個(gè)療程。第5次開始給予紫杉醇注射液，過程順利，末次化療時(shí)間2018年9月。結(jié)束后規(guī)律服用阿那曲唑片(ARIMIDEX，瑞寧得)1 mg，po，qd+醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg，ih，q28d。入院診斷：①乳腺惡性腫瘤(浸潤性導(dǎo)管癌，Ⅲ級 Luminal B輔助放化療后，內(nèi)分泌治療中 pT2N0M0 IIA)；②繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(藥物性)；③藥物性關(guān)節(jié)炎；④放射性肺炎。否認(rèn)藥物及食物過敏史，否認(rèn)近期外感病史。入院時(shí)患者神志清楚，精神可，動則易汗出，偶有少許干咳，無發(fā)熱惡寒，無周身肌肉及關(guān)節(jié)酸痛，無胸悶氣促，無頭暈頭痛，口粘膩，胃納正常，睡眠差，大小便正常，發(fā)病以來體質(zhì)量減輕5 kg。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.91×1012·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.75 ×109·L-1，中性粒細(xì)胞絕對值1.65×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)158.00×109·L-1，血紅蛋白129.0 g·L-1；尿液分析+尿沉渣定量：白細(xì)胞(-)、尿隱血(occult blood test，OB)(+-)。

給予抗骨質(zhì)疏松癥治療。2019年3月27日8：30，靜脈注射前給予0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，50滴·min-1，然后靜脈滴注唑來膦酸注射液(密固達(dá)Aclasta，瑞士諾華Novartis Pharma Schweiz A，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20181132，批號：SH658，規(guī)格：100 mL：每瓶5 mg，有效期：2019年8月31日)100 mL(5 mg)，50滴·min-1；骨化三醇膠丸0.25 μg，po，qd；碳酸鈣D3片(每片含碳酸鈣1500 g，相當(dāng)于鈣600 mg，維生素D3125 U) 1片，po，bid，長期應(yīng)用。

2019年3月28日約10：00，患者體溫38.5 ℃，心率98次·min-1，呼吸21次·min-1，血壓123/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，伴胸悶氣短，乏力頭痛，全身肌肉及關(guān)節(jié)酸痛。體檢：心律齊整，未聞及明顯異常雜音，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干、濕性啰音。考慮為唑來膦酸注射液所致不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)。給予經(jīng)鼻導(dǎo)管低流量吸氧；布洛芬片0.1 g，po，qd。1 h后癥狀改善，后2 d未再出現(xiàn)發(fā)熱及胸悶氣短，肌肉酸痛癥狀好轉(zhuǎn)。2019年3月30日血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.67×1012·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.59×109·L-1，中性粒細(xì)胞絕對值0.30×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比18.90%，血小板計(jì)數(shù)136.00×109·L-1；C-反應(yīng)蛋白12.54 mg·L-1；全血生化檢測：鈣(Ca)2.09 mmol·L-1，尿酸(uric acid，UA) 344.3 μmol·L-1，二氧化碳(CO2)21.03 mmol·L-1，心肌酶譜、肝腎功能、電解質(zhì)未見異常，胸部X線片顯示雙肺紋理清晰，無增粗、變形等新發(fā)炎癥影像學(xué)改變。

患者新增重度粒細(xì)胞缺乏癥(Ⅳ度)診斷。請臨床藥師會診，藥師回顧分析醫(yī)院同期患者使用唑來膦酸注射液未見類似ADR。查閱藥物說明書，排除入院時(shí)正在使用的口服藥物相關(guān)ADR，結(jié)合病史排除前期化學(xué)治療(化療)及內(nèi)分泌藥物所致骨髓抑制作用，綜合評價(jià)考慮可能為唑來膦酸注射液罕見ADR。給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液150 μg，ih，qd；鯊肝醇片50 mg，po，tid。2019年4月4日，患者粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.75×1012·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.46×109·L-1，中性粒細(xì)胞絕對值10.47×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比77.80%，血小板計(jì)數(shù)118.00×109·L-1。停用升白細(xì)胞方案。2019年4月9日復(fù)查血常規(guī)，再次出現(xiàn)Ⅱ度粒細(xì)胞缺乏癥：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.39×1012·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.58×109·L-1，中性粒細(xì)胞絕對值1.27×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比44.5%，血小板計(jì)數(shù)121.00×109·L-1。遂再次給予升白細(xì)胞治療，動態(tài)監(jiān)測血分析至2019年4月12日，血常規(guī)顯示粒細(xì)胞恢復(fù)正常并維持平穩(wěn)后出院。出院后隨訪3個(gè)多月，患者未再出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥。

2 討論

藥物性骨質(zhì)疏松癥是內(nèi)分泌藥物治療乳腺癌后常見骨代謝性繼發(fā)性疾病。唑來膦酸注射液作為含咪唑雜環(huán)的第3代雙膦酸鹽，是臨床有強(qiáng)效的骨組織結(jié)合力及抗骨吸收藥物。大量研究表明，聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸注射液可降低乳腺癌患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率[1]。此外，該藥能抑制骨吸收，使骨基質(zhì)生長因子釋放減少，抑制癌細(xì)胞對骨基質(zhì)黏附，從而降低癌癥患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率[2]。根據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》2017版，雙膦酸鹽類藥物因具有較廣譜抗骨折功效而被推薦為骨吸收抑制劑首選藥[3]。此外，中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)，及英國國家臨床推薦治療方案研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)建議，此類藥物可以預(yù)防乳腺癌患者發(fā)生骨相關(guān)事件(skeletal-related event，SRE)[4]。該患者前期規(guī)律服用阿那曲唑，此次入院后給予唑來膦酸注射液聯(lián)合骨化三醇膠丸和碳酸鈣D3片，符合抗骨質(zhì)疏松癥診療規(guī)范。

該例患者首次使用唑來膦酸注射液，輸注第2天發(fā)熱伴胸悶氣短、乏力伴頭痛、周身肌肉及關(guān)節(jié)酸痛，用藥后第3天出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥(Ⅳ度)。對癥治療后流感樣癥狀緩解，其他口服藥物按照原方案繼續(xù)執(zhí)行，未再出現(xiàn)上述癥狀，因此考慮為唑來膦酸注射液所致ADR。依據(jù)ADR因果關(guān)系評價(jià)方法：患者重度粒細(xì)胞缺乏發(fā)生與使用唑來膦酸注射液時(shí)間順序相符合；停用唑來膦酸注射液后其他治療藥物未調(diào)整未再次發(fā)生類似反應(yīng)；采取相關(guān)對癥治療措施后，ADR緩解；該ADR與患者當(dāng)前口服用藥及既往化療史無明確關(guān)系；因此認(rèn)為該患者粒細(xì)胞缺乏癥(Ⅳ度)與唑來膦酸注射液相關(guān)性為很可能。

回顧既往國內(nèi)外臨床研究及診療指南[3，5-7]，唑來膦酸注射液常見ADR為發(fā)熱(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感樣癥狀(7.8%)、關(guān)節(jié)痛(6.8%)、頭痛(7.5%)等，而皮疹、嗜睡、結(jié)膜炎、咳嗽、蛋白尿等不常見，心房纖顫、支氣管痙攣、腎功能損傷及頜骨壞死等嚴(yán)重不良事件更少見。參照唑來膦酸注射液最新版藥品說明書(2019年3月13日修訂)，在懷疑與本品有關(guān)的ADR中，血液和淋巴系統(tǒng)疾病影響為貧血，且發(fā)生頻率為不常見。查閱國內(nèi)文獻(xiàn)，僅檢索到一篇全血細(xì)胞減少個(gè)案報(bào)道[8]，ADR發(fā)生時(shí)間點(diǎn)相似，該文獻(xiàn)案例在輸注唑來膦酸注射液后第2天粒細(xì)胞減少，但只有輕微白細(xì)胞減低(I度)，均未見本案例出現(xiàn)重度粒細(xì)胞缺乏癥(Ⅳ度)的研究和報(bào)道。有關(guān)雙膦酸鹽類ADR系統(tǒng)回顧性研究表明，從第1代依替膦酸鈉到第2代帕米膦酸鈉，再到第3代伊班膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、唑來膦酸等，ADR累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，ADR發(fā)生時(shí)間在用藥后60 min～1200 d，主要集中在用藥后72 h內(nèi)，因血液系統(tǒng)ADR發(fā)生概率極低，雙膦酸鹽致粒細(xì)胞減少具體發(fā)生時(shí)間未見明確研究報(bào)道[9-10]。

本文中患者輸注唑來膦酸注射液后出現(xiàn)重度粒細(xì)胞缺乏癥，其機(jī)制尚不明確?；颊吡＜?xì)胞缺乏癥急性起病，從時(shí)間上可排除當(dāng)前用藥及前期化療骨髓毒性、排除感染相關(guān)致短暫粒細(xì)胞減少癥。回顧藥物說明書及文獻(xiàn)[11]研究，可能機(jī)制是：①直接抑制骨髓。唑來膦酸注射液與其他雙磷酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位，作用于其主要分子靶點(diǎn)，破壞骨細(xì)胞中法尼基焦磷酸合成酶，不排除存在作用于粒系生成抑制的機(jī)制；②免疫介導(dǎo)機(jī)制。藥物作為半抗原附著于血液白細(xì)胞表面，形成復(fù)合物，誘導(dǎo)抗復(fù)合物抗體，巨噬細(xì)胞將抗體的有形成分吞噬?；蛘咚幬镒鳛榘肟乖c抗體結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，吸附在血液有形成分表面，激活補(bǔ)體，使該有形成分被破壞；③周圍循環(huán)粒細(xì)胞分布異常。如藥物變態(tài)反應(yīng)時(shí)引起分布異常，大量中性粒細(xì)胞緊貼于毛細(xì)血管和毛細(xì)管后小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(邊緣池)，不隨血流循環(huán)，故不能在白細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)被檢測到，造成假性粒細(xì)胞減少。當(dāng)然，確切的發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

該案例也提示，對于預(yù)防及治療乳腺癌內(nèi)分泌藥物繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，需要關(guān)注唑來膦酸注射液導(dǎo)致重度粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生的可能。尤其是對于同期接受化療和(或)放療的腫瘤患者，需要預(yù)防因重度粒細(xì)胞缺乏而繼發(fā)感染、出血等其他嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。