謝雨婕，謝利娟，朱天聞，王依聞

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院新生兒科，上海200092

炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）為免疫失調(diào)所致慢性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）、克羅恩?。–rohn disease，CD）和未分型IBD。6 歲前起病的IBD 被定義為極早發(fā)炎性腸?。╲ery early onset inflammatory bowel disease，VEOIBD）［1］，約占兒童IBD 患者的10%。VEO-IBD 起病早，病情重，病死率高，常表現(xiàn)為不典型結(jié)腸炎及嚴(yán)重的生長發(fā)育遲緩，抗生素治療無效，對免疫抑制治療耐受性較強(qiáng)［2-3］。隨著消化內(nèi)鏡的普及及基因檢測技術(shù)的發(fā)展［4-6］，IBD 的確診數(shù)量呈上升趨勢，但目前國內(nèi)外新生兒VEO-IBD 僅見零星報(bào)道。本文報(bào)道上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院新生兒科確診的白介素-10 受體A（interleukin-10 receptor A，IL-10RA）基因突變所致的2例VEO-IBD 患兒，旨在通過分析其臨床資料、基因診斷結(jié)果和隨訪資料，為VEO-IBD的診療提供借鑒。

1 臨床資料

病例1：男，36 d，出生12 d 出現(xiàn)納差伴陣發(fā)性咳嗽；22 d 時(shí)出現(xiàn)腹瀉，為黃色黏凍便，伴血絲。2019 年4 月4 日擬“嬰兒腹瀉、肺炎、皰疹性口炎”收入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院新生兒科治療?；純合礕2P2（懷孕2次分娩2次）。第1胎為足月女嬰，出生后2 d因胎糞吸入性肺炎搶救無效死亡?；純鹤阍马槷a(chǎn)，出生體質(zhì)量3 450 g，生后無窒息搶救史，混合喂養(yǎng)。母孕期檢查未見明顯異常。父母否認(rèn)近親婚配，體格健康。入院查體：體溫36.9 ℃，心率140次/min，呼吸38次/min，血壓69/34 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質(zhì)量3 800 g。神清，反應(yīng)一般。全身皮膚黏膜稍蒼白。前囟平軟，大小1.5 cm×1.5 cm。唇無發(fā)紺，口腔黏膜散在白色膜狀物。雙肺呼吸音粗，可聞及散在粗濕啰音。心、腹部查體無殊。肛周紅腫，有波動(dòng)感，可見膿點(diǎn)、肛裂，觸之哭鬧。四肢肌張力正常，末梢涼，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間4 s。原始反射可引出。輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞19.07×109/L，中性粒細(xì)胞53.8%，淋巴細(xì)胞25.2%，紅細(xì)胞3.19×1012/L，血 紅 蛋 白94 g/L， 血 小 板466×109/L， C 反 應(yīng) 蛋 白（C-reactive protein，CRP）93 mg/L，降鈣素原1.15 ng/mL。糞常規(guī)見較多白細(xì)胞及紅細(xì)胞，隱血試驗(yàn)（+）。谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高， 白蛋白27.1 g/L； 免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA） 0.29 g/L；腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） 956 pg/mL，IL-10 為136 pg/mL；余均陰性。入院后予禁食，先后予頭孢吡肟、利奈唑胺抗感染，行肛周膿腫切開術(shù)及對癥支持治療。患兒仍反復(fù)發(fā)熱，伴CRP、白細(xì)胞異常升高，腹瀉癥狀無緩解。入院26 d 行腸鏡檢查，提示全結(jié)腸多發(fā)潰瘍隆起性病變，回腸多發(fā)淺潰瘍。病理示結(jié)腸慢性炎癥，見肉芽組織及隱窩膿腫（圖1）?；驒z測提示IL-10RA基因復(fù)合雜合突變（c.301C＞T，c.537G＞A），其母親IL-10R（c.301C＞T，p.R101W）、其父親IL-10R（c.537G＞A）（圖2），確診為VEO-IBD。告知患兒家長病情及預(yù)后，建議行造血干細(xì)胞移植。家長慎重考慮后選擇姑息治療，自動(dòng)出院。隨訪至6月齡時(shí)患兒存活，仍間斷腹瀉，肛周膿腫和贅生物明顯，生長發(fā)育遲緩。

例2，男，9 d，以發(fā)熱伴咳嗽半天起病，于2019 年11月21日擬“新生兒肺炎”收入新華醫(yī)院新生兒科治療?；純篏4P3（G1 胎停；G2P1 女孩，7 歲，體??；G3P2 女孩，3 歲，體?。錾w質(zhì)量3 650 g，足月剖宮產(chǎn)，母親孕期檢查未見明顯異常。入院查體：體溫37.2 ℃，心率146 次/min，呼吸32 次/min，血壓70/30 mmHg，體質(zhì)量3 799 g。神清，反應(yīng)可。全身皮膚黏膜無黃染。前囟平軟，2.0 cm×2.0 cm?？谥軣o發(fā)紺，口腔黏膜見散在皰疹，伴數(shù)個(gè)小潰瘍面。心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞10.09×109/L，中性粒細(xì)胞55.9 %，紅細(xì)胞2.6×1012/L，血紅蛋白90 g/L，血細(xì)胞比容26.40%，血小板107×109/L；CRP 125 mg/L；降鈣素原1.69 ng/mL。血沉18 mL/h，IgA 0.34 g/L，IL-10 66.6 pg/mL，TNF-α 28.7 pg/mL；自身抗體PR3 ANCA（+），抗GBM 抗體（+）；余均陰性?；純河璩Ｒ?guī)抗生素治療效果不佳，白細(xì)胞、CRP、降鈣素原進(jìn)行性升高，入院第13 日出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱和腹瀉，解黃綠色黏液稀便，予禁食，亞胺培南抗感染，輸注人免疫球蛋白、白蛋白及全靜脈營養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）支持等治療5 d 后體溫平，白細(xì)胞正常，仍腹瀉，伴肛周膿腫。結(jié)腸鏡檢查示結(jié)腸散在小潰瘍，回盲部可見1 處縱行潰瘍。基因檢測提示患兒存在IL10RA 基因雜合突變（c.106G＞A，c.299T＞G），經(jīng)驗(yàn)證父母也存在上述突變（圖2）。告知家長患兒存在基因缺陷，后轉(zhuǎn)至復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院完善人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）配型。隨訪3 月齡尚未行造血干細(xì)胞移植。現(xiàn)患兒4 月齡，氨基酸配方奶粉喂養(yǎng)，沙利度胺口服改善腸道炎癥，仍間斷腹瀉，肛周膿腫未見好轉(zhuǎn)，營養(yǎng)狀態(tài)改善。

2 討論

兒童IBD 的發(fā)病率逐年上升［4，6］，但新生兒期起病患兒僅占0.25%［7］。新生兒VEO-IBD 因起病早、病程短、臨床癥狀不典型，合并原發(fā)性免疫缺陷的可能性大［8］，常不符合IBD 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，加上腸鏡應(yīng)用對嬰兒受限，其早期診療存在困難。

IBD病因未明，遺傳、免疫、環(huán)境等多個(gè)因素綜合作用導(dǎo)致腸道免疫功能紊亂。有多項(xiàng)研究［2，5，8-9］報(bào)道VEOIBD 具有遺傳易感性，多為單基因突變引起，其中IL-10或者IL-10 受體（包括IL-10RA 和IL-10RB）的功能缺失性突變［10-13］是導(dǎo)致嬰兒尤其是新生兒發(fā)病的主要原因。2009 年，Glocker 等［2］首次報(bào)道了IL-10R 突變與IBD 發(fā)病相關(guān)，證實(shí)IL-10 信號(hào)通路異常阻礙信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）磷酸化，促使TNF-α 等炎癥因子表達(dá)異常增高，從而引起腸道頑固性、難治性的炎癥反應(yīng)。純合子患兒臨床癥狀更為嚴(yán)重，進(jìn)一步提示IL-10 維持腸道免疫平衡的重要作用［14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，IL-10或者IL-10R基因敲除的小鼠存在嚴(yán)重的腸道炎癥［15］。

IL-10RA 突變在東亞患者中比其他地區(qū)的患者更常見［16］。在一項(xiàng)關(guān)于中國兒童VEO-IBD 的研究中，Huang等［4］發(fā)現(xiàn)IL-10RA 整體突變率為45.2%（42/93），其中c.301C＞T （p.R101W）和c.537G＞A（p.T179T）是最常見的突變位點(diǎn)，為基因診斷新生兒IBD 提供了線索。目前我國已報(bào)道新生兒期IL-10 或IL-10R 基因突變相關(guān)VEO-IBD 僅散在數(shù)十例［4，10，16-19］，仍缺乏流行病學(xué)及多中心大樣本研究。對于發(fā)病年齡早、反復(fù)感染、慢性腹瀉伴口腔潰瘍、肛周病變等腸外表現(xiàn)的新生兒，即使沒有明確家族史，也應(yīng)考慮到IBD 的可能，積極進(jìn)行基因診斷，以確定是否存在單基因缺陷。

與青少年及成年人發(fā)病的IBD 相比，VEO-IBD 腸道病變更廣泛，病情嚴(yán)重且持續(xù)［3］，常伴腸外表現(xiàn)［20-21］。Kim 等［22］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，單基因突變VEO-IBD 患兒疾病活動(dòng)指數(shù)評分高于非基因突變組。Shim 等［7］報(bào)道3 例新生兒起病的IL-10RA 基因突變所致CD 和UC 均為難治性IBD，結(jié)腸病變廣泛而嚴(yán)重，伴肛周病變，最終均因藥物控制欠佳行腸切除術(shù)及腸造瘺術(shù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國已報(bào)道有59例IL-10信號(hào)通路異常的新生兒VEO-IBD 病例，其中男孩30例，c.301C＞T位點(diǎn)突變43例。所有患兒均以慢性遷延性腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，腸外癥狀有發(fā)熱、口腔潰瘍和肛周病變，伴隨不同程度的體質(zhì)量增長困難、貧血及營養(yǎng)不良，且臨床癥狀程度嚴(yán)重；發(fā)病時(shí)間越早，藥物治療效果和預(yù)后越差［4，16-19，23-24］。本文2 例VEO-IBD患兒起病年齡在新生兒期（出生后9～12 d），疾病活動(dòng)度均為中重度，存在免疫功能低下和炎癥因子失衡，腸鏡檢查均見廣泛、嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥，常規(guī)治療效果欠佳，說明由IL-10RA 基因缺陷所致VEO-IBD 治療困難。目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)特異性自身抗體，免疫功能異常及炎癥因子如TNF-α、IL-10R 等的異常升高可以提供一定的鑒別診斷線索［10，19］，但其特異性和疾病活動(dòng)相關(guān)性尚有待研究。Kotlarz 等［25］的研究中，IL-10RA 及IL-10RB 突變率大致相當(dāng)，13例患兒均見毛囊炎，部分伴多發(fā)性關(guān)節(jié)炎?？赡苡捎诓煌朔N基因的差異，我國IL-10RB突變病例少見，既往僅見3例報(bào)道［4，23］。新生兒IBD 的腸鏡及病理結(jié)果也較兒童和成人更不典型，常難以判斷是UC 還是CD，其疾病特征和腸道侵犯部位隨病程的發(fā)展而改變［26］。

VEO-IBD 的常規(guī)治療包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇、氨基水楊酸類藥物以及英夫利昔單抗等生物制劑，但I(xiàn)L-10R 缺陷所致新生兒IBD 的藥物療效甚微［27］。沙利度胺可下調(diào)促炎因子［28］，國內(nèi)已有用此藥治療兒童IBD 的報(bào)道［4，10，29］。本文中使用沙利度胺的患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但遠(yuǎn)期影響及有效性仍需隨訪觀察。VEOIBD 的治療模式已逐漸向更為個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療方式轉(zhuǎn)變。有研究認(rèn)為［25］盡早行造血干細(xì)胞移植是治療此病的有效途徑，其機(jī)制是通過腸道干細(xì)胞分化增殖以修復(fù)基因缺陷。Glocker 等［2］首次運(yùn)用骨髓干細(xì)胞移植治療1 例IL-10RB 基因突變的VEO-IBD 患兒，隨訪發(fā)現(xiàn)患兒臨床持續(xù)緩解，無移植相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，肛瘺逐漸愈合，體質(zhì)量明顯增長。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院炎性腸病團(tuán)隊(duì)也證實(shí)了臍血干細(xì)胞移植對治療IL-10R 基因缺陷導(dǎo)致的VEO-IBD 的有效性［4，24，30］。值得注意的是，臨床上應(yīng)根據(jù)基因測序結(jié)果謹(jǐn)慎選擇移植對象，只有明確基因缺陷定位于造血系統(tǒng)［12］，才推薦行造血干細(xì)胞移植。

綜上，VEO-IBD 因臨床癥狀不典型而容易漏診、誤診，其發(fā)病機(jī)制與IL-10R 基因缺陷相關(guān)。未來還需要更多病例以及更長時(shí)間的隨訪，以進(jìn)一步研究基因表型與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系。加強(qiáng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的研究，將免疫學(xué)評估、標(biāo)準(zhǔn)IBD 評估和基因測序相結(jié)合，以期對新生兒VEO-IBD 的早期診療提出新的策略，從而改善預(yù)后。