王露露，鄭晉偉

術(shù)后譫妄（POD）是老年患者大手術(shù)后常見并發(fā)癥之一，其是一種急性認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為思維混亂、意識水平波動、睡眠覺醒及注意力不集中等一系列與腦功能紊亂的相關(guān)障礙。據(jù)報道，老年骨科手術(shù)患者POD的發(fā)生率高達50%，同時發(fā)生POD的患者術(shù)后病死率高達4%～17%，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后以及長期轉(zhuǎn)歸。最新證據(jù)表明，腸道菌群通過“微生物-腸-腦軸”途徑在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著關(guān)鍵作用，腸道菌群的異常組成可直接或間接的通過該軸，將神經(jīng)系統(tǒng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)-免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來，形成雙向通路，進而參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。目前，腸道菌群在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制尚在探尋。本文就腸道菌群在老年患者POD 中的作用機制進行綜述，報道如下。

1 老年人群存在腸道菌群紊亂

腸道菌群是從出生就開始建立的，并隨著年齡的增長而進化。腸道菌群并不是微生物的同質(zhì)種群，相反，它是由錯綜復(fù)雜的微生物群落組成，它們相互影響，和宿主相互作用，維持著與宿主共生的關(guān)系。根據(jù)最新修訂，體質(zhì)量約70 kg的健康成年人消化道內(nèi)細(xì)菌數(shù)目可達到3×1013個。在正常生理條件下，腸道菌群各種群間處于一種有利于機體的動態(tài)平衡狀態(tài)，以擬桿菌門和厚壁菌門為主，其亞群包括梭菌、藍細(xì)菌、變形桿菌及放線菌等。腸道菌群通過與樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞以及腸上皮細(xì)胞相互作用，起到免疫調(diào)節(jié)及屏障保護等作用。

與成年人相比，老年人腸道菌群的組成發(fā)生改變，放線菌、梭狀芽孢桿菌、乳酸桿菌以及埃格氏菌的數(shù)量明顯增加，擬桿菌門和厚壁菌門的相對比例顯著下降。在此基礎(chǔ)上，骨折造成的創(chuàng)傷及手術(shù)本身使機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，腸道菌群生長的微生態(tài)環(huán)境發(fā)生了變化。腸道內(nèi)梭狀芽孢桿菌和卟啉單胞菌屬的數(shù)量增加，而顫螺菌屬和擬桿菌屬的數(shù)量相對下降，腸道菌群失去了相對穩(wěn)定性。腸道菌群失調(diào)時，腸道內(nèi)的細(xì)菌及毒素會破壞腸道黏膜的完整性及穩(wěn)定性，導(dǎo)致腸黏膜的通透性增加，部分腸道菌群的代謝產(chǎn)物離開腸道進入血液，引起宿主體內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)，進而造成更多炎癥因子的釋放，穿過血腦屏障進入中樞，引起中樞性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致POD的發(fā)生。

2 “微生物-腸-腦軸”在POD 發(fā)病機制中的作用

研究表明，腸道菌群和大腦之間緊密聯(lián)系，存在復(fù)雜的雙向通信系統(tǒng)，最初稱為“腸-腦軸”，現(xiàn)更名為“微生物-腸-腦軸”。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過調(diào)節(jié)腸道蠕動和分泌以及免疫和神經(jīng)通路來干預(yù)腸上皮細(xì)胞分泌黏液素，從而使腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。反之，腸道菌群紊亂時可通過“微生物-腸-腦軸”來參與迷走神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫炎癥等多種生理過程，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變。

2.1 迷走神經(jīng)途徑

2.1.1 迷走神經(jīng)的解剖學(xué)基礎(chǔ) 迷走神經(jīng)是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成部分，由80%的傳入纖維和20%的傳出纖維組成。迷走神經(jīng)的傳入纖維分布在消化壁各層，但不穿過上皮層，因此它們不會直接與腸道內(nèi)的微生物接觸，但由于其內(nèi)在的感知功能，因此能夠通過傳入纖維感知微生物群的代謝產(chǎn)物（SCFA、5-羥色胺及-氨基丁酸等），將腸道信息傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。且解剖學(xué)證明，腸肌間感覺神經(jīng)元在接觸腸道菌群的同時還可以與迷走神經(jīng)形成突觸，構(gòu)成“微生物-腸神經(jīng)-迷走神經(jīng)-腦”信息途徑，直接將腸道感知的信息傳入大腦。腸道菌群紊亂時，可通過以上傳遞途徑直接或間接的激活迷走神經(jīng)，進而影響免疫反應(yīng)及內(nèi)分泌等生理過程。

2.1.2 迷走神經(jīng)的抗炎機制 正常情況下，迷走神經(jīng)在各種刺激作用下，可釋放大量乙酰膽堿（Ach），與7 煙堿型ACh 受體（7n AChR）結(jié)合形成膽堿能抗炎通路（CAP），來抑制腫瘤壞死因子-（TNF-）生成，發(fā)揮抗炎的作用。但當(dāng)腸道菌群紊亂時，迷走神經(jīng)可以通過調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌途徑，影響促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）的分泌，而CRF 通過肥大細(xì)胞釋放TNF-以及蛋白酶來增加腸道通透性，削弱迷走神經(jīng)的抗炎作用，抵消迷走神經(jīng)對腸上皮屏障的保護作用，破壞腸道穩(wěn)態(tài)，間接影響腦功能，增加POD的發(fā)生率。

2.1.3 迷走神經(jīng)與神經(jīng)遞質(zhì) POD的發(fā)生與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度密切相關(guān)。腸道菌群可通過消化代謝產(chǎn)生一系列神經(jīng)遞質(zhì)，來改變神經(jīng)化學(xué)水平。Strandwitz 等在健康人的糞便標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了擬桿菌門和大腸埃希氏菌可產(chǎn)生的-氨基丁酸（GABA），說明腸道菌群可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的表達。GABA 作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與認(rèn)知功能密切相關(guān)，可直接影響膜電位，并通過GABA-B受體來調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動從而改變突觸可塑性，而突觸可塑性正是學(xué)習(xí)過程的基礎(chǔ)。除GABA 外，乳酸桿菌還可以合成乙酰膽堿；大腸桿菌、腸嗜鉻細(xì)胞可分泌5-羥色胺（5-HT）；芽孢桿菌可影響去甲腎上腺素的釋放。

2.2 免疫途徑 免疫反應(yīng)是POD 發(fā)生的主要病理過程。腸道黏膜免疫屏障主要由大量的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞組成，是機體最大的免疫細(xì)胞庫。正常情況下，中樞免疫細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，但當(dāng)腸道菌群紊亂時，可直接對到達結(jié)腸的食物殘渣進行厭氧發(fā)酵產(chǎn)生代謝物，如短鏈脂肪酸（SCFA）；或者微生物和宿主結(jié)合產(chǎn)生內(nèi)源性化合物，如芳烴受體（AHR）及多胺等；腸道抗原呈遞細(xì)胞還可以識別腸腔失調(diào)菌群的抗原，傳遞至樹突狀細(xì)胞，影響CD4+和CD8+T細(xì)胞的發(fā)育和分化，使機體腸道免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

2.2.1 SCFA SCFA是由位于結(jié)腸的微生物消化食物殘渣產(chǎn)生的，不僅是腸道微生物重要的能量來源，而且具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。腸道菌群紊亂時，SCFA 產(chǎn)量下降，在抗炎能力下降的同時，免疫水平也會受到影響。目前已經(jīng)確定的主要SCFA 信號傳導(dǎo)機制有組蛋白去乙?；福℉DACs）的抑制和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的激活。SCFA通過抑制NFB活化降低了革蘭陰性桿菌脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的單核細(xì)胞TNF-及促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。同時，SCFAs 還通過抑制HDAC 影響外周T 細(xì)胞，特別是調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞。HDAC 抑制劑可以改變機體內(nèi)Treg 細(xì)胞的頻率和功能，而Treg 細(xì)胞在抑制炎癥和過敏反應(yīng)中起著核心作用。SCFAs的許多調(diào)控特性需要通過GPCRs 進行信號傳遞，主要是GPR43；SCFA-GPR43的相互作用可降低嗜中性粒細(xì)胞的趨化性和炎癥基因表達。與此同時，SCFAs 對宿主生理的GPR43 依賴效應(yīng)也延伸到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。如小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的駐留巨噬細(xì)胞，其成熟和功能依賴于腸道菌群，維持小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)需要SCFAs 和GPR43。

2.2.2 AHR AHR是一種配體活化轉(zhuǎn)錄因子，可在免疫細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中表達，是免疫和炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，負(fù)責(zé)適應(yīng)性免疫和黏膜屏障功能的微調(diào)。腸道菌群的部分代謝物可作為AHR的配體，結(jié)合宿主細(xì)胞上的AHR發(fā)揮重要免疫作用，保護腸道黏膜免受炎癥干擾。AHR 對免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)通常有兩種機制：首先，AHR通過介導(dǎo)腸道內(nèi)3 型天然淋巴細(xì)胞（ILC3）的激活，在腸道中產(chǎn)生IL-22，其在增強上皮緊密連接完整性的同時，還可以調(diào)節(jié)抗菌肽的釋放，引起腸道菌群組成結(jié)構(gòu)發(fā)生變化來影響免疫；其次，有證據(jù)表明AHR 還可以通過調(diào)節(jié)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和先天性淋巴細(xì)胞的的發(fā)育影響免疫功能。

2.2.3 多胺 多胺即腐胺、精胺及亞精胺，是一種能夠結(jié)合核酸和蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)信號通路的生物活性聚陽離子，幾乎存在于所有細(xì)胞中，與多種生理過程有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在許多神經(jīng)退行性疾病中，多胺的水平都趨于下降。原因在于腸道中的微生物可以產(chǎn)生大量的多胺，而多胺可刺激細(xì)胞間連接蛋白的產(chǎn)生，包括閉鎖蛋白、閉鎖小帶蛋白-1 及e-鈣黏蛋白的生成，調(diào)節(jié)細(xì)胞的通透性和腸上皮細(xì)胞屏障的完整性。同時，多胺的代謝在宿主的調(diào)節(jié)免疫中起著核心作用，精氨酸酶-1 和一氧化氮合酶（NOS）通過競爭精氨酸，分別產(chǎn)生多胺及一氧化氮（NO），來平衡效應(yīng)性免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞經(jīng)典（M1）促炎癥表型的極化可導(dǎo)致NOS 誘導(dǎo)型同工異構(gòu)體的激活，產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子，包括TNF-、IL-1 及IL-12 等；同時產(chǎn)生的活性氧（ROS）引起細(xì)胞毒性的增加。而精胺則可以通過抑制鳥氨酸脫羧酶的表達和促炎癥細(xì)胞因子的合成來抑制M1 巨噬細(xì)胞活化，還不會影響抗炎轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF-）和IL-10的合成。最新發(fā)現(xiàn)，亞精胺可通過吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）賦予樹突狀細(xì)胞（DC）免疫調(diào)節(jié)特性；IDO1 將L-色氨酸轉(zhuǎn)化為代謝物，統(tǒng)稱為犬尿氨酸，可激活A(yù)HR 從而具有多種免疫調(diào)節(jié)作用。

2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌途徑 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之一，能確保機體在面對各種應(yīng)激源時能做出正確的反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群與HPA 軸之間是雙向通信的過程，腸道菌群可通過部分代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子及前列腺素等穿越血腦屏障來激活HPA軸；同時，腸道菌群還會影響皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，進而干預(yù)HPA軸的活動。

2.3.1 細(xì)胞因子 迄今為止，人們提出各種機制來解釋腸道菌群與HPA 軸之間的聯(lián)系?？纱傺装Y細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致HPA 軸的激活是顯而易見的。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞因子的合成增加，比如IL-1、IL-6 和TNF-可通過血腦屏障，激活HPA 軸。HPA 軸的激活也能夠影響腸道菌群的組成并增加胃腸道的通透性，最重要的是誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇，長期升高的皮質(zhì)醇水平將會對大腦產(chǎn)生負(fù)面影響，其機制可能是菌群失調(diào)造成大腦海馬體內(nèi)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和5-HT1A 受體表達異常，加速了海馬促腎上腺皮質(zhì)激素釋放，促進POD的發(fā)生。

2.3.2 細(xì)菌代謝物 腸道菌群釋放的代謝物，如脂多糖、肽聚糖、SCFA和神經(jīng)遞質(zhì)等，會增加腸道屏障的通透性，加速人體腸道致病菌的生長和粘連。革蘭陰性菌細(xì)胞壁脂多糖（LPS）是腸上皮細(xì)胞表面TLR-4的激動劑，可穿過腸上皮屏障，從而導(dǎo)致免疫和HPA 軸的激活，影響腦功能。此外，肽聚糖可激活大腦中先天免疫系統(tǒng)的特定模式識別受體（PRR），而PRR 不僅是啟動免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，還能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育過程，在突觸可塑性、學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。

3 腸道菌群在POD 預(yù)防中的作用

POD的出現(xiàn)對老年手術(shù)患者的預(yù)后有著嚴(yán)重的不良影響，但據(jù)報道，POD 病例中約有30%是可以預(yù)防的，因此圍術(shù)期采取合理的預(yù)防措施可降低POD 發(fā)生率。現(xiàn)已有研究著手于腸道菌群方面來改善認(rèn)知相關(guān)的疾病，主要目標(biāo)是恢復(fù)腸道菌群的正常結(jié)構(gòu)以及調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物。Liu 等發(fā)現(xiàn)髖部骨折患者的腸道微生物代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）水平高于同齡未發(fā)生骨折的患者，因TMAO 可以增加周圍組織的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。那么如何調(diào)節(jié)腸道菌群調(diào)控TMAO的水平，成為減輕POD 發(fā)生的一個著手點。Yang 等研究表明，術(shù)前3 周持續(xù)使用益生菌可以降低手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，主要通過抑制海馬區(qū)IL-6 釋放和小膠質(zhì)細(xì)胞激活。

目前對于POD 與腸道菌群紊亂的研究正日益深入，但腸道菌群種類繁多，如何確定某種特定細(xì)菌與POD 之間的關(guān)系較為困難。此外，手術(shù)及麻醉后腸道菌群組成變化與術(shù)后認(rèn)知改變的研究較為匱乏，未來需要更多的基礎(chǔ)及臨床研究以腸道菌群為靶點，為預(yù)防及治療POD 提供新方法。(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)