馬 超

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 510120）

意識障礙（disorders of consciousness，DoC）是指各種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致意識狀態(tài)的改變，包括昏迷、植物狀態(tài)和微意識狀態(tài)?；杳曰颊呖蛇z留各種功能障礙，包括意識、認(rèn)知、情緒、吞咽、言語、大小便、運(yùn)動功能等障礙，嚴(yán)重影響患者日常生活活動能力。隨著臨床救治水平的提高，昏迷患者病死率逐漸下降，但意識障礙的發(fā)生率明顯上升，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，增加患者家庭和社會負(fù)擔(dān)［1］。臨床上針對昏迷患者的早期救治包括手術(shù)治療，對癥支持治療，抗感染和腦保護(hù)治療等。目前常見的康復(fù)治療技術(shù)包括針灸、高壓氧及神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)分為中樞神經(jīng)調(diào)控和外周神經(jīng)調(diào)控，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控技術(shù)包括經(jīng)顱磁和經(jīng)顱電刺激、腦深部電刺激、脊髓電刺激［2］；外周神經(jīng)調(diào)控技術(shù)包括正中神經(jīng)電刺激、迷走神經(jīng)刺激、三叉神經(jīng)電刺激等［3-6］。本文綜述了各種中樞和外周神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在昏迷促醒中的臨床應(yīng)用以及治療機(jī)制，并比較了不同的調(diào)控技術(shù)的臨床療效。

1 中樞神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在昏迷促醒中的應(yīng)用

1.1 深部腦刺激

深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）是一種有創(chuàng)性的神經(jīng)外科手術(shù)，它通過立體定位技術(shù)在皮質(zhì)下區(qū)域植入電極，并通過電極將電脈沖傳遞到腦內(nèi)特定區(qū)域，從而達(dá)到治療目的。DBS 精確度高，可達(dá)毫米，并且可以靶向刺激腦深部核團(tuán)以及白質(zhì)束，現(xiàn)已成熟應(yīng)用于帕金森病、原發(fā)性震顫和癲癇等疾病的治療［7］。DBS 的作用靶點(diǎn)在不同疾病中是不同的，包括額葉、穹隆、伏隔核、內(nèi)囊、丘腦、部分腦干核等，其中丘腦核團(tuán)以及相連的白質(zhì)束和核團(tuán)是參與喚醒所必須的核團(tuán)［8］，因而DBS 對意識障礙的治療也在逐步開展。

DBS 治療意識障礙的臨床案例可追溯到1969年，Hassler［9］等在1 名創(chuàng)傷性腦損傷后持續(xù)性植物狀態(tài)患者的丘腦左腹前核和右側(cè)蒼白球植入電極，刺激的頻率分別為50 和8 Hz，結(jié)果表明刺激后患者自發(fā)肢體運(yùn)動和眼球運(yùn)動增加，覺醒時間延長，并且腦電圖顯示刺激后患者左側(cè)顳葉皮質(zhì)慢波減少，雙側(cè)皮質(zhì)、丘腦和蒼白球快脈沖增加。Tsubokawa［10］等對8 例因腦損傷所致持續(xù)性植物狀態(tài)的患者進(jìn)行6 個月以上的DBS 治療，刺激靶點(diǎn)為中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及非特異性丘腦核團(tuán)，結(jié)果顯示，其中4 名患者脫離植物狀態(tài)，可執(zhí)行指令和表達(dá)需求。Lemaire［11］等進(jìn)行一項(xiàng)持續(xù)11個月的前瞻性研究，對5 名意識障礙患者進(jìn)行雙側(cè)30 Hz 低頻電刺激，刺激靶點(diǎn)為丘腦蒼白球，結(jié)果顯示2名患者在修訂后的昏迷恢復(fù)量表（the coma recovery scale re‐vised，CRS-R）的聽覺、視覺和口部運(yùn)動∕言語功能這幾個方面的評分均較基線有顯著改善。此外，利用PET評估患者治療前后腦代謝的變化情況，結(jié)果顯示2 名患者的內(nèi)側(cè)皮質(zhì)代謝相較基線狀態(tài)明顯增加。

綜上所述，DBS 主要通過刺激上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)和丘腦區(qū)域治療意識障礙。中腦的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可通過膽堿能和谷氨酰胺能連接驅(qū)動丘腦核，經(jīng)過丘腦中繼核，再通過丘腦皮層纖維進(jìn)一步驅(qū)動大腦皮層第Ⅳ層細(xì)胞，促進(jìn)覺醒。Moruzzi［12］等通過動物實(shí)驗(yàn)證明了DBS 對貓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高頻（300 Hz）刺激可以導(dǎo)致腦電圖去同步化，而腦電圖去同步化是動物和人類大腦皮層激活和覺醒的標(biāo)志。另外，研究［13］也表明高頻（100 Hz）刺激嚙齒動物的中央丘腦可引起覺醒水平的提高。盡管DBS 在意識障礙患者中的應(yīng)用已經(jīng)持續(xù)50 余年，但是目前的證據(jù)仍然基于少數(shù)患者，仍需開展針對DBS治療不同程度的意識障礙患者的高質(zhì)量、隨機(jī)對照的臨床研究。

1.2 脊髓電刺激

脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）是一種公認(rèn)的治療意識障礙的方法，它相較于DBS創(chuàng)傷性更小，更加簡便，可靈活調(diào)節(jié)不同的刺激參數(shù)（頻率、振幅等）以及不同的脊髓節(jié)段以實(shí)現(xiàn)興奮或者抑制脊髓神經(jīng)元的活動，從而達(dá)到不同的治療目的［2］。SCS 通過在C2～C4 硬膜外間隙植入電極，發(fā)出電脈沖刺激網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)回路。

Kanno［14］等進(jìn)行一項(xiàng)持續(xù)20 年的前瞻性非隨機(jī)對照觀察性研究，對214 例持續(xù)植物狀態(tài)患者的C2～C4 水平植入脊髓刺激器，每日進(jìn)行刺激，結(jié)果顯示54%的患者意識水平和神經(jīng)功能具有明顯改善。Bai［15］等比較了不同頻率的SCS刺激11名微意識狀態(tài)患者前后腦電圖的變化，結(jié)果顯示70 Hz SCS 刺激后δ 帶顯著減少，5 和100 Hz SCS 刺激后δ和γ 帶同時減少，這提示SCS 可以調(diào)節(jié)微意識狀態(tài)患者的腦功能。Si［16］等對10 名DoC 患者采用不同頻率的SCS 刺激，利用近紅外光譜成像技術(shù)觀察患者腦血流情況，結(jié)果顯示70 和100 Hz SCS 刺激可顯著增加前額葉區(qū)域的腦血流量。此外，70 Hz SCS 刺激可以增加前額區(qū)和枕葉區(qū)域的功能連接，這提示SCS 可以促進(jìn)腦血流的增加以及腦內(nèi)的信息傳遞。

SCS 促進(jìn)意識恢復(fù)的機(jī)制還不是十分清楚，目前研究認(rèn)為其機(jī)制可能與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的激活［17］、丘腦中繼核團(tuán)的激活以及腦血流量的增加［18］相關(guān)。

1.3 經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是Barker［19］等于1985 年首先創(chuàng)立的一種無創(chuàng)的、操作簡便、安全可靠的對大腦神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行刺激的電生理技術(shù)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive tran‐scranial magnetic stimulation，rTMS）是將一定頻率和強(qiáng)度的磁脈沖以成串刺激的方式按一定間隔連續(xù)發(fā)放，可以對局部大腦皮質(zhì)和功能相關(guān)遠(yuǎn)隔區(qū)的興奮性、腦血流、腦代謝和神經(jīng)遞質(zhì)等產(chǎn)生不同的誘導(dǎo)作用，對患者的運(yùn)動、認(rèn)知、言語及情緒等產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用［20］。高頻（＞1 Hz）rTMS 主要產(chǎn)生興奮的作用，低頻（≤1 Hz）rTMS 主要產(chǎn)生抑制的作用［20-21］。針對不同患者大腦功能狀況，需要采用不同的強(qiáng)度、頻率、刺激部位、線圈方向來調(diào)整治療方案，取得最佳的治療效果［20-22］。針對DoC 患者的治療，rTMS 常采用5、10 和20 Hz 的頻率［21-22］；刺激強(qiáng)度一般選擇患者靜息運(yùn)動閾值（resting motor threshold，RMT）的90%～120%；刺激部位主要選擇左、右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC）以及左、右側(cè)運(yùn)動主皮質(zhì)區(qū)（primary motor cortex，M1），通過刺激DLPFC 或M1，對與之存在廣泛連接的皮質(zhì)和皮質(zhì)下組織尤其是丘腦產(chǎn)生間接刺激，最終產(chǎn)生調(diào)控作用［21-22］。

已有研究［22］表明，DoC 患者的意識水平的恢復(fù)與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）和額頂網(wǎng)絡(luò)（frontoparietal network，F(xiàn)PN）的功能連接相關(guān)，因而DMN 網(wǎng)絡(luò)及FPN 網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)皮質(zhì)區(qū)節(jié)點(diǎn)被視為意識恢復(fù)的觀察指標(biāo)。一項(xiàng)基于靜息狀態(tài)功能磁共振成像技術(shù)（resting-state functional mag‐netic resonance imaging，rs-fMRI）的功能連接（functional connections，F(xiàn)C）研究［22］發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，DoC 患者DMN 網(wǎng)絡(luò)及FPN 網(wǎng)絡(luò)數(shù)個腦區(qū)FC 發(fā)生顯著改變。此外，采用TMS 技術(shù)聯(lián)合腦電圖記錄的TMS-EEG 技術(shù)能夠檢測TMS 在全腦皮層誘發(fā)腦電波動的時空變化模式，并以特定參數(shù)量化評估TMS 的遠(yuǎn)隔效應(yīng)［23-24］，基于此，研究者不但能在治療前預(yù)測rTMS 效應(yīng)，也能采用TMS-EEG評估開發(fā)新的個體化治療靶點(diǎn)。

總之，目前rTMS 治療DoC 患者的研究數(shù)目仍較少，多為小樣本量研究，各研究的結(jié)論缺乏一致性，rTMS 治療意識障礙的有效性證據(jù)仍有待進(jìn)一步研究。

1.4 經(jīng)顱電刺激

經(jīng)顱電刺激（transcranial electrical stimulation，tES）亦是一種無創(chuàng)的大腦刺激技術(shù)，可通過電流刺激大腦皮層而改變腦功能狀態(tài)［21］。tES包括經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、經(jīng)顱交流電刺激、經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激等。作為當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的tES 技術(shù)，tDCS 可通過低強(qiáng)度直流電（0.5～2.0 mA）來調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性，陽極可以增加其興奮性，陰極則能降低其興奮性。tDCS不產(chǎn)生動作電位，主要通過改變神經(jīng)元的跨膜電位來實(shí)現(xiàn)神經(jīng)興奮性調(diào)控［21］。

多項(xiàng)研究［21，25-26］分別以2 mA 直流電刺激左側(cè)DLPFC 或雙側(cè)M1，連續(xù)刺激5～20 次不等，研究結(jié)果顯示：tDCS 可提高部分DoC 患者意識狀態(tài)，對微意識狀態(tài)患者作用效果尤為顯著。雖然tDCS 對微意識狀態(tài)患者的療效存在整體水平上的顯著性，個體水平上仍有大量受試者對tDCS 治療缺乏良好反應(yīng)［27］。一項(xiàng)正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)研究［25］顯示，微意識狀態(tài)患者中對治療反應(yīng)更好的群體可能在額頂顳葉、左側(cè)DLPFC、扣帶回、海馬及丘腦等區(qū)域擁有更高的灰質(zhì)體積和代謝活性，即與意識相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)，尤其是注意和工作記憶網(wǎng)絡(luò)相關(guān)皮質(zhì)代謝活性可能是tDCS顯效與否的重要影響因素。

TMS-EEG 技術(shù)同樣能夠檢測和評估tDCS 對全腦皮層腦電波的影響，明確其作用機(jī)制。一項(xiàng)關(guān)于tDCS 前后的TMS-EEG 檢測顯示：單次前額葉背外側(cè)區(qū)tDCS 刺激可減少大腦的慢波活動，包括慢波出現(xiàn)率和慢波斜率，而慢波活動強(qiáng)度與高頻波抑制呈正相關(guān)，慢波活動的減弱是昏迷患者功能恢復(fù)特別是意識恢復(fù)的前提［28］。

tDCS 治療參數(shù)和刺激靶點(diǎn)也可能影響療效。目前關(guān)于DoC 治療幾乎均選擇2 mA 的刺激強(qiáng)度［21］，但刺激強(qiáng)度相同的電流作用于不同個體時，在神經(jīng)組織中產(chǎn)生的實(shí)際電流強(qiáng)度亦有差異。因此，個體化的治療參數(shù)值得進(jìn)一步研究。刺激部位選擇方面，左側(cè)DLPFC 是目前最多的刺激靶點(diǎn)［21，25-26］，這主要是因?yàn)榍邦~葉皮層是皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)，特別是其與丘腦之間存在緊密聯(lián)系。初級感覺、運(yùn)動皮質(zhì)作為非侵入性神經(jīng)調(diào)控另一常用靶點(diǎn)也被用作tDCS的刺激位點(diǎn)［21］。

tDCS 的主要風(fēng)險同樣是誘發(fā)癲癇，但在已發(fā)表的DoC治療研究中，除部分患者出現(xiàn)刺激部位皮膚短暫發(fā)紅、刺痛外未見其他不良反應(yīng)［21］。由于開展時間較短，相關(guān)研究數(shù)目較少，受試樣本量低，關(guān)于tDCS用于DoC治療的研究仍處于初步階段。

2 外周神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在昏迷促醒中的應(yīng)用

2.1 正中神經(jīng)電刺激

正中神經(jīng)電刺激（median nerve stimulation，MNS）通過刺激正中神經(jīng)將神經(jīng)沖動傳導(dǎo)至腦干、丘腦及大腦皮層，達(dá)到改善腦血流、提高皮層興奮性等作用。該方法作為一種經(jīng)濟(jì)、便攜、無創(chuàng)、安全的治療手段已被應(yīng)用20余年。

多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)電刺激對昏迷患者促醒的療效明確。Cooper［29］等通過雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，昏迷患者經(jīng)過2 周的右側(cè)正中神經(jīng)電刺激治療后比對照組蘇醒的人數(shù)明顯增多，格拉斯哥昏迷評分及格拉斯哥昏迷預(yù)后評分顯著改善。Peri［30］等研究發(fā)現(xiàn)采用正中神經(jīng)電刺激的昏迷患者蘇醒時間比對照組相對縮短，對于已經(jīng)恢復(fù)意識的患者，正中神經(jīng)電刺激組的功能獨(dú)立性評分更高。但是這些研究的樣本量偏小，關(guān)于MNS 用于DoC的治療效果仍需進(jìn)一步研究。

正中神經(jīng)電刺激可能通過以下機(jī)制產(chǎn)生促醒作用：①促進(jìn)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，正中神經(jīng)電刺激活上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，經(jīng)過丘腦中繼，刺激藍(lán)斑釋放去甲腎上腺素、前腦基底核釋放乙酰膽堿、中腦及下丘腦釋放多巴胺、下丘腦外側(cè)區(qū)釋放食欲素-A 蛋白以達(dá)到喚醒作用［30-32］；②增加腦血流量，正中神經(jīng)電刺激可刺激對側(cè)丘腦及脊髓背核，增加額頂葉皮層的腦血流量［33］；③增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵因子，可將不活躍突觸轉(zhuǎn)化為活躍突觸，改善突觸功能，增強(qiáng)意識水平。

正中神經(jīng)電刺激對于昏迷促醒的治療部位多選取利手側(cè)，治療參數(shù)如下：電流強(qiáng)度10～20 mA，頻率40 Hz 刺激脈沖300 ms，持續(xù)時間20～30 s∕min，每天持續(xù)治療時間在3～8 h之間，治療周期為2 周一個療程［3，30］。目前臨床研究尚未報道正中神經(jīng)電刺激治療的不良事件，該治療方法相對安全、可靠。

綜上所述，正中神經(jīng)電刺激治療在昏迷促醒、改善意識障礙上有一定的效果，在昏迷促醒的治療上具有廣闊的前景，早期進(jìn)行該治療有望縮短昏迷時間，改善意識，提高生活質(zhì)量，促進(jìn)患者康復(fù)。

2.2 迷走神經(jīng)刺激

迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）作為一種周圍神經(jīng)電刺激技術(shù)，通過電刺激迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)腦功能，它已被廣泛應(yīng)用于癲癇、抑郁以及認(rèn)知障礙的治療。迷走神經(jīng)電刺激包括植入式和經(jīng)皮電刺激，其中經(jīng)皮VNS 是將電極片置于耳廓處，刺激迷走神經(jīng)在耳廓的傳入支，這種方法也稱為經(jīng)皮耳廓迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）。taVNS 目前也逐步應(yīng)用于意識障礙的治療［5］。

Corazzol［34］等于2017年通過迷走神經(jīng)刺激使一位腦外傷后持續(xù)植物狀態(tài)15 年患者意識改善，治療過程采用植入式電極，刺激強(qiáng)度逐漸增加到1.5 mA，治療6 個月后評估其效果，結(jié)果顯示CRS-R 評分由5 分上升到10 分，18F-FDG PET 結(jié)果顯示在刺激后3 個月枕頂葉、額葉和基底節(jié)區(qū)域的活動廣泛增加，丘腦的代謝信號增強(qiáng)。2017 年Yu 等［35］報告了一例taVNS 治療心肺復(fù)蘇后植物狀態(tài)的病例，該患者在發(fā)病50 d后接受taVNS治療，每天2次，每次30 min，連續(xù)4 周，刺激強(qiáng)度為4～6 mA。治療4 周后，患者CRS-R 評分由6分升至13分，fMRI結(jié)果顯示taVNS激活了后扣帶回∕楔前葉和丘腦，并且增加了后扣帶回∕楔前葉與下丘腦、丘腦、前額葉腹內(nèi)側(cè)皮層、顳上回之間的功能連接，減少了后扣帶回∕楔前葉和小腦的功能連接。除了以上的病例報告外，一項(xiàng)前瞻性的臨床研究招募了14 例持續(xù)6 個月以上的意識障礙患者進(jìn)行taVNS治療，治療4周，每周5 d，每天2 次，每次30 min，刺激強(qiáng)度1.5 mA，結(jié)果顯示治療1月后患者CRS-R 評分顯著改善，其中診斷為微意識狀態(tài)患者評分改善更明顯［36］。以上臨床研究初步證明了迷走神經(jīng)刺激對慢性意識障礙患者意識水平的改善作用，但是尚缺乏高質(zhì)量的臨床研究支持。

目前關(guān)于taVNS 治療意識障礙患者的機(jī)制研究偏少，主要通過神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)研究taVNS 對不同腦區(qū)的作用，Briand 等［37］結(jié)合意識的神經(jīng)連接基礎(chǔ)、迷走神經(jīng)的解剖與功能以及taVNS 的fMRI 結(jié)果，提出了以下關(guān)于taVNS 作用于意識障礙患者的機(jī)制：①激活上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)；②激活丘腦；③重建皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路；④通過激活顯著網(wǎng)絡(luò)以促進(jìn)外部網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的負(fù)性連接；⑤通過去甲腎上腺素途徑激活并增強(qiáng)外部網(wǎng)絡(luò)的連接；⑥通過5-羥色胺途徑增強(qiáng)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)連接。

2.3 三叉神經(jīng)電刺激

三叉神經(jīng)電刺激（trigeminal nerve electrical stimulation，TNS）作為一種周圍神經(jīng)電刺激的治療方法，在治療癲癇、注意力缺陷、小兒多動癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous sys‐tem，CNS）疾病方面具有巨大的潛力［38-40］。

TNS 治療CNS 疾病中常用的外周電刺激參數(shù)和刺激周期均具有良好的安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，未有CNS 嚴(yán)重不良反應(yīng)（如誘發(fā)癲癇等）報道。我們開展重癥康復(fù)已近10 年，首次提出“TNS 昏迷促醒治療”這一新理念，并在臨床上應(yīng)用，使意識障礙患者神志明顯改善，逐步轉(zhuǎn)為清醒。我們曾報道一例因“垂體瘤術(shù)后昏迷”的患者［6］，治療前GCS 評分7 分（E2V1M4），診斷為“持續(xù)植物狀態(tài)”。既往促醒治療包括常規(guī)藥物治療，高壓氧、正中神經(jīng)電刺激等，但意識未見明顯改善。在獲得患者家屬知情同意后，我們對患者進(jìn)行TNS 治療，采用低頻電刺激，將兩對電極連接到雙眼眶上裂和眶下孔，以刺激眼神經(jīng)（V1）和上頜神經(jīng)（V2），并在TNS 治療前后進(jìn)行功能性MRI檢查，以評估患者多個腦功能區(qū)的度中心度（degree centrality，DC）。患者在TNS治療后4 周出現(xiàn)了自發(fā)睜眼和單字發(fā)音，GCS 評分為11分（E4V3M4），在此基礎(chǔ)上我們繼續(xù)治療2周，患者進(jìn)一步覺醒，其GCS 評分為15（E4V5M6）。并且，通過fMRI 發(fā)現(xiàn)患者治療前后大腦多個區(qū)域的度中心度差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中小腦和顳下回的DC 升高，而三角部額下回、中央后回、中央前回和輔助運(yùn)動區(qū)的DC 降低［6］，而這些大腦區(qū)域與語言、注意力、工作記憶、運(yùn)動相關(guān)信息處理和軀體感覺功能等密切相關(guān)［41-42］。盡管這些區(qū)域的DC 改變的確切機(jī)制尚不清楚，但我們推測該患者在TNS后腦內(nèi)腦血流量和代謝受到一定程度的調(diào)節(jié)。此外，我們對昏迷患者促醒的一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)TNS 治療組意識狀態(tài)較常規(guī)治療組明顯改善，這提示TNS可以改善昏迷患者的意識水平［43］。

基礎(chǔ)研究表明，TNS 在腦損傷意識障礙大鼠中應(yīng)用可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用［44］，表現(xiàn)為炎癥因子（TNF-α、IL-6）水平下降、腦血流量增加，但是TNS在昏迷患者中是否有類似神經(jīng)保護(hù)作用仍需探索。近期我們團(tuán)隊(duì)通過觀察腦損傷昏迷大鼠的腦電圖特征，并根據(jù)大鼠昏迷量表進(jìn)行意識水平的評估［45］，初步證明了三叉神經(jīng)電刺激能明顯改善大鼠的意識狀態(tài)，有效促醒昏迷大鼠。同時發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)電刺激能顯著激活三叉神經(jīng)脊束核和下丘腦外側(cè)區(qū)，進(jìn)而引起覺醒肽（hypocretin，Hcrt）在腦脊液中的含量增多。相關(guān)研究表明，覺醒肽的含量變化和昏迷促醒的效果密切相關(guān)［46］，提示三叉神經(jīng)電刺激可能通過激活特定腦區(qū)引起相關(guān)神經(jīng)肽的表達(dá)和釋放的增多，進(jìn)而起到昏迷促醒的作用，為后續(xù)改進(jìn)昏迷促醒治療策略提供新的思路和方向。上述研究為三叉神經(jīng)電刺激對腦損傷的恢復(fù)提供了一定的理論依據(jù)，為今后的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，本文重點(diǎn)介紹了中樞和外周神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的種類、臨床應(yīng)用及其作用機(jī)制。盡管昏迷促醒技術(shù)多種多樣，但是每種技術(shù)的臨床療效不一，其治療的機(jī)理也不十分明確。雖然我們在臨床治療過程中觀察到三叉神經(jīng)電刺激在昏迷促醒治療中的有效性，但仍需要大樣本量和多中心的臨床研究證實(shí)。在基礎(chǔ)研究方面，我們初步證實(shí)了三叉神經(jīng)電刺激能夠使昏迷大鼠的腦電活動和行為學(xué)有所改善，通過三叉神經(jīng)電刺激可以增加大腦皮層的血流量，減輕腦水腫，修復(fù)血腦屏障。我們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，通過三叉神經(jīng)電刺激，腦干和丘腦核團(tuán)之間也存有著內(nèi)在的聯(lián)系。但鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，該療法的機(jī)制尚需深入的研究。