王 黎 陳昆濤

遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 (廣東 珠海 519180)

近年來，隨著磁共振成像硬件的發(fā)展和后處理技術(shù)的進(jìn)展，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imagaing，fMRI)得到了迅速的發(fā)展。借助血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted，DWI)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(dynamic contrast enhanced，DCE)和動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)等fMRI技術(shù)可以從氧合、擴(kuò)散及灌注等方面無創(chuàng)性地評估腎功能，并相互補(bǔ)充全面反映腎臟的病理生理變化，有著廣闊的臨床應(yīng)用前景。本文重點(diǎn)介紹主要fMRI技術(shù)(BOLD、DWI、DCE、ASL)的原理以及它們在評價(jià)腎臟氧合狀態(tài)、擴(kuò)散及灌注功能中的研究進(jìn)展。

1 腎臟氧合狀態(tài)的評價(jià)

BOLD是目前唯一能夠?qū)δI臟的氧含量進(jìn)行非侵入性測量的技術(shù)[1]。該技術(shù)的原理基于血液中去氧血紅蛋白的順磁性。去氧血紅蛋白可引起局部腎臟組織的磁場不均勻，并通過改變周圍水分子的自旋特性縮短自旋弛豫時(shí)間，表現(xiàn)為T2WI信號減低。表觀自旋弛豫率R2＊根據(jù)公式(R2＊=1/T2＊)計(jì)算得出，它反映組織脫氧血紅蛋白水平[2]。R2＊增加表示去氧血紅蛋白含量增加、氧分壓下降。BOLD對氧分壓的變化檢測較敏感，因此是評價(jià)腎氧合狀態(tài)的理想技術(shù)。雖然使用BOLD MRI快速和非侵入性地定義腎缺氧在臨床上是有吸引力的，但目前尚無統(tǒng)一的圖像采集及分析方法。幾種分析方法已用于解釋BOLD圖像，包括區(qū)域感興趣區(qū)選擇、隔室法、分?jǐn)?shù)缺氧法、同心對象法和十二層同心對象方法[3]。但每種分析方法都有利有弊，目前為止還沒有達(dá)成共識。

腎移植后早期移植功能障礙表現(xiàn)為急性排斥反應(yīng)(acute rejection，AR)和急性腎小管壞死(acute renal tubular necrosis，ATN)。BOLD可監(jiān)測腎移植后功能出現(xiàn)的不可逆損傷。Liu等[4]發(fā)現(xiàn)AR組皮質(zhì)和髓質(zhì)的R2＊值明顯低于移植后功能正常組和ATN組，主要原因可能是發(fā)生AR時(shí)腎小球?yàn)V過率降低，因而腎小管重吸收減少，氧耗量隨之下降。Bauer等[5]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生ATN組腎髓質(zhì)R2＊值低于功能正常組的。這是因?yàn)橐浦材I發(fā)生ATN后，腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死或脫落，不能進(jìn)行重吸收，氧耗量減少，引起脫氧血紅蛋白濃度下降，導(dǎo)致R2＊值降低。慢性缺氧假說認(rèn)為缺氧和間質(zhì)纖維化是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)進(jìn)展的關(guān)鍵因素。Pruijm等[6]發(fā)現(xiàn)CKD患者皮質(zhì)而不是髓質(zhì)氧合越低(對應(yīng)于高R2＊值)，EGFR每年下降的速度越快。皮質(zhì)氧和對EGFR下降的影響比髓質(zhì)氧合更大，這可能與皮質(zhì)血流量減少、殘余腎單位代償引起腎小球高濾過以及近端腎小管細(xì)胞代謝效率降低有關(guān)。此外，BOLD與DWI、ASL等其他fMRI技術(shù)聯(lián)合的多參數(shù)分析方法可能有助于更全面評估腎功能狀態(tài)及更準(zhǔn)確了解腎缺氧機(jī)制。最近Prasad等[7]的一項(xiàng)大型多中心臨床試驗(yàn)利用BOLD和DWI評估了晚期CKD患者的腎功能，觀察到CKD組皮質(zhì)R2＊值較對照組略高、ADC值較低，證實(shí)了腎皮質(zhì)氧合減少和腎纖維化的存在符合慢性缺氧假說。Prasad等[8]的另一項(xiàng)研究使用3T掃描儀采集BOLD、ASL和DWI數(shù)據(jù)，并用BOLD檢測腎對速尿的反映，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)灌注和髓質(zhì)對速尿的反映與腎功能的年度損失顯著正相關(guān)。而腎功能損失是與進(jìn)展性CKD相關(guān)的一個(gè)參數(shù)，因此BOLD等fMRI對預(yù)測CKD的進(jìn)展具有較高的敏感性。

2 腎臟擴(kuò)散功能的評價(jià)

腎擴(kuò)散MR是目前可以無創(chuàng)探測活體組中水分子擴(kuò)散的唯一方法。其通過檢測人體組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的方向和程度等信息間接反映正?；虿∽兘M織微觀結(jié)構(gòu)的變化。目前常用的腎擴(kuò)散MR有如下三種[9]：(1)以表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值為參數(shù)的單指數(shù)模型；(2)參數(shù)為擴(kuò)散系數(shù)(D值)、假擴(kuò)散系數(shù)(D＊值)和灌注系數(shù)(f值)的雙指數(shù)模型或體素不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型；(3)擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)參數(shù)為各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散系數(shù)。這三種模型都旨在估計(jì)組織中水分子的擴(kuò)散常數(shù)。

2.1 單指數(shù)與雙指數(shù)模型ADC值是反映組織微觀結(jié)構(gòu)最簡單的定量參數(shù)之一，常用于描述腎擴(kuò)散MR中不同方向的分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的速度和范圍。當(dāng)氫質(zhì)子擴(kuò)散的快則表現(xiàn)為高信號，擴(kuò)散的慢或者靜止則表現(xiàn)為低信號。正常腎功能涉及水分子的多個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，腎功能的惡化導(dǎo)致水的重吸收減少，即水分子的轉(zhuǎn)運(yùn)率降低，這可能會(huì)減少擴(kuò)散。另外，慢性腎功能不全過程中形成的纖維化也可能會(huì)限制水的擴(kuò)散。已有研究證明使用單指數(shù)模型獲得的腎實(shí)質(zhì)ADC值與eGFR具有良好的相關(guān)性[10]。最近Xu等[11]在CKD患者中分析了腎ADC值與病理變化之間的關(guān)系，顯示腎實(shí)質(zhì)ADC值與間質(zhì)纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。Emre等[12]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)CKD患者各期的腎實(shí)質(zhì)ADC值都有顯著差異，并且1期的腎實(shí)質(zhì)ADC值高于其他期，表明腎實(shí)質(zhì)ADC值與CKD患者的早期診斷和臨床分期密切相關(guān)。CKD患者腎ADC值的降低與間質(zhì)纖維化后阻礙增加和運(yùn)動(dòng)空間縮小限制水分子運(yùn)動(dòng)有關(guān)，因此ADC值可以是監(jiān)測CKD患者腎纖維化進(jìn)展的有效參數(shù)。然而在活體生物組織中不僅有水分子的自由擴(kuò)散，還有微循環(huán)毛細(xì)血管灌注效應(yīng)的影響。因?yàn)閱沃笖?shù)模型沒有考慮到微循環(huán)的影響，ADC值可能不足以反映體內(nèi)水分子的實(shí)際擴(kuò)散情況。為了更準(zhǔn)確描述腎擴(kuò)散MR中組織擴(kuò)散信號的衰減，出現(xiàn)了更復(fù)雜的具有三個(gè)和四個(gè)參數(shù)的量化模型，即DTI和IVIM。

與單指數(shù)模型不同，采用雙指數(shù)擬合模型的IVIM-MRI可以估計(jì)組織的毛細(xì)血管灌注。因此用IVIM-MRI評估腎功能和微觀結(jié)構(gòu)可能比單指數(shù)模型更敏感和準(zhǔn)確。Wittsack等[13]證明雙指數(shù)模型比單指數(shù)模型更能描述腎擴(kuò)散MR數(shù)據(jù)。Mao等[14]對CKD患者進(jìn)行IVIM-MRI以評估其功能和病理改變, 研究發(fā)現(xiàn)腎臟D、D＊和f值與CKD分期呈負(fù)相關(guān)，CKD各期腎實(shí)質(zhì)f值均明顯低于正常，提示IVIM-MRI可發(fā)現(xiàn)早期CKD。而CKD的腎實(shí)質(zhì)D、D＊和f值明顯低于健康對照組，這主要與腎小球硬化及腎小管損傷等病理變化有關(guān)。最近Feng等[15]應(yīng)用IVIM-MRI評估2型糖尿病患者早期腎功能，研究發(fā)現(xiàn)正常到輕度蛋白尿組平均ADC值沒有改變，而平均腎皮質(zhì)和髓質(zhì)f、D＊值顯著升高，原因可能是糖尿病患者在檢測到異常蛋白尿之前存在異常升高的微循環(huán)灌注，提示IVIM-MRI參數(shù)值在檢測早期腎功能變化方面比單指數(shù)模型、白蛋白/肌酐比值更敏感。

2.2 DTIDTI是在單指數(shù)模型的基礎(chǔ)上，在6～55個(gè)線性方向上施加至少6個(gè)非共線性方向上的擴(kuò)散敏感梯度而獲取的圖像，梯度方向的增加使圖像變得更精細(xì)、準(zhǔn)確[16]。除了用ADC反映組織中水分子擴(kuò)散的強(qiáng)度外，DTI還能夠通過FA表示水?dāng)U散的方向性。腎髓質(zhì)由放射狀排列的腎小管及直小血管組成，并且腎小球?yàn)V過液及血液在腎小管、血管中的流動(dòng)均存在方向性即各向異性。腎臟DTI可顯示這種各向異性的細(xì)微異常。DTI的纖維束示蹤術(shù)可重建出腎髓質(zhì)纖維束的形態(tài)，從而反映腎小管及集合管的結(jié)構(gòu)變化。

Ries等[17]首次對腎臟進(jìn)行DTI分析，證實(shí)了髓質(zhì)相對于皮質(zhì)的各向異性差異。進(jìn)一步的研究表明，健康腎臟髓質(zhì)的FA值高于皮質(zhì)[18]。此外，由于DTI不需要注射造影劑，它適用于腎功能不全者的成像。最近的研究表明DTI能夠檢測CKD[19]、腎小球腎炎[20]和腎纖維化[21]等的腎功能損傷，這些研究的結(jié)果均顯示腎組織FA值降低。FA值的減少可能歸因于腎臟病理改變，包含腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、腎小管損傷和炎性細(xì)胞浸潤等，這會(huì)改變對齊良好的小管的各向異性。Ye 等[22]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并早期CKD患者腎皮質(zhì)和髓質(zhì)FA值顯著降低，且皮質(zhì)和髓質(zhì)的FA值隨CKD 的階段增加而下降。結(jié)果提示在檢測到EGFR下降或大量蛋白尿之前，糖尿病非常早期就存在生理功能障礙和病理改變。DTI還應(yīng)用于腎移植后的受試者，研究移植腎與健康腎臟擴(kuò)散參數(shù)的差異以及與估計(jì)的腎小球過濾率等臨床參數(shù)的相關(guān)性。Deger等[23]發(fā)現(xiàn)發(fā)生AR的移植腎髓質(zhì)FA值顯著低于功能正常的移植腎，而兩組間皮質(zhì)FA值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腎髓質(zhì)細(xì)胞組成高，對AR和ATN等病理事件比較敏感。AR患者髓質(zhì)FA值可能由于不同的組織學(xué)因素而降低，包括腎小管萎縮、腎纖維化、腎血流灌注減少以及炎性細(xì)胞浸潤等。

3 腎臟灌注功能的評價(jià)

腎灌注是監(jiān)測腎功能的關(guān)鍵指標(biāo)之一。兩種主要的磁共振成像技術(shù)可以用來檢測和評估腎組織灌注。第一種通過引入外源性的對比劑改變血液磁化率，即DCE-MRI；另一種通過對內(nèi)源性的動(dòng)脈血進(jìn)行磁性標(biāo)記，即ASL。

3.1 DCE-MRI許多成像方式廣泛采用注射外源性對比劑以增強(qiáng)影像觀察效果，在腎功能評估中最成熟的技術(shù)是使用放射性核素99mTc-DTPA的腎動(dòng)態(tài)顯像。與腎動(dòng)態(tài)顯像相比，腎臟的DCE-MRI具有無輻射暴露、固有的3D采集以及更高的空間分辨率等多方面優(yōu)勢。并且DCE-MRI能夠在一次成像過程中無創(chuàng)地量化腎小球?yàn)V過率和腎臟灌注，在揭示活體腎臟的功能特征方面有很大潛力。DCE-MRI是用來記錄對比劑流經(jīng)感興趣組織的過程。采集的圖像通過示蹤動(dòng)力學(xué)建模進(jìn)行處理和量化以獲得功能參數(shù)。用于GFR估計(jì)的藥代動(dòng)力學(xué)模型需要腎臟的信號強(qiáng)度時(shí)間曲線，可以使用腎臟分段圖從DCE-MRI數(shù)據(jù)中獲得。為了將參數(shù)的測量誤差降到最低，許多研究已經(jīng)提出了一種改進(jìn)的后處理方法，使用合適的示蹤劑動(dòng)力學(xué)模型來分析動(dòng)態(tài)圖像。目前用于量化腎功能參數(shù)的數(shù)學(xué)模型有Baumann-Rudin、Rutland-Patlak和二/三室模型等。其中二/三室模型能進(jìn)行腎小球?yàn)V過率和腎臟灌注的同時(shí)測量，在臨床和臨床前研究中應(yīng)用較廣泛[24]。

作為MR尿路成像的一種創(chuàng)新方案，Jiang等[25]在DCEMRI中用飽和恢復(fù)快照-快速小角度激發(fā)的快速T1測量方法來示蹤釓動(dòng)力學(xué)，并提出了一種改進(jìn)的二室模型來估算GFR和腎臟灌注。結(jié)果顯示該方法提供了小鼠單腎腎小球?yàn)V過率和腎臟灌注的測量，與異硫氰酸熒光素菊粉清除率和ASL方法非常一致，并且改進(jìn)的二室模型與腎實(shí)質(zhì)中的釓的動(dòng)態(tài)變化非常吻合。作為MR尿路成像的另一種創(chuàng)新方案，Yoruk等[26]提出了一種基于計(jì)算機(jī)視覺和機(jī)器學(xué)習(xí)的自動(dòng)腎分段技術(shù)，利用這種技術(shù)和二室模型來估計(jì)兒童腎小球?yàn)V過率，發(fā)現(xiàn)該方法與使用手動(dòng)分段技術(shù)獲得的GFR估計(jì)值幾乎相同，同時(shí)將分段時(shí)間從每個(gè)患者的幾個(gè)小時(shí)縮短到45s。有一種趨勢是將功能評估納入腎臟疾病患者既定的臨床MRI檢查方案中。對于尿道阻塞性先天性異常的兒童，Damasio等[27]利用DCE-MRI通過時(shí)間強(qiáng)度-排水曲線評估阻塞，通過曲線下面積和Rutland-Patlak方法測定單側(cè)腎功能，結(jié)果顯示，該方法不僅可以測量分腎功能，而且能在無輻射暴露下提供高分辨率多平面解剖細(xì)節(jié)。

3.2 ASLASL是通過對流入特定區(qū)域的動(dòng)脈血液質(zhì)子進(jìn)行磁性標(biāo)記并成像的技術(shù)。這種方法使用內(nèi)源性水作為示蹤劑，通過施加射頻脈沖以反轉(zhuǎn)血液中質(zhì)子的磁化方向來產(chǎn)生標(biāo)記。質(zhì)子標(biāo)記有三種主要方法，即連續(xù)標(biāo)記、脈沖標(biāo)記和偽連續(xù)標(biāo)記。大多數(shù)腎ASL研究采用脈沖標(biāo)記技術(shù)，使用血流敏感性交替反轉(zhuǎn)恢復(fù)方案[28]。在血流敏感性交替反轉(zhuǎn)恢復(fù)方案中，通常需要采集磁化及對照各一組圖像，兩組圖像的信號差別與磁化反轉(zhuǎn)的量和流入的血流呈正比。若成像時(shí)所有被標(biāo)記的血液均已流入感興趣區(qū)，則信號差與腎血流量呈正比。

用ASL評估腎血流灌注似乎是一項(xiàng)很有前途的應(yīng)用。ASL能夠檢測健康腎臟和患病腎臟之間的灌注差異，如CKD。Li等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與年齡和體質(zhì)量指數(shù)匹配的健康對照組相比，CKD患者的皮質(zhì)和髓質(zhì)血流量明顯減少且與eGFR呈正相關(guān)，提示隨著CKD的進(jìn)展流向腎臟的血流量減少。Mora-Gutiérrez等[30]發(fā)現(xiàn)與健康的志愿者相比，處于糖尿病腎病早期階段的患者的腎灌注明顯減少，而他們的腎小球?yàn)V過率沒有明顯差異。這是由于2型糖尿病患者腎小球?yàn)V過率正常，腎灌注卻受損。而ASL能夠檢測到糖尿病患者不同CKD階段腎臟灌注的微小變化。另外，由于腎灌注損傷是移植腎功能延遲恢復(fù)發(fā)病機(jī)制的一個(gè)標(biāo)志，ASL可能是評估移植后早期同種異體移植功能障礙的有價(jià)值的方法。在具有明顯纖維化的同種異體排斥小鼠模型中[31]，ASL 檢測到的腎灌注較功能正常的異體移植腎顯著減少。對于腎異體移植患者，Hueper等[32]應(yīng)用相同的ASL方法觀察到移植腎功能延遲恢復(fù)組的灌注值低于移植腎功能良好組且與腎功能顯著相關(guān)。早期灌注受損預(yù)示著早期移植腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)展和需要透析的可能性，因此腎灌注測量可能有助于對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，有助于評估移植后早期腎功能不全的原因。

4 其他fMRI技術(shù)在腎臟功能評價(jià)中的研究

本文重點(diǎn)介紹了腎fMRI研究的一些主要領(lǐng)域。許多其他技術(shù)也在探索階段，如化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer，CEST)MRI評價(jià)腎臟pH值、23Na-MRI研究皮-髓質(zhì)鈉梯度。

4.1 CEST-MRI急性腎損傷后腎功能的迅速下降會(huì)導(dǎo)致酸堿平衡紊亂，這將加快CKD的進(jìn)展，并增加透析患者的發(fā)病率和死亡率。因此PH值的檢測對于急性腎損傷的早期診斷、疾病進(jìn)展及預(yù)后評估具有重要的臨床意義。CEST-MRI對PH值的改變敏感，并能進(jìn)行腎小球?yàn)V過率及腎PH值的綜合評價(jià)。已有研究證實(shí)CEST-MRI是一種新的有前途的腎功能評估和監(jiān)測技術(shù)，可以識別早期腎損傷并區(qū)分中、重度急性腎損傷[33]。

4.2 23Na-MRI腎臟重吸收水分和濃縮尿液的功能主要由細(xì)胞外Na+的濃度來調(diào)節(jié)，可見腎鈉分布與其功能密切相關(guān)。因?yàn)?3Na-MRI可以實(shí)現(xiàn)腎鈉濃度的定量測定及皮-髓質(zhì)鈉梯度的評估，表明這種技術(shù)可用于檢測腎功能。先前使用23Na-MRI的研究顯示，功能正常的腎臟的皮-髓質(zhì)鈉梯度得以維持，而患病腎臟的發(fā)生了改變[34]。最近，Moon等[35]使用雙調(diào)諧質(zhì)子/鈉線圈對原有腎與移植腎進(jìn)行23Na-MRI，顯示移植腎臟的鈉濃度和皮-髓質(zhì)鈉梯度低于原有腎，但發(fā)生AR移植腎與正常腎之間的鈉濃度和皮-髓質(zhì)鈉梯度沒有顯著差異。

5 結(jié)論與展望

腎功能具有氧合、擴(kuò)散及灌注等不同的生理特征。磁共振成像在無創(chuàng)評估這些腎組織特征方面顯示出很大的潛力。fMRI通過使用內(nèi)源性或外源性對比劑提供不同側(cè)面的腎臟功能參數(shù)，如脫氧血紅蛋白(用于氧合)、水質(zhì)子(用于灌注和擴(kuò)散)、釓螯合物(用于灌注和濾過)。其臨床價(jià)值在于在早期階段發(fā)現(xiàn)腎功能受損、區(qū)分腎功能損傷程度及測定單側(cè)腎功能。然而fMRI目前仍存在一定的局限性和挑戰(zhàn)性，其局限和挑戰(zhàn)可能來源于呼吸運(yùn)動(dòng)干擾、磁化率偽影、成像技術(shù)不統(tǒng)一及后處理技術(shù)不成熟等。未來，隨著MRI軟硬件技術(shù)的發(fā)展，有望突破現(xiàn)有限制并將fMRI廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，從而使更多患者受益。