李慶云，李詩琪，周劍平

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所，上海 200025）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間嗜睡為主要臨床表現(xiàn)的睡眠呼吸疾病。全球30～69 歲的成年人中近10 億人患OSA，中、重度OSA 約為4.25 億，其中我國OSA 患病率為8.8%[1]。 OSA 為心腦血管疾病、2 型糖尿病及認(rèn)知功能障礙等多種慢性疾病的獨立危險因素，對人群健康的影響越來越受到重視。 同時，吸煙已經(jīng)成為我國極為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生與健康問題，我國吸煙者約為3 億，男性吸煙率為52.9%，女性吸煙率為2.4%[2]。 同時，吸煙也是多系統(tǒng)疾病的主要危險因素之一。 因此深入探討OSA與吸煙的相互影響和協(xié)同作用對于全身多系統(tǒng)疾病的防治具有重要價值。

吸煙促進OSA 的發(fā)生和發(fā)展

一、吸煙是OSA 的危險因素

吸煙參與OSA 發(fā)生、發(fā)展。 流行病學(xué)研究證實吸煙增加OSA 風(fēng)險，針對10 101 名卡車司機行柏林（Berlin）問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，吸煙與OSA 罹患高風(fēng)險相關(guān)[優(yōu)勢比（odds ratio，OR）=1.16，P=0.014][3]。美國威斯康星（Wisconsin）大型睡眠隊列研究表明吸煙者罹患睡眠呼吸障礙的風(fēng)險為非吸煙患者的3.05 倍，中、 重度OSA 罹患風(fēng)險達(dá)4.44 倍[OR=4.44，95% 置信區(qū)間 （confidence interval，CI）：1.5～13]。 此外，OSA 罹患風(fēng)險與吸煙量呈正相關(guān)，重度吸煙者（每天≥40 支）罹患輕度OSA 風(fēng)險為非吸煙者的6.74 倍（OR=6.74，95% CI：1.2～38），而中、重度OSA 罹患風(fēng)險則高達(dá)40.47 倍（OR=40.47，95% CI：1.4～50）[4]。另一病例對照研究也證實吸煙者罹患OSA風(fēng)險為非吸煙或既往吸煙者的2.5 倍（OR=2.5，95%CI：1.3～4.7，P=0.004 9）[5]。 關(guān)于吸煙量的影響，一項來自泰國的研究表明，每日吸煙10 支且吸煙史大于10年的吸煙者OSA 罹患風(fēng)險增加4.1 倍 （OR=4.1，95%CI：2.3～7.4）[6]。 因此，吸煙可為OSA 的獨立危險因素，并存在劑量依賴性。 此外，針對301 名駕照申請者的隨機研究顯示，每日頻繁吸煙可作為預(yù)測OSA 的第3 位因素，僅次于年齡和日間嗜睡[7]。

被動吸煙也可能促進OSA 發(fā)生。 來自波蘭的一項研究納入160 名6～18 歲的學(xué)齡兒童，其中90 名兒童在家庭中暴露于“二手煙”環(huán)境，結(jié)果顯示被動吸煙組兒童睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apneahypopnea index, AHI）增高（年齡≤13 歲組1.52 次/h比1.36 次/h，P=0.02；年齡＞13 歲組3.51 次/h 比0.44 次/h，P＜0.001）。 此外，被動吸煙組兒童出現(xiàn)注意力下降（38.9%）、疲勞嗜睡（46.7%）、過度興奮或易怒（36.7%）等問題的比例更高[8]。 因此，被動吸煙所致OSA 風(fēng)險增高及兒童行為改變還需引起重視。

二、吸煙加重OSA

韓國一項研究納入了57 例因OSA 接受懸雍垂腭咽成形術(shù) （uvulopalatopharyngoplasty, UPPP）的患者，吸煙組患者平均AHI 高于非吸煙組（30.32 次/h 比22.35 次/h, P=0.029）[9]。 波蘭一項針對3 613 例OSA 患者（21.6%為吸煙者）的回顧性研究顯示，與非吸煙組相比，吸煙OSA 患者AHI 增高（31 次/h 比29 次/h, P=0.03），睡眠期平均血氧飽和度降低（90.9%比91%，P＜0.001），Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評分增高（11.7 分比11.0 分, P＜0.001），提示吸煙會加重OSA 嚴(yán)重度及日間嗜睡程度[10]。 此外，土耳其一項針對333 例單純鼾癥和OSA 患者的回顧性研究也證實吸煙指數(shù)和OSA 嚴(yán)重度呈正相關(guān)，吸煙指數(shù)每增加1 個單位，則AHI 增加15.3%，最低血氧飽和度下降2.6%[11]。

三、吸煙影響OSA 的可能機制

首先，吸煙導(dǎo)致上氣道肌肉活性及神經(jīng)調(diào)控改變。 一方面，吸煙影響上氣道神經(jīng)肌肉調(diào)控。 研究顯示新生羊羔暴露于煙草中呼吸抑制比例增加（抑制率67%比51%），呼吸暫停事件增加（2.2 次比1.1 次），以及呼吸暫停時長增加（7.8 s 比4.8 s），均提示吸煙可導(dǎo)致上氣道神經(jīng)肌肉調(diào)控受損[12]。另一方面，吸煙可直接影響上氣道肌肉。 動物實驗發(fā)現(xiàn)，尼古丁可導(dǎo)致通氣增加和上呼吸道肌肉活動性增強。Gothe 等[13]給予8 例OSA 患者尼古丁口香糖治療，發(fā)現(xiàn)在其睡眠期前2 h 阻塞性及混合性睡眠呼吸事件減少。 但由于尼古丁半衰期較短，咀嚼煙草口香糖或吸煙后血液中尼古丁含量在5～10 min 內(nèi)達(dá)到峰值，在60 min 內(nèi)下降到峰值水平的1/3，伴隨尼古丁水平下降，睡眠呼吸暫停事件增加，并可能出現(xiàn)反跳現(xiàn)象[14]。 考慮到尼古丁致上呼吸道肌肉活性增強為暫時效應(yīng)，伴隨夜間尼古丁水平逐漸下降，尼古丁短暫戒斷效應(yīng)可能加劇睡眠呼吸障礙[15]。

其次，吸煙加重上氣道炎癥。 煙草暴露可引起鼻黏膜炎癥，敏感性受損，導(dǎo)致鼻阻力增加[16]。 Kim等[9]對接受UPPP 的OSA 患者行病理檢查發(fā)現(xiàn)，吸煙者懸雍垂黏膜固有層增厚、水腫，導(dǎo)致上氣道狹窄，易發(fā)生氣道阻塞。 同時，煙霧暴露刺激支氣管黏膜，引起急性氣道反射性收縮，氣道阻力增加，增加睡眠時上氣道的易塌陷性，同樣增加OSA風(fēng)險。

此外，吸煙導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂亦可能參與OSA的發(fā)生、發(fā)展。 目前認(rèn)為睡眠呼吸暫停的發(fā)病機制包 括臨界閉合壓 （Pcrit）、 低覺醒閾值（arousal threshold）、高環(huán)路增益（loop gain）和上氣道擴張肌的功能（dilator muscle function）異常等因素，簡稱為PALM 模型，其中頻繁覺醒亦為導(dǎo)致睡眠呼吸紊亂加重的關(guān)鍵因素之一[17]。 美國2005—2006年全國健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)表明，吸煙者存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[18]。 在進一步的研究中，通過對44 名吸煙者和44 名年齡-性別匹配的未吸煙者進行多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography, PSG）監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)吸煙者睡眠呼吸暫停事件及腿動事件顯著增加[19]。在一項納入了1 492 名受試者的大型隊列研究中，吸煙狀態(tài)與睡眠期間高覺醒指數(shù)及低氧血癥相關(guān)，其中當(dāng)前吸煙者這一現(xiàn)象最為突出[20]。

OSA 加重?zé)煵菀蕾?/h2>

煙草依賴表現(xiàn)為強迫性、 連續(xù)使用尼古丁, 以體驗其帶來的欣快感和愉悅感, 并避免可能產(chǎn)生的戒斷癥狀，為社會、心理以及生理學(xué)因素相互交織所致。 研究提示OSA 患者吸煙率為21.6%～35%，而非OSA 患者吸煙率則約為18%[5,10,21]。盡管目前尚無臨床研究探討OSA 是否會加重?zé)煵莩砂a性，但有學(xué)者認(rèn)為部分患者可借助吸煙緩解OSA所致日間嗜睡、焦慮或抑郁情緒、認(rèn)知功能障礙等臨床表現(xiàn)。 因此，吸煙或成為OSA 患者日間癥狀自我治療的被動策略之一[22]，但這一錯誤認(rèn)識會加重?zé)煵菀蕾嚒?同時，煙草依賴的形成和維持與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)緊密相關(guān)，而OSA 所致低氧可促進頸動脈體多巴胺釋放，尼古丁受體增多，導(dǎo)致成癮性加重[23]。 此外，OSA 可導(dǎo)致睡眠片段化，睡眠時長不足。 基于UK biobank 數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，睡眠時長由充足轉(zhuǎn)變?yōu)椴蛔銜r，受試者每日吸煙量可增加3 倍以上（OR=3.18，95% CI：1.25～8.06），每日戒煙的困難程度增加近4 倍（OR=3.90，95% CI：1.27～12.01），尼古丁依賴程度增加8 倍以上 （OR=8.98，95% CI：2.81～28.66）[24]。 最后，吸煙和睡眠行為在基因上也存在一定相關(guān)性，與睡眠不足或質(zhì)量較差相關(guān)的基因異常也會導(dǎo)致吸煙率增高[25]。

OSA 合并吸煙加重靶器官損傷

吸煙是心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及多種代謝疾病的獨立危險因素，而OSA 所致靶器官損傷同樣是上述多種慢性疾病的“源頭疾病”。以色列一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，每日吸煙≥20 支、煙齡≥5年的OSA 患者心血管疾病罹患風(fēng)險更高。相較于不吸煙的OSA 患者，其外周血C 反應(yīng)蛋白、銅藍(lán)蛋白、三酰甘油等水平增高，而具有保護作用的高密度脂蛋白水平降低[26]。Liu 等[27]通過測定周圍動脈壓力評估血管內(nèi)皮功能，研究證實OSA 和吸煙均為內(nèi)皮功能損傷的獨立危險因素，兩者合并造成的損傷最為嚴(yán)重（P=0.011）。 另一項臨床研究則關(guān)注吸煙合并OSA 對認(rèn)知功能的影響，并發(fā)現(xiàn)吸煙可加重男性O(shè)SA 患者語言能力、 視覺空間及執(zhí)行功能損傷，尤其是在重度OSA 患者中，吸煙所造成的認(rèn)知功能以及大腦功能損傷尤為顯著[28]。 此外，一項針對胰島素抵抗等代謝功能的大樣本臨床研究同樣觀察到OSA 與吸煙具有相互協(xié)同作用[29]。目前認(rèn)為OSA所致靶器官損傷,其機制主要為睡眠片段化及慢性間歇性低氧所致氧化應(yīng)激炎癥損傷，而長期吸煙亦可通過氧化應(yīng)激及炎癥途徑導(dǎo)致系列損傷，從而加重OSA 患者靶器官損害。

小結(jié)和展望

綜上所述，吸煙與OSA 的相互作用逐步得到廣泛的關(guān)注，但兩者之間內(nèi)在關(guān)聯(lián)以及相關(guān)機制尚未闡明。 例如，部分研究并未發(fā)現(xiàn)吸煙與OSA 嚴(yán)重程度的相關(guān)性[21,30-31]；缺乏前瞻性臨床研究探討戒煙對OSA 的保護作用；OSA 是否會加重?zé)煵莩砂a性尚需進一步證實。 同時，關(guān)于治療OSA 對吸煙行為的影響，僅有小樣本研究顯示65 例OSA 患者接受持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure, CPAP）治療5年隨訪過程中，60%患者成功戒煙[32]。 此外，關(guān)于兩者并存對靶器官損傷、對腫瘤的影響等疊加效應(yīng)及機制研究甚少，均需進一步深入探討。

總之，吸煙和OSA 均為多種慢性疾病的危險因素，彼此之間存在惡性循環(huán)，兩者并存則具有疊加作用，進一步加重靶器官損害。因此，早期識別和早期干預(yù)對慢性疾病防控具有重要意義。