馬德東，趙恩琪，浦 英

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)南 250012）

人一生中有近三分之一的時(shí)間在睡眠中度過(guò)，睡眠在人類日常生活中有著重要作用。睡眠可增強(qiáng)免疫力，睡眠時(shí)各種組織器官的自我修復(fù)加快，有利于疾病的康復(fù)； 睡眠時(shí)機(jī)體的生長(zhǎng)激素水平升高，有利于生長(zhǎng)發(fā)育；睡眠時(shí)人體基礎(chǔ)代謝率降低，有利于精力、 體力的恢復(fù)。 阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是常見(jiàn)的睡眠呼吸疾病，患者大多存在上呼吸道解剖結(jié)構(gòu)的狹窄，發(fā)病率在成年人中可達(dá)20%～30%[1]。 特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎,是由于肺組織損傷后，肺上皮細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖過(guò)度，造成成纖維細(xì)胞的累積及細(xì)胞外基質(zhì)的異常[2]。 IPF可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，例如胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）、肺動(dòng)脈高壓、肺氣腫和OSA。IPF 患者中OSA 患病率可達(dá)62%～82%[3-6]。2011年IPF 指南首次將OSA 納入IPF 相關(guān)合并癥[7]，兩者均為造成低氧血癥的常見(jiàn)疾病，不同的是OSA導(dǎo)致間歇性低氧，IPF 引起相對(duì)持續(xù)的低氧。 IPF 與OSA 之間存在密切聯(lián)系，然而這并未引起應(yīng)有的重視，本文介紹IPF 與OSA 并存的最新認(rèn)識(shí)。

IPF 患者易出現(xiàn)睡眠呼吸障礙

有研究對(duì)比了不同類型間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD） 的OSA 患病率，結(jié)果顯示ILD 患者OSA 的患病率達(dá)72%，其中IPF 患者OSA 的患病率高達(dá)76%，結(jié)締組織疾病相關(guān)的ILD或結(jié)節(jié)病患者的OSA 患病率為60%，明顯低于IPF患 者[3]。 Mavroudi 等[4]研究 亦 表明IPF 患者比其他類型ILD 更易合并OSA，但具體機(jī)制尚不清楚；對(duì)比慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD） 與IPF 患者中OSA 患病率，發(fā)現(xiàn)COPD 患者明顯低于IPF（44%比62%）[6]，可能是由于COPD 患者存在肺組織的過(guò)度擴(kuò)張，對(duì)氣道起到了一定的牽引作用，使得氣道不易塌陷。 OSA 發(fā)病率在不同性別人群中存在很大差異，在中年人中約9%女性和約24%男性的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）≥5 次/h[8]。 上述數(shù)據(jù)提示IPF 患者更易合并OSA，不過(guò)，IPF 患者OSA 發(fā)病率性別差異尚需進(jìn)一步研究。 多項(xiàng)研究顯示IPF合并OSA 患者主要的睡眠呼吸事件是低通氣[5,9-10]，與沒(méi)有其他肺部合并癥的OSA 相比，OSA 合并IPF 的患者表現(xiàn)出較高的AHI，較低的慢波睡眠非快速眼動(dòng)睡眠3 期（non-rapid eye movement sleep 3，NREM3）百分比和較多的合并癥，如高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和糖尿病[11]。

IPF 患者易出現(xiàn)OSA 的可能原因

對(duì)于IPF 患者易合并OSA 的原因，目前機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制如下。 IPF 為限制性肺疾病，患者肺間質(zhì)纖維化，肺組織順應(yīng)性減低，膨脹受限，肺容積縮小，上呼吸道的穩(wěn)定性下降以及對(duì)上氣道牽引力下降，使其更易塌陷，睡眠過(guò)程易發(fā)生呼吸暫停和低通氣。 給予OSA 患者胸外或頸部負(fù)壓可改善AHI 及血氧飽和度[12-13]，IPF 患者常伴有淺快呼吸，容易發(fā)生呼吸肌疲勞，對(duì)于重度病例，由于肺間質(zhì)的嚴(yán)重纖維化、彌散功能障礙，患者常處于缺氧狀態(tài)，長(zhǎng)期的低氧刺激使得呼吸中樞對(duì)缺氧的敏感性降低，呼吸驅(qū)動(dòng)力下降。 此外IPF 患者長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起頸部、腹部脂肪堆積，也在OSA的發(fā)生、發(fā)展中起了一定的作用，糖皮質(zhì)激素亦可直接對(duì)睡眠產(chǎn)生不利影響[14]。

OSA 對(duì)IPF 疾病進(jìn)展產(chǎn)生影響

一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究評(píng)估了不同合并癥對(duì)IPF 患者的影響，統(tǒng)計(jì)了IPF 患者用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC） 平均每年下降幅度，合并OSA 的男性患者下降幅度為11.9%，合并GERD或心肌梗死（myocardial infarction，MI）的患者下降幅度為9%，而無(wú)合并癥的女性、男性患者下降幅度分別為8.1%和8.8%。 無(wú)合并癥的女性在診斷IPF后的8年存活率超過(guò)90%，高于無(wú)合并癥的男性，GERD 或MI 病史組和OSA 組中男性O(shè)SA 存活率最低，8年存活率未達(dá)30%。 IPF 合并OSA 的患者在睡眠期間可出現(xiàn)血氧飽和度下降，這種與睡眠相關(guān)的低氧血癥與患者的病情進(jìn)展有關(guān)，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。 患者的肺活量與快速眼動(dòng)睡眠（rapid eye movement sleep，REM 睡眠）的AHI 相關(guān)[16]。提示合并OSA 可加速IPF 的疾病進(jìn)展，影響疾病預(yù)后。 可能的機(jī)制包括：①OSA 可能通過(guò)夜間慢性間歇性缺氧增加活性氧的產(chǎn)生而增加了肺部氧化應(yīng)激[17]。 這種間歇性低氧比持續(xù)性低氧更易引起肺組織損傷，間歇性低氧可促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子1α 介導(dǎo)的脫氧胞苷激酶表達(dá)，導(dǎo)致肺泡上皮增殖和纖維化[18-19]。 ②反復(fù)發(fā)生的阻塞性事件導(dǎo)致的胸腔內(nèi)壓力大幅度波動(dòng)可能會(huì)拉伸肺泡壁，并導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞的重復(fù)性損傷[20]。 ③OSA 也與IPF 的合并癥相關(guān)，例如GERD、肺動(dòng)脈高壓和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。OSA 易合并GERD，長(zhǎng)期慢性吸入反流的胃內(nèi)容物，例如胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸等可損傷肺泡上皮細(xì)胞，引起上皮細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致纖維化。OSA 或許能對(duì)這些合并癥產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)IPF 的加重與發(fā)展。

持續(xù)氣道正壓通氣對(duì)IPF 合并OSA患者的治療作用

持續(xù)氣道正壓通氣 （continuous positive airway pressure，CPAP）是OSA 有效的治療方法之一，可以對(duì)上氣道提供一種“物理性”壓力支撐，防止睡眠時(shí)氣道塌陷，降低AHI，改善睡眠質(zhì)量，減少心血管方面的并發(fā)癥[21]。 胃食管反流可加快IPF 進(jìn)展，CPAP可增加食管壓力，減輕胃食管反流[22]，進(jìn)而減慢OSA 和IPF 的進(jìn)展。

眾所周知，目前尚缺乏針對(duì)IPF 的有效治療方法，但是對(duì)于合并OSA 的IPF 患者，CPAP 治療則可提高患者的睡眠和生活質(zhì)量，改善疾病預(yù)后。 一項(xiàng)多中心研究納入了92 例未經(jīng)治療的IPF 患者，其中60 例合并中重度OSA 并開(kāi)始接受CPAP 治療，24 個(gè)月后，CPAP 依從性良好組患者的總體生存率高于依從性較差組患者，CPAP 依從性良好組未出現(xiàn)死亡病例，出現(xiàn)1 例患者因IPF 惡化而需要住院治療，并且?guī)缀跛猩钯|(zhì)量和睡眠調(diào)查問(wèn)卷的統(tǒng)計(jì)結(jié)果都顯著改善[23]。 有效CPAP 治療可顯著改善IPF 合并中重度OSA 患者的睡眠和生活質(zhì)量，減輕夜間血氧水平的波動(dòng)，減慢肺纖維化的進(jìn)展，降低病死率，且CPAP 的療效與患者對(duì)CPAP治療的依從性有關(guān)。IPF 患者對(duì)CPAP 依從性如何？經(jīng)過(guò)1 個(gè)月的治療，如果患者使用CPAP 的時(shí)間超過(guò)70%的夜晚和超過(guò)每晚4 h，為治療依從性良好；使用率少于70%的夜晚或少于每晚4 h，則治療依從性差。 前述研究所納入的34 例患者中，25 例符合CPAP 治療適應(yīng)證，其中4 例拒絕治療，2 例在開(kāi)始治療前死亡，2 例由于幽閉恐懼癥在1 周內(nèi)放棄,最終17 例患者接受CPAP 治療，且治療依從性均為良好[9]。 限制患者CPAP 治療依從性的主要原因有夜間鼻咽部干燥不適感、刺激性咳嗽和失眠等[17]；可用加濕器來(lái)緩解鼻咽部不適，止咳藥緩解咳嗽癥狀。

IPF 患者由于肺容積縮小，易出現(xiàn)淺快呼吸，這使得CPAP 治療時(shí)患者容易出現(xiàn)幽閉恐懼癥的發(fā)作[17]，應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行心理疏導(dǎo)。IPF 患者通常會(huì)出現(xiàn)抑郁或其他情緒障礙，特別是在疾病進(jìn)展迅速的情況下，使得患者對(duì)CPAP 治療過(guò)程中產(chǎn)生的不適感有更為強(qiáng)烈的抵觸。 抗抑郁藥物，例如選擇性5-羥色胺受體拮抗劑，可以有效減輕或消除情緒障礙，從而可能提高對(duì)CPAP 的接受度。 但這類藥物可增加上氣道呼吸肌的張力，加重OSA[24]。

Canora 等[25]研究發(fā)現(xiàn)IPF-OSA 患者中，呼吸事件低通氣前有過(guò)度通氣發(fā)生，但這種呼吸模式并不伴有胸腹矛盾運(yùn)動(dòng)、打鼾，提示該現(xiàn)象可能與呼吸中樞有關(guān)。 這種現(xiàn)象在單純OSA 患者中并未出現(xiàn)，且無(wú)法通過(guò)CPAP 消除，但可經(jīng)吸氧改善。在低通氣與呼吸暫停次數(shù)比值≥3 的患者中，吸氧的治療效果最佳。 該研究作者認(rèn)為具體機(jī)制可能是高環(huán)路增益作用，短暫的高通氣發(fā)作可通過(guò)動(dòng)脈CO2分壓的波動(dòng)引發(fā)低通氣事件，ILD-OSA患者可能更容易受到CO2分壓波動(dòng)的影響，而吸氧可以維持穩(wěn)定的動(dòng)脈CO2分壓而發(fā)揮作用。 但筆者認(rèn)為這或許與IPF 患者基礎(chǔ)CO2水平降低有關(guān)，對(duì)于這類患者經(jīng)鼻高流量氧療或許比CPAP治療更為適合。有研究表明，當(dāng)流量為60 L/min，經(jīng)鼻高流量氧療可產(chǎn)生最大為6.5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）的呼氣末壓和2.9 cmH2O 吸氣末壓[26]，類似于CPAP，但舒適性、耐受性優(yōu)于CPAP 治療，患者的依從性更高。

問(wèn)題和展望

IPF 患者容易合并OSA，并且OSA 可影響IPF患者的疾病進(jìn)程，早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行有效及時(shí)治療亦可改善患者的預(yù)后。 頸圍、 體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 與OSA 的發(fā)病及嚴(yán)重程度有強(qiáng)烈相關(guān)性，有助于OSA 的篩查。 但有研究顯示，IPF 合并OSA 患者的頸圍、BMI 均小于單純OSA患者[11]。 這提示在IPF 合并OSA 患者中，這種相關(guān)性可能會(huì)降低。 亦有研究顯示，在IPF 患者中BMI 與OSA 沒(méi)有相關(guān)性[27]，這或許與IPF 疾病本身的消耗有關(guān)。 因此對(duì)于IPF 患者詢問(wèn)有無(wú)OSA的相關(guān)癥狀，例如有無(wú)睡眠打鼾、夜間憋醒，顯得尤為重要。

IPF 合并OSA 應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的重視，但目前尚無(wú)指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行IPF 患者OSA 篩查和診斷的指南。 已有許多臨床問(wèn)卷用于篩查OSA，例如Epworth 嗜睡量表 （Epworth sleepiness scale，ESS）、睡眠呼吸暫停睡眠障礙問(wèn)卷（sleep apnea-sleep disorders questionnaire，SA-SDQ）、Berlin 問(wèn)卷，但準(zhǔn)確性并不高，尤其是在IPF 患者中, 10STOP-Bang 問(wèn)卷（臨界點(diǎn)≥3）具有最高靈敏度（92%），但特異度僅為34%，當(dāng)臨界點(diǎn)≥6 時(shí)特異度最高為79%，而靈敏度僅為31%，氧減指數(shù) （oxygen desaturation index，ODI）的曲線下面積最大（靈敏度77%、特異度79%）[6]。 聯(lián)合多個(gè)問(wèn)卷對(duì)IPF 患者進(jìn)行篩查，或許有利于OSA 的早期發(fā)現(xiàn)，但目前該方面的研究仍為少數(shù)。 多導(dǎo)睡眠圖（polysomnogram，PSG）為診斷OSA 的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，但是否該對(duì)所有患者進(jìn)行PSG 尚無(wú)確定的結(jié)論，關(guān)于IPF 患者行PSG 監(jiān)測(cè)的適應(yīng)證仍有待進(jìn)一步探索[28]。 睡眠中心外睡眠監(jiān)測(cè)（out of center sleep testing，OSCT）相較PSG 更為經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便，但不宜用于并存中重度肺部疾病患者，在IPF 患者中OSCT 能否替代PSG 仍有待進(jìn)一步考量。

CPAP 治療則可提高IPF 合并OSA 患者的睡眠和生活質(zhì)量，改善疾病預(yù)后。 患者對(duì)于CPAP 治療的依從性會(huì)影響治療效果，提高患者的治療依從性是目前亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。