胡 韻，陸 軍，王章桂

(1.安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院2018級(jí)臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)專業(yè)；2.安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽 淮南 232001；3.安徽省第二人民醫(yī)院放療科，安徽 合肥 230000)

炎癥小體是細(xì)胞內(nèi)組裝成的一種多蛋白信號(hào)復(fù)合物，在受到外界刺激中特定的微生物成分和內(nèi)源性分子刺激可導(dǎo)致炎癥小體的組裝和半胱氨酸蛋白酶前體(procaspase-1)活化，隨后IL-1β和IL-18前體(proIL-18)裂解成活性形式使細(xì)菌病原體誘導(dǎo)的吞噬細(xì)胞死亡[1]。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體樣受體(nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing receptor，NLR)家族成員NLRP1、NLRP3和NLRC4、熱蛋白(pryrin)、黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)等已被證實(shí)參與了炎癥小體的組裝過程[2-3]。NLR通常由感應(yīng)器模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)、適配器接頭凋亡相關(guān)斑點(diǎn)蛋白(apptosis associated apeck-like protein containing a CARD domain，ASC)和procaspase-1[3]組成。目前NLRP3炎癥小體是眾多科研實(shí)驗(yàn)研究的最多最深入的炎癥小體類型之一，它在人類眾多炎癥及腫瘤類疾病的不同發(fā)生發(fā)展階段中起到了重要作用。低水平的炎癥是胃腸道高抗原環(huán)境中免疫系統(tǒng)和微生物群之間平衡的一個(gè)組成部分，宿主對(duì)微生物病原體的防御和腸道內(nèi)的組織維持著一個(gè)穩(wěn)態(tài)，它們的失調(diào)可能導(dǎo)致炎癥性疾病和腸癌，NLRP3已被Singh等人[4]證實(shí)其對(duì)結(jié)腸炎有保護(hù)的作用，在進(jìn)一步的炎癥作用下NLRP3炎癥小體在炎癥相關(guān)性結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中也起了重要作用。本文綜述了NLRP3在腸道炎癥中的作用，并介紹了將NLRP3作為炎癥性腸病和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌治療靶點(diǎn)的一些機(jī)會(huì)。

1 NLR家族和NLRP3炎癥小體

1.1 NLR家族先天免疫系統(tǒng)是人體防御的第一道防線，通過模式相關(guān)識(shí)別受體在受到有害刺激如侵入的病原體、死亡細(xì)胞或環(huán)境刺激物時(shí)激活，PRRs通常識(shí)別由內(nèi)源性應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的獨(dú)特的微生物病原體成分，稱為病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMPs)或損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern，DAMPs)，并由此觸發(fā)下游一系列炎癥因子途徑以抵抗微生物感染來修復(fù)受損的器官和組織細(xì)胞[5]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的RPPs[5-6]主要包括三類，包括Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)，RIG-I樣受體(RIG-I like receptor，RLR)，NOD樣受體(NOD like receptor，NLR),其中NOD受體通常含有一個(gè)與配體結(jié)合的亮氨酸富集結(jié)構(gòu)域(leucine-rich repeat，LRR)位于蛋白C端，蛋白N端包含一個(gè)接頭蛋白-含有半胱天胺蛋白酶激活招募結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain，CARD)或一個(gè)熱蛋白結(jié)構(gòu)域(pyrin domains，PYD)。蛋白NLR[3，5]家族成員主要包括NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRC4、NLRC5、NLRP6、NLRP7、NLRP12和pryrin，以及在黑色素瘤中起作用的AIM2。目前已經(jīng)證實(shí)了NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2等相關(guān)模式識(shí)別受體都可以參與炎癥小體復(fù)合體的組裝過程，其中NLRP1和NLRP3炎癥小體參與了肌萎縮側(cè)所硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的病理進(jìn)展過程[6]。

1.2 NLRP3炎癥小體組成和特性NLRP3炎癥小體多蛋白復(fù)合物的組裝需要由傳感器NLRP3模式識(shí)別受體、含有半胱天冬氨酸蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域的適配凋亡相關(guān)斑點(diǎn)蛋白ASC和效應(yīng)蛋白caspase-1參與構(gòu)成，其中NLRP3模式識(shí)別受體是一種細(xì)胞內(nèi)的傳感器，可檢測(cè)多種微生物基序、識(shí)別多種內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)和環(huán)境刺激物，從而與其他成分共同激活和促進(jìn)NLRP3炎癥小體復(fù)合物的組裝過程，NLRP3炎癥小體復(fù)合物的組裝可導(dǎo)致caspase-1依賴性的促進(jìn)釋放IL-1β和IL-18等促炎性細(xì)胞因子，并導(dǎo)致細(xì)胞的熱休克死亡[6-7]。NLRP3炎癥小體復(fù)合物廣泛存在于發(fā)生疾病的各種免疫細(xì)胞中，包括粒細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、T、B淋巴細(xì)胞。

2 NLRP3的激活與調(diào)控

NLRP3炎癥小體作為天然免疫環(huán)節(jié)中的重要組成部分之一，是識(shí)別PAMPs致病相關(guān)分子模式或DAMPs損傷相關(guān)分子模式的關(guān)鍵信號(hào)。在靜息細(xì)胞中NLRP3炎癥小體組裝的活化是一個(gè)需要兩個(gè)信號(hào)啟動(dòng)的過程。第一個(gè)信號(hào)由微生物分子(TLR配體)或某些通過核因子κB (nuclear factor kappa-B，NF-κB)蛋白信號(hào)誘導(dǎo)NLRP3間接促進(jìn)炎癥小體復(fù)合物的組裝表達(dá)[8]。第二個(gè)信號(hào)由多種刺激物介導(dǎo)，包括細(xì)胞外ATP、顆粒物和某些細(xì)菌毒素直接觸發(fā)caspase-1的激活，并與ASC和NLRP3適配器組裝成炎癥小體復(fù)合物介導(dǎo)成熟IL-1β的切割和釋放[9]。這兩種不同的途徑共同導(dǎo)致NLRP3活化。目前根據(jù)已有的實(shí)驗(yàn)還不能證明在信號(hào)2激活NLRP3的途徑中NLRP3的激活物配體分子能與NLRP3直接作用。NLRP3炎癥小體的激活在信號(hào)2途徑中可以由不同激活物激活而引起下游蛋白變動(dòng)等一系列細(xì)胞事件。所以NLRP3激活的統(tǒng)一機(jī)制的仍然是不確定的。Kahlenberg等人[10]研究了細(xì)胞外ATP通過ATP激活的P2X7受體(P2X7R)和細(xì)菌毒素以P2X7R依賴的方式激活NLRP3,誘導(dǎo)強(qiáng)大的K+流出，這一信號(hào)似乎是NLRP3激活所必需的。盡管高濃度的細(xì)胞外K+有效地阻斷了炎癥反應(yīng)的激活，但目前尚不清楚K+流出是否是由激活NLRP3復(fù)合物的所有刺激物誘導(dǎo)產(chǎn)生的。二氧化硅[11]和其他顆粒物引起的細(xì)胞溶酶體膜的損傷可通過激活溶酶體蛋白酶，特別是組織蛋白酶在NLRP3活化中起重要作用。然而，由ATP誘導(dǎo)的caspase-1活化與組織蛋白酶的激活無關(guān)，提示組織蛋白酶的激活不是NLRP3活化的統(tǒng)一環(huán)節(jié)中的必要步驟。NLRP3的激活刺激物，包括ATP、晶體和內(nèi)毒素脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)都能誘導(dǎo)活性氧簇(reactive oxygen speciesR，ROS)的產(chǎn)生。Kim等[12]研究證明炎癥小體NLRP3在腎小管細(xì)胞中缺氧損傷后線粒體ROS的產(chǎn)生和損傷中起重要作用。在不存在炎癥小體NLRP3的情況下，這種線粒，體調(diào)控增加了單側(cè)輸尿管梗阻后細(xì)胞的自噬，并減少了細(xì)胞的凋亡。盡管ROS和線粒體在NLRP3炎癥小體的激活對(duì)抗感染和炎癥過程中對(duì)宿主防御有很大的幫助,但它們的確切功能機(jī)制還沒有完全闡明。但其效應(yīng)蛋白IL-1β和IL-18的過度分泌會(huì)導(dǎo)致炎癥性增加，從而增加患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

3 NLRP3炎癥小體與炎癥性腸病

3.1 炎癥性腸病炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括兩種不同的疾病，潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’S disease，CD)?？肆_恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，患者的主要臨床特征是胃腸道慢性炎癥和復(fù)發(fā)性炎癥。UC和CD的區(qū)別在于臨床組織學(xué)和內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)，在UC中，炎癥僅限于結(jié)腸粘膜層，并可以持續(xù)延伸到結(jié)腸的其他區(qū)域，而在CD中，炎癥是跨壁的并且可以以不連續(xù)的方式發(fā)生，涉及胃腸道的任何部分[13]。

3.2 NLRP3在IBD中的粘膜免疫反應(yīng)腸道粘膜損傷可能是先天性免疫反應(yīng)失調(diào)的結(jié)果,小檗堿可以調(diào)節(jié)腸膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glial cells，EGCs)、腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells，IECS)和免疫細(xì)胞在共培養(yǎng)系統(tǒng)中的相互作用，其中 EGCS、IECS和免疫細(xì)胞間相互作用可能是腸道黏膜炎癥反應(yīng)中的重要環(huán)節(jié)[14]。NLRP3炎癥因子在腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和IBD中胃腸環(huán)境中的作用是一個(gè)連續(xù)的系統(tǒng)，當(dāng)發(fā)生炎癥性腸病時(shí)胃腸道粘膜內(nèi)提供大量免疫細(xì)胞靶向殺死環(huán)境毒素和潛在細(xì)菌病原體。越來越多的證據(jù)表明，粘膜表面(尤其是腸內(nèi))的先天免疫識(shí)別是腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要條件。因此，了解控制腸內(nèi)異常天然免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)對(duì)闡明炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。近年來的臨床研究也顯示IBD患者結(jié)腸組織和巨噬細(xì)胞分泌的和NLRP3炎癥小體相關(guān)的促炎細(xì)胞因子IL-1β表達(dá)量增加，研究顯示IL-1β水平的升高與IBD的病情嚴(yán)重程度有關(guān)[15]。

3.3 NLRP3在IBD中動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)雖然不能完全模仿IBD的所有臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制，但各種實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠模型已被開發(fā)用于研究IBD的發(fā)病機(jī)制。葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)模型已廣泛應(yīng)用于結(jié)腸炎免疫機(jī)制的研究。鐘海平[16]等人讓大鼠口服含DSS飲用水可通過破壞腸道內(nèi)共生菌的存在，直接損傷結(jié)腸上皮細(xì)胞并引發(fā)持續(xù)炎癥，該模型導(dǎo)致大鼠體重減輕、腹瀉、直腸肛門出血甚至死亡等臨床特征，組織病理學(xué)切片分析顯示廣泛的隱窩細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯浸潤(rùn)，組織水腫和潰瘍，這一結(jié)果與潰瘍性結(jié)腸炎患者的病理結(jié)果相似。采用突變小鼠的早期研究證實(shí)，活化的caspase-1對(duì)DSS誘導(dǎo)的炎癥至關(guān)重要，Wang等人[17]研究炎癥蛋白ASC和caspase-1的缺乏在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的急性期和慢性期均造成更大的結(jié)腸炎相關(guān)致死率和更嚴(yán)重的組織病理學(xué)改變。因?yàn)閏aspases-1或ASC缺乏的小鼠比野生型(wide type，WT)小鼠的病理學(xué)嚴(yán)重程度要低得多，這與IL-1β、IL-18分泌水平的降低有關(guān)，提示這兩者的過量分泌可加重DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的發(fā)生。同時(shí)腸上皮細(xì)胞在受到刺激后其NLRP3炎癥小體的激活可能觸發(fā)粘膜上細(xì)胞修復(fù)反應(yīng)，其特征是在腸的隱窩底部的干細(xì)胞分裂增加，以替換受損的腸粘膜細(xì)胞。另外，在急性結(jié)腸炎小鼠模型期間，NLRP3-/-和caspase-1-/-基因敲除小鼠胃腸道上皮細(xì)胞的增殖減少。活化的NLRP3炎癥小體下游的IL-1β和IL-18分泌導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞的通透性增加阻礙了腸道細(xì)胞的修復(fù)。在急性三硝基苯磺酸鹽(trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型[18]中，小鼠體重減輕、腹瀉、直腸出血和死亡率增加，使用黃芩素(5,6,7-trihydroxyflavone)通過降低髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性和促炎介質(zhì)的表達(dá)，減輕了TNBS所致小鼠結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度，黃芩素還可以降低NLRP3炎癥小體的活化和下游IL-1β的表達(dá)，使其分泌呈劑量依賴性。

3.4 IBD中NLRP3與微生物作用IBD的發(fā)病機(jī)制可能與腸道微生物種群組成的失調(diào)或種類改變有關(guān)。在NLRP3-/-小鼠中可以觀察到微生物群的數(shù)量和組成均有變化，NLRP3-/-小鼠結(jié)腸分析中的細(xì)菌種類和含量比同組野生型小鼠多，馮等人[19]結(jié)腸細(xì)菌分析研究表明，NLRP3-/-小鼠結(jié)腸中增加的細(xì)菌屬于蘇云金芽孢桿菌屬，包括不同的梭狀芽孢桿菌、桿狀細(xì)菌等。利用實(shí)驗(yàn)小鼠監(jiān)測(cè)其微生物群的變化，剖析NLRP3炎癥體和腸道微生物群之間的復(fù)雜串?dāng)_發(fā)現(xiàn)過度活躍的NLRP3炎癥小體導(dǎo)致局部產(chǎn)生IL-1β，可以維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并通過重組腸道微生物群對(duì)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎產(chǎn)生強(qiáng)大的抵抗力，該微生物群由于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的誘導(dǎo)而增強(qiáng)了抗炎能力。

3.5 IBD中NLRP3與ROSROS是指一類特殊的含氧化合物，其化學(xué)活性遠(yuǎn)高于氧，正常情況下，基礎(chǔ)水平的活性氧具有殺菌作用，NLRP3炎癥小體在受到刺激物激活后能誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生參與腸道防御過程。Makhezerd等[20]研究發(fā)現(xiàn)IBD中主要炎癥細(xì)胞因子NOX1的激活和ROS的產(chǎn)生對(duì)結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生脂鈣蛋白-2(lipocalin-2，LCN-2)有影響。在腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF)和IL-17聯(lián)合作用后，NOX1活性和ROS生成明顯增加，細(xì)胞中中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)產(chǎn)生的過量ROS可引起蛋白水解酶氧化應(yīng)激(Oxidative Stress，OS)反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞受到氧化應(yīng)激后進(jìn)一步引起腸粘膜屏障損傷隨后腸道細(xì)菌病原體入侵，最終導(dǎo)致腸粘膜壞死和潰瘍 。ROS通過控制LCN-2的主誘導(dǎo)劑的表達(dá)來驅(qū)動(dòng)TNFα和IL-17而影響IBD的進(jìn)展過程。楊威等人[21]研究也證實(shí)了TNFSF15基因rs4263839位點(diǎn)變異不僅可能降低UC的臨床發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還可能影響UC發(fā)病的嚴(yán)重程度和UC發(fā)病的不同部位。此外，Makhezer他們?cè)赥NBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎過程中，還觀察到NOX1缺乏的小鼠也通過產(chǎn)生LCN-2和ROS來降低結(jié)腸損傷。有研究證實(shí)出累積的ROS還可以作為激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的第二化學(xué)信使，通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路，影響腸道細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[22]。當(dāng)NLRP3炎癥小體的激活劑誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生時(shí)，用相應(yīng)的藥物抑制劑阻斷ROS的產(chǎn)生可以抑制NLRP3炎癥小體的激活。這些研究表明，由NLRP3炎癥小體激活誘導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生是腸道黏膜免疫中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

4 NLRP3炎癥小體與炎癥相關(guān)性結(jié)直腸癌

4.1 炎癥相關(guān)性結(jié)直腸癌腸炎相關(guān)性腫瘤中的結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是美國(guó)癌癥死亡率的第三大常見原因，CRC是消化道腫瘤中常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，死亡率高。遺傳傾向和反復(fù)發(fā)生的炎癥性腸病是CRC的發(fā)生有兩個(gè)主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。即使在臨床的散發(fā)性結(jié)腸癌患者中，80%的結(jié)腸癌的發(fā)生都與腫瘤抑制因子結(jié)腸腺瘤性息肉基因的(Adenomatous Polyposis Coli，APC)突變有關(guān)[23]。尤其對(duì)于晚期結(jié)直腸癌的患者，手術(shù)以外的治療效果非常有限。因此，不斷尋找治療結(jié)直腸癌的藥物新靶點(diǎn)，優(yōu)化診療方法，對(duì)促進(jìn)CRC患者的預(yù)后生存具有重要意義。近年來，含有核苷酸結(jié)合域和富含亮氨酸重復(fù)序列受體NLR受體在腸癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用被認(rèn)為可能為CRC的治療提供新的策略。

4.2 NLRP3在CAC中動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)Lee等人[24]利用 APC基因突變的小鼠(ApcMin)建立自發(fā)性結(jié)腸癌模型，先天免疫信號(hào)和共生細(xì)菌在該小鼠模型中被證明是重要的，無細(xì)菌的APCmin/+小鼠的小腸腫瘤發(fā)生率略微降低。在該模型的研究中發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體在自發(fā)性腫瘤發(fā)生中似乎沒有作用，因?yàn)榕cIL-1受體(IL-1R)或caspase-1缺陷小鼠雜交的APCMin小鼠在息肉形成方面與APC小鼠沒有差異。另一方面，在炎癥存在的情況下，炎癥小體在結(jié)腸癌的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌CAC是IBD后續(xù)的主要并發(fā)癥，與結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間直接相關(guān)。Rospo等人[25]研究證明慢性持續(xù)炎癥和癌變之間的緊密聯(lián)系可以通過NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)產(chǎn)生DNA損傷性ROS來解釋ROS的產(chǎn)生是促進(jìn)細(xì)胞存活、促進(jìn)增殖和血管生成以及組織細(xì)胞重塑的促炎介質(zhì)形成有利于腫瘤發(fā)生的免疫微環(huán)境。另一種廣泛使用的CAC小鼠模型是偶氮甲烷(azoxymethane，AOM)AOM/DSS模型，其中實(shí)驗(yàn)性致癌物AOM通過甲基化氧化引入基因組突變，然后重復(fù)一輪喂食含DSS的水以誘導(dǎo)慢性結(jié)腸炎。經(jīng)過三輪DSS的誘導(dǎo)后，小鼠出現(xiàn)明顯可見的腺瘤，如果在稍后的時(shí)間點(diǎn)處死小鼠，則腺癌的比例增加，這表明該模型再現(xiàn)了人類從癌前腺瘤到腺癌發(fā)展過程中涉及的事件[26]。這個(gè)模型在識(shí)別對(duì)炎癥和隨后的致癌過程有重要調(diào)節(jié)作用的因子和信號(hào)途徑方面是有用的。鑒于炎癥與結(jié)直腸癌之間的緊密聯(lián)系，有研究證實(shí)了在化學(xué)性損傷后保護(hù)腸道粘膜免受過度炎癥因子浸潤(rùn)的NLRP3炎癥小體在CAC進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，NLRP3炎癥小體在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用機(jī)制提示IL-18的抗腫瘤作用體現(xiàn)在不僅抑制腫瘤的生長(zhǎng)，而且抑制血管生成，有利于誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的恢復(fù)。在用AOM/DSS建立的caspase-1缺陷動(dòng)物模型中[27]給予重組IL-18可顯著阻止腫瘤的發(fā)展，這說明通過NLRP3分泌的IL-18對(duì)防止結(jié)腸炎惡性轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分化和腸上皮完整性具有重要作用。在疾病急性期，IL-18可能通過誘導(dǎo)隱窩基底部干細(xì)胞的控制性增殖和損傷上皮細(xì)胞的翻轉(zhuǎn)，有助于恢復(fù)上皮屏障的完整性。這可以防止共生菌群的系統(tǒng)性分散和過度炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)。然而，在結(jié)腸炎的緩解期和慢性期，IL-18可能會(huì)抑制結(jié)腸上皮腫瘤區(qū)域中上皮細(xì)胞的增殖。有研究發(fā)現(xiàn)[28]這一結(jié)果可能是通過誘導(dǎo)干擾素γ(interferon gamma，IFNγ)的產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)樵贏OM/DSS處理的Nlrp3-/-和caspase-1-/-小鼠的結(jié)腸中，IFN-γ的產(chǎn)生顯著減少。此外，在AOM/DSS模型中，與野生型小鼠相比，Casp-11基因敲除小鼠對(duì)AOM/DSS建立的CAC模型小鼠高度敏感。在疾病進(jìn)展過程中，F(xiàn)lood等[29]發(fā)現(xiàn)信號(hào)在原代小鼠巨噬細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中可誘導(dǎo)caspase-11的表達(dá)和STAT1的激活。這些發(fā)現(xiàn)揭示了caspase-11和NLRP3炎癥小體在CAC中的抗腫瘤作用，并提示caspase-11的關(guān)鍵作用是連接IL-1β和STAT1之間的信號(hào)通路。

4.3 CAC中NLRP3與MyD88有研究發(fā)現(xiàn)在IL-18信號(hào)下游髓樣分化因子(Myeloid differentiation factor88，MyD88)信號(hào)在氮氧甲烷AOM/ DSS模型建立的炎癥性相關(guān)腸癌CAC的發(fā)生進(jìn)展中具有保護(hù)作用，MyD88-/-基因缺陷小鼠不能治愈損傷后產(chǎn)生的粘膜潰瘍，由于腸道周圍炎癥環(huán)境的改變，導(dǎo)致促炎因子基因的早期表達(dá)改變，調(diào)節(jié)了細(xì)胞增殖、凋亡和DNA修復(fù)等途徑，加快了腺瘤的形成和向浸潤(rùn)性腺癌進(jìn)展同時(shí)伴有β-連環(huán)蛋白(β-catenin)基因頻繁的克隆突變[30]。另外，在AOM/DSS模型中，IL-18-/-和IL-18R-/-小鼠比野生型小鼠更容易發(fā)生炎癥性腸病中結(jié)腸炎和息肉形成，提示MyD88/-小鼠的表型部分是由于它們無法通過IL-18受體進(jìn)行信號(hào)傳遞所致。這項(xiàng)研究揭示了以前未知水平的圍繞MyD88活動(dòng)下游不同受體的復(fù)雜性來影響腸組織穩(wěn)態(tài)和癌變。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

目前，對(duì)NLR受體家族相關(guān)的炎癥小體與各種癌癥的研究實(shí)驗(yàn)已經(jīng)有很多。炎癥相關(guān)性腸癌中的NLRP3炎癥小體的組裝通常被認(rèn)為是對(duì)細(xì)胞損傷和病原體感染有益的宿主反應(yīng)。盡管NLRP3的遺傳連鎖研究目前還缺乏，但其與CD發(fā)育易感性增加的相關(guān)性促使人們分析其在炎癥相關(guān)性腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用。由于器官的異質(zhì)性，不同的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停约霸诮Y(jié)腸炎及其相關(guān)腸癌發(fā)生發(fā)展不同階段的復(fù)雜性，很多實(shí)驗(yàn)的結(jié)果并不一致。進(jìn)一步明確NLRP3炎癥小體在炎癥復(fù)雜情況下的精確作用非常重要。此外，在結(jié)腸炎及其相關(guān)腸癌的發(fā)展進(jìn)程中，腸道微生物的變化以及腸道免疫粘膜反應(yīng)都分別影響了NLRP3炎癥小體的形成，這些都是目前該研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。通過研究各種疾病以及動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果中NLRP3炎癥小體及促炎性介質(zhì)的確切變化，可為炎癥性腸病及炎癥相關(guān)性腸癌的防治提供新的靶點(diǎn)和策略。