林 瓏,王吟春,劉冠男,高麗霓,張辰浩

(中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最重要的死因[1-2]，主要表現(xiàn)為呼吸困難、液體潴留、乏力等。利尿劑是唯一可以控制CHF水鈉潴留的藥物[3-5]，在CHF的治療中起著重要作用，可以減輕心臟負(fù)荷，消除或減輕水腫。但有時(shí)在長(zhǎng)期足量使用利尿劑后，利尿效果減弱或消失，無法達(dá)到減輕水腫的預(yù)期效果，此現(xiàn)象稱為利尿劑抵抗[6]。中醫(yī)最早對(duì)心力衰竭水腫病的認(rèn)識(shí)見于《素問·水熱穴論》：“故水病下為跗腫大腹，上為喘呼，不得臥者，標(biāo)本俱病?！毙牧λソ甙槔騽┑挚乖谥嗅t(yī)古代文獻(xiàn)中未被系統(tǒng)描述，根據(jù)相應(yīng)的臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)“痰飲”“水腫”范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出了“平治于權(quán)衡，去菀陳莝……開鬼門，潔凈府”的治療原則，為后世治療水腫病提供了理論依據(jù)。近年來大量相關(guān)臨床研究及基礎(chǔ)研究證明中藥可以改善心力衰竭水腫癥狀、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后，具有療效確切、毒副作用小的優(yōu)勢(shì)[7]。筆者通過知網(wǎng)、萬方、PubMed等檢索工具檢索2014年1月—2019年1月關(guān)鍵詞為“慢性心力衰竭”“水腫”“利尿劑抵抗”“中醫(yī)藥”的相關(guān)期刊文獻(xiàn)資料，選擇報(bào)告治療病種為慢性心力衰竭利尿劑抵抗、治療方法為中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合的文獻(xiàn)，排除非心源性水腫研究，資料來源不明、與臨床實(shí)際情況明顯不符研究和綜述類文獻(xiàn)，現(xiàn)將近5年中醫(yī)藥治療CHF利尿劑抵抗所致水腫取得的成效和研究進(jìn)展報(bào)道如下。

1 中 藥

1.1中藥湯劑 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為心力衰竭水腫的病機(jī)為陽虛水泛、心腎失調(diào)，以本虛標(biāo)實(shí)為基本特征[8-9]。真武湯治療心力衰竭利尿劑抵抗所致水腫療效顯著，臨床研究較多。馬曉昌教授認(rèn)為治療當(dāng)扶正固本，兼顧祛邪[10]。心陽虛損，久病及腎，導(dǎo)致腎陽虛衰，水液代謝失調(diào)，發(fā)為水腫。治療上以益氣溫陽治氣、利水消腫治水為法，方用真武湯加減。運(yùn)用此方后患者心悸、下肢水腫等癥狀多有明顯改善[11]。

臨床研究顯示，真武湯有較強(qiáng)的利尿作用，能減少抗利尿激素的分泌，維持體內(nèi)水液代謝平衡[12]。真武湯聯(lián)合西醫(yī)治療心腎陽虛型心力衰竭，可顯著降低血清氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natrlwetic pepticle,NT-proBNP)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，有效改善患者肢體水腫[13]。夏建文等[14]研究發(fā)現(xiàn)小劑量多巴胺、呋塞米聯(lián)合真武湯合丹參飲加減治療慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗療效較佳。舒揮文等[15]在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用加味真武湯(真武湯加豬苓、桂枝、丹參、炙甘草)，能明顯緩解患者心悸、水腫的癥狀，增強(qiáng)心肌收縮力，降低腦鈉肽(Brain natriuretic peptide, BNP)水平，改善心力衰竭患者心功能，提高生活質(zhì)量。

基礎(chǔ)研究顯示，真武湯可使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)/絲/蘇氨酸激酶受體4(Sma and Mad Homologue 4,Smad 4)的表達(dá)水平降低，升高基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1) 水平，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)含量，起到改善心室重塑，緩解心肌肥厚，延緩心力衰竭進(jìn)展的作用[16]。真武湯通過提高心力衰竭大鼠左室射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)和左室短軸縮短率 (fractional shortening,FS)水平，降低血清生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(growth stimulation expressed gene2,ST2)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-33水平，以此來調(diào)控IL-33/ST2L信號(hào)通路，改善心室重構(gòu)，治療心力衰竭[17]。

其他利水消腫方劑也有治療慢性心力衰竭利尿劑抵抗水腫的作用。防己黃芪湯具有益氣祛風(fēng)、健脾利水的功效。曹軍等[18]發(fā)現(xiàn)防己黃芪湯與西藥聯(lián)合使用可有效改善患者病情，提高心力衰竭所致水腫的治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)。

霍娟勇[19]在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上配合益氣強(qiáng)心湯治療難治性心力衰竭利尿劑抵抗水腫，益氣強(qiáng)心湯具有溫陽利水、益氣扶正之效，其組方為黃芪、炮附子、丹參、葶藶子、白術(shù)、茯苓、人參、干姜、白芍藥、三七、延胡索。能顯著緩解心力衰竭患者胸悶、喘促、水腫的癥狀，改善心功能，抑制心肌損傷，延緩心肌重構(gòu)。

付曉芳等[20]在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用自擬消腫方(由紫蘇葉、桔梗、淡附片、生姜、豬苓、澤瀉、白術(shù)、茯苓、丹參、白芍組成)治療慢性心力衰竭伴嚴(yán)重下肢水腫患者，結(jié)果提示該方能使患者小腿周徑顯著減少，尿量明顯增多，改善NT-proBNP、6 min步行實(shí)驗(yàn)等心功能指標(biāo)，提高生活質(zhì)量。

1.2中成藥 芪藶強(qiáng)心膠囊具有利水消腫、活血通絡(luò)的作用，主要由黃芪、人參、附子、葶藶子、丹參、澤瀉、玉竹、紅花、桂枝、香加皮、陳皮等中藥組成。在慢性心力衰竭常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上給予芪藶強(qiáng)心膠囊，可提高患者左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)，降低BNP水平，增加尿量[21]，有效緩解慢性心力衰竭患者水腫、心慌、乏力、呼吸困難等癥狀。該藥已被納入2014 版《中國心力衰竭診斷和治療指南》推薦藥物[22]。

Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊，可降低慢性心力衰竭患者的NT-proBNP水平，具有提高LVEF、改善NYHA心功能分級(jí)、增加6 min步行距離的效果。

心脈隆注射液為復(fù)方多肽類制劑，主要成分為核苷酸、利尿肽、活性氨基酸等[24]。是由美洲大蠊干品先經(jīng)過浸漬、減壓濃縮、洗脫柱分離得到心脈隆浸膏，再經(jīng)溶液溶解而成，具有利水、活血、益氣、溫陽的功效。仝淼等[25]發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液聯(lián)合芪紅膠囊具有利尿作用，能改善患者水腫癥狀，提高心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生存質(zhì)量。

2 中醫(yī)外治法

2.1艾灸 艾灸具有溫經(jīng)散寒、扶陽固脫、消瘀散結(jié)的功效，具有簡(jiǎn)便易行、療效顯著、安全性高等優(yōu)點(diǎn)[26]。如《靈樞·官能》言“針?biāo)粸?，灸之所宜?！卑某Ｅc針刺合用治療心力衰竭水腫。唐波炎等[27]研究發(fā)現(xiàn)在抗心力衰竭西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加用艾灸中脘、關(guān)元、氣海及三陰交穴，能有效減輕心力衰竭患者體質(zhì)量、促進(jìn)尿液排泄，使體表水腫完全消退時(shí)間縮短。艾灸對(duì)機(jī)體免疫、血液循環(huán)等都有一定的調(diào)節(jié)作用[28]，能改善心力衰竭患者水腫癥狀。冰硝散外敷配合涌泉穴艾灸治療后，小腿周徑變化明顯，較單純冰硝散外敷更能有效緩解陽虛水泛型心力衰竭患者的下肢水腫[29]。隔姜灸是一種在皮膚與艾柱間襯隔姜片后施灸的灸法，其操作方法為：將新鮮生姜切成直徑2～3 cm，厚度約0.3 cm的薄片，中間以針刺數(shù)孔，置于腧穴或患處，再將合適大小的艾柱放在姜片上點(diǎn)燃施灸[30]。隔姜灸具有溫經(jīng)通絡(luò)、祛寒止痛的作用，丁永勇等[31]用隔姜灸治療陽虛水泛型心力衰竭利尿劑抵抗患者較單純采用西藥治療，能更顯著增加患者尿量。

2.2穴位敷貼 中藥貼敷臍周通過皮膚吸收滲透藥效，發(fā)揮經(jīng)絡(luò)、藥物雙重治療作用，促進(jìn)膀胱氣化，增加排尿，以此激發(fā)經(jīng)氣、疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和臟腑氣血陰陽、祛除病邪[32]。心力衰竭心腎陽虛型水腫患者在西醫(yī)常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用肉桂、干姜、益母草、黃芪等中藥神闕穴外敷治療[33]，效果顯著。

此外，西藥常規(guī)治療聯(lián)合針灸、穴位敷貼等綜合療法，在臨床中也被廣泛采用[34]。其中，以平補(bǔ)平瀉手法中等刺激量針刺足三里、神門、內(nèi)關(guān)、復(fù)溜、三陰交，聯(lián)合耳穴埋針交感、心、神門等穴，結(jié)合穴位敷貼，用活血止痛膏將藥丸(藥丸制備：丹參、人參、紅花、附子、黃芪、葶藶子、商陸各50 g磨粉與姜汁調(diào)勻攢成藥丸)貼敷于膻中、神門穴。諸法合用起到活血化瘀、溫陽利水之效，能改善患者心功能，避免西藥的毒副作用。

2.3中藥超聲導(dǎo)入法 中藥超聲離子導(dǎo)入法使用中藥濃縮藥膏，通過超聲波作用，經(jīng)皮膚穴位或黏膜導(dǎo)入體內(nèi)。其機(jī)制是通過空化、制熱、機(jī)械、對(duì)流運(yùn)輸?shù)仁蛊つw滲透性增加[35]，綜合了針灸、超聲理療和中藥外敷的優(yōu)點(diǎn)。此法應(yīng)用于解決利尿劑抵抗的問題，具有療效確切、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)。常立萍等[36]采用胡椒、蔥白神闕穴超聲導(dǎo)入療法配合西藥規(guī)范化治療心力衰竭，能增強(qiáng)膀胱氣化功能、促進(jìn)排尿，從而改善心力衰竭患者氣短乏力、少尿水腫的癥狀，改善利尿劑抵抗，且有減少利尿劑及強(qiáng)心藥物劑量的作用。

3 小 結(jié)

目前，西醫(yī)對(duì)于利尿劑抵抗常見的處理策略有：停用影響利尿劑作用效果的藥物，換用或在使用襻利尿劑的基礎(chǔ)上加用新型利尿劑，改變給藥方式、由靜脈注射改為靜脈持續(xù)泵入、超濾等[37]。以上措施可使心力衰竭癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、低血壓等不良反應(yīng)。新藥血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦不排鈉而增加自由水的排出，能在一定程度上減輕利尿劑抵抗[38]，但價(jià)格昂貴[39]，且不能降低心力衰竭患者的遠(yuǎn)期病死率[40]。

中醫(yī)藥在改善心力衰竭水腫癥狀、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后、降低病死率等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，運(yùn)用中醫(yī)整體觀念、辨證論治的優(yōu)勢(shì)。采用中藥湯劑、中成藥、針灸、穴位敷貼等手段治療心力衰竭利尿劑抵抗所致水腫均取得較好療效，并且可以減少西藥的不良反應(yīng)，較單純應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療慢性心力衰竭療效更佳。目前尚缺乏中醫(yī)藥防治心力衰竭利尿劑抵抗水腫的大樣本臨床研究和相關(guān)的機(jī)制研究，有必要運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)手段進(jìn)行更規(guī)范的科學(xué)研究，以進(jìn)一步指導(dǎo)中醫(yī)藥治療心力衰竭利尿劑抵抗水腫的臨床實(shí)踐。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。