顧剛壽，崔淑娟，李成彪

(1.武威市人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000；2.武威市涼州醫(yī)院，甘肅 武威 733000)

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是正常B細胞在成熟過程的不同階段而發(fā)生惡性增殖的一種B細胞淋巴瘤，在我國占非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin’ s lymphoma，NHL)病例的30%～40%，發(fā)病率約為16.5/10萬人，男性略高于女性[1]。盡管R-CHOP方案能夠改善DLBCL的預后，但約有1/3的患者復發(fā)或初始治療無效成為難治性DLBCL[2]。目前各大指南推薦對復發(fā)或難治性DLBCL給予二線方案化療，CR或PR且適合移植的患者應該接受HD-SCT，對化療耐藥而復發(fā)或難治的患者應評估后考慮采用臨床試驗或者姑息治療[3]。本文介紹中藥聯(lián)合PD-1抑制劑成功逆轉的1例經多線治療失敗的難治性DLBCL患者，報道如下。

1 病例介紹

患者馬某，女，48歲，甘肅武威人，2019年1月因發(fā)熱伴頸部淋巴結進行性腫大5個月就診于甘肅省人民醫(yī)院，行頸部淋巴結切除活檢，經北京高子芬教授會診診斷：DLBCL。免疫組化：CD3(小細胞+)，CD20(+)，CD30(散在+)，原位雜交結果EBV-EBER(+)。行PET-CT示：全身多發(fā)淋巴結腫大(雙頸部、咽旁扁桃體、雙鎖骨區(qū)、雙腋窩、雙肺門及縱膈、腹膜后、盆腔、腹股溝)，脾臟腫大，以上均伴FDG代謝異常增高；雙側肱骨、骨盆及雙側股骨上段攝取FDG代謝增高，考慮惡性病變(淋巴瘤)。隨后患者多次就診于蘭州軍區(qū)總醫(yī)院、北京大學腫瘤醫(yī)院，診斷：非霍奇金淋巴瘤(Ⅳ期B EBV陽性彌漫大B細胞淋巴瘤)。先后在上述醫(yī)院應用一線R-CHOPE方案化療，3個周期后療效評價PD；二線R-DICE方案(1個周期后PD)、GEMOX方案(2個周期后PD)治療。后在北京大學腫瘤醫(yī)院行EPOCH方案挽救化療1個周期(依托泊苷87 mg d1-4 96h連續(xù)輸注，長春新堿0.7 mg d1-4 96h連續(xù)輸注，多柔比星17.5 mg d1-4 96h連續(xù)輸注，環(huán)磷酰胺 1 314 mg d5 靜滴，潑尼松片100 mg d1-5 口服；每21天為1個周期)，病情仍進展，且出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制、粒細胞缺乏伴發(fā)熱，病情進行性惡化。頸部、腋窩、縱膈、腹膜后、腹股溝等多處淋巴結進行性增大，最大者長徑50 mm。2019年7月5日患者就診于武威市人民醫(yī)院腫瘤內科，來診時癥見：發(fā)熱，乏力納差，活動后胸悶、氣短，腰膝酸軟，舌質淡，苔白膩，脈沉細?；颊叨嗑€化療均失敗，診斷為難治性非霍奇金淋巴瘤[4]?；颊呒韧?型糖尿病病史5年，皮下注射胰島素治療。

2 治療方案

經與患者充分溝通并簽署知情同意書后應用中醫(yī)藥聯(lián)合治療，具體方案為：特瑞普利單抗注射液(蘇州眾合生物醫(yī)藥，國藥準字S20180015，240 mg/瓶)240 mg/次，配置于100 mL生理鹽水中靜脈輸注，每2周1次。根據該患者臨床證候，中醫(yī)辨證為脾腎虧虛、痰毒內結證，予二陳湯合消瘰丸加減，基礎處方：半夏10 g、陳皮10 g、茯苓10 g、甘草6 g、玄參15 g、牡蠣15 g、浙貝母15 g、夏枯草15 g、山慈菇10 g、皂角刺6 g、白芥子6 g、黃芪30 g、山萸肉30 g、太子參30 g、白術10 g、五味子6 g、莪術15 g?；颊咴谏鲜龌A方劑上加減變化，堅持服用，每日1劑，水煎服，服藥6天停1天。每次治療前(每2周)檢測血常規(guī)、生化、甲狀腺功能、腫瘤標記物等。每8周行增強CT或彩超評估治療效果。

3 結果

治療2個月后，患者病情明顯緩解，3個月后患者身體狀態(tài)從PS評分3～4分恢復到0分，經PET-CT檢查全身多發(fā)腫大淋巴結縮小超過60%，療效評價為部分緩解(PR)?；颊叩?次應用特瑞普利單抗注射液治療時復查甲狀腺功能，提示TSH明顯高于正常范圍，T3、T4略低于正常范圍，無特殊臨床癥狀，診斷為繼發(fā)性甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素鈉片口服治療后甲狀腺功能恢復至正常?；颊吣壳耙崖?lián)合用藥1年余，多次復查病情穩(wěn)定，計劃用藥至2年時停藥觀察，目前患者可從事輕體力工作及正常社交。

4 討論

腫瘤免疫療法旨在增強T細胞對腫瘤細胞抗原的反應，被認為是癌癥治療的有效方法。PD-1抑制劑最初被用于治療實體瘤，然而有大量證據表明其在許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中是有效的，包括NHL[5-6]。在NHL中已經發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1通路異常激活[7]。已有臨床研究[8-9]觀察了PD-1/PD-L1抑制劑治療NHL的療效及安全性，結果表明PD-1抑制劑在治療原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤中取得突破性進展，而在其他NHL中，PD-1抑制劑的療效不如預期，聯(lián)合治療可能使部分患者獲益。國外一項臨床研究[10]觀察了Nivolumab單藥治療11例復發(fā)或難治性DLBCL的療效，結果顯示雖耐受性良好，但療效不如預期，ORR和CR率分別為36%和18%。近期一項關于伊魯替尼聯(lián)合Nivolumab治療復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的研究結果表明，雖然藥物耐受性良好，但與歷史單藥伊魯替尼相比，Nivolumab的加入不能提高療效[11]。特瑞普利單抗(Toripalimab Injection)是我國自主研發(fā)的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，靶點于PD-1，阻斷其與PD-L1的結合，減輕免疫抑制，使機體重新發(fā)揮抗腫瘤免疫功能而治療腫瘤。

中醫(yī)學認為淋巴瘤的發(fā)生與脾肝腎密切相關，“痰”是其關鍵病理因素[12]。正虛是淋巴瘤發(fā)生之基礎，痰毒則是其進一步發(fā)展的關鍵因素，故治“痰”是本病的重要治法。該病例給予的方劑是以二陳湯合消瘰丸加味，二陳湯和消瘰丸均為化痰散結法的代表方劑?！夺t(yī)方集解》曰：“治痰通用二陳”，二陳湯為治痰之代表方，其以半夏為君燥濕化痰，《本草從新》曰半夏為“治濕痰之主藥”。因痰濕阻滯氣機，故以辛溫苦燥之陳皮為臣，燥濕化痰，理氣行滯，半夏配陳皮，取“治痰先治氣，氣順則痰消”之意。茯苓滲濕健脾，以杜生痰之源，半夏配茯苓，亦取丹溪“燥濕滲濕則不生痰”之意。再加夏枯草、山慈菇、皂角刺、白芥子等助力化痰散結。消瘰丸專治瘰疬痰毒，具有化痰散結、清熱滋陰之功效。劉群英等[13]實驗研究發(fā)現(xiàn)，消瘰丸可通過對淋巴瘤PD-1/PD-L1信號通路的影響，調節(jié)和改善腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制，使T細胞重新發(fā)揮抗腫瘤細胞免疫作用而殺傷腫瘤細胞。

目前，暫無循證醫(yī)學證據表明中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1抑制劑治療DLBCL的優(yōu)勢，但該病例在多個二線方案化療失敗后，運用中醫(yī)藥聯(lián)合特瑞普利單抗進行治療，取得了較滿意的治療效果。遺憾之處在于沒有在治療前檢測患者PD-1或PD-L1的表達情況，也無法從循證醫(yī)學角度說明該患者取效的具體原因。但中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1抑制劑為難治性非霍奇金淋巴瘤提供了一種新的治療選擇，期待更多的研究數據優(yōu)化中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1抑制劑治療的適應證和生物標志物等，為中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1抑制劑在血液腫瘤中的應用提供更多依據。