袁榮輝 白春林

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，山西 太原 030001)

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的患病率在全球范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢(shì)，其死亡率和致殘率也在逐年升高，嚴(yán)重威脅人類身體健康。有研究表明，載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)水平升高后，可滲透到動(dòng)脈內(nèi)皮下間隙，致斑塊生長(zhǎng)并破裂，最終可導(dǎo)致ASCVD。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)是膽固醇含量最多的脂蛋白，其載脂蛋白95%以上為ApoB，因而在臨床實(shí)踐中，ApoB水平與低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)測(cè)量水平相近[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)同樣證實(shí)LDL-C與心血管疾病獨(dú)立正相關(guān)[2-4]。因此，將LDL-C水平控制在理想水平成為防控ASCVD的關(guān)鍵目標(biāo)。

目前口服降脂藥物有他汀類、依折麥布、普羅布考、膽酸螯合劑和貝特類等，其中他汀類降脂藥物作為國(guó)內(nèi)外降脂首選藥物及ASCVD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防用藥，對(duì)于降低血清總膽固醇、ApoB和LDL-C有顯著的成效，也在一定程度上降低甘油三酯水平，并輕度升高高密度脂蛋白膽固醇水平，同時(shí)他汀類藥物也能降低心血管事件的發(fā)病率及死亡率，改善預(yù)后[5]。在一項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)的薈萃分析中顯示，他汀類藥物服用者，LDL-C每降低1 mmol/L，心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)降低20%[6]，然而因他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如肌痛、肌炎和轉(zhuǎn)氨酶升高等，致使許多患者不能耐受他汀類藥物治療，導(dǎo)致部分患者對(duì)他汀類藥物依從性較差。這些不能耐受他汀類藥物的個(gè)體有極高的心血管風(fēng)險(xiǎn)，因此，需加強(qiáng)干預(yù)以降低LDL-C水平。盡管在這種情況下可用依折麥布和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑，但仍需額外的降低LDL-C或較便宜的替代品來(lái)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，并達(dá)到指南推薦的LDL-C水平的理想目標(biāo)。

ETC-1002是一種ATP檸檬酸裂合酶抑制劑，值得注意的是，它也是一種前藥，其作用機(jī)理是在肝臟中通過(guò)內(nèi)源性肝?；o酶A合成酶-1(ACSVL1)轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物ETC-1002-CoA，活性代謝產(chǎn)物ETC-1002-CoA可抑制ATP檸檬酸裂合酶，并上調(diào)LDL受體，LDL受體的上調(diào)導(dǎo)致肝臟對(duì)LDL顆粒的攝取和清除增加，最終導(dǎo)致血清LDL-C水平降低[7-8]。現(xiàn)從貝派地酸(bempedoic acid)降脂作用的基礎(chǔ)研究和有效性與安全性的最新證據(jù)做一綜述。

1 貝派地酸降脂作用的基礎(chǔ)研究

2013年一項(xiàng)研究表明在嚙齒類動(dòng)物中，貝派地酸作用于肝臟內(nèi)的兩個(gè)不同靶點(diǎn)：ATP檸檬酸裂合酶和AMP活化蛋白激酶。貝派地酸對(duì)大鼠肝細(xì)胞ATP檸檬酸裂合酶的抑制作用可迅速降低檸檬酸衍生的乙酰輔酶A(脂肪酸和膽固醇合成的共同底物)的水平[9]。貝派地酸作用于AMP活化蛋白激酶，使其磷酸化，同時(shí)抑制乙酰輔酶A羧化酶和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，同樣有助于抑制脂肪酸和膽固醇的合成，從而阻止肝臟內(nèi)膽固醇和甘油三酯的聚集[9-10]。

隨后2017年一項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，給予高脂飲食的LDL受體敲除小鼠貝派地酸治療后，血漿甘油三酯濃度下降64%，膽固醇濃度降低50%，貝派地酸也改善了小鼠的葡萄糖耐量，在全長(zhǎng)主動(dòng)脈中，貝派地酸可抑制促炎因子M1的表達(dá)，同時(shí)也顯著降低主動(dòng)脈竇粥樣硬化病變的發(fā)展[10]。該實(shí)驗(yàn)還表明，在代謝紊亂的小鼠模型中，貝派地酸可有效防止血漿和組織脂質(zhì)水平升高，減少炎癥，從而預(yù)防或抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展[10]。

2018年Burke等[11]在一項(xiàng)較大的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，貝派地酸可降低高脂飲食LDL受體缺陷迷你豬的LDL-C水平，進(jìn)一步減輕受試迷你豬主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均提示，貝派地酸對(duì)于高脂血癥具有潛在的治療作用，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化有明顯的減輕作用，這也表明貝派地酸很有可能成為ASCVD的輔助治療藥物。

2 貝派地酸療效及安全性的臨床證據(jù)

貝派地酸是由美國(guó)Esperion Therapeutic公司研發(fā)的一種小分子膽固醇合成抑制劑，用于需進(jìn)一步額外降低LDL-C的雜合子家族性高膽固醇血癥或已確定的ASCVD患者，從2016年開(kāi)始已進(jìn)行多次Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以下分別列出了在4個(gè)三期臨床試驗(yàn)中貝派地酸對(duì)血脂異常和ASCVD患者的安全性與有效性研究。

2.1 CLEAR Tranquility(NCT03001076)

Ballantyne等[12]在269例他汀類藥物不耐受，LDL-C≥2.6 mmol/L，同時(shí)接受穩(wěn)定降脂治療的患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照研究CLEAR Tranquility(NCT03001076)，評(píng)估了貝派地酸對(duì)他汀類藥物不能耐受且需額外降低LDL-C水平患者的療效及安全性。該臨床試驗(yàn)初選616例患者，在經(jīng)過(guò)4周依折麥布(10 mg/次，每日1次)和單盲安慰劑治療后，排除依從性差且出現(xiàn)依折麥布相關(guān)不良反應(yīng)患者，最終納入269例患者，按2∶1隨機(jī)分配到貝派地酸組(每次180 mg，每日1次，n=181)或安慰劑組(n=88)，納入患者繼續(xù)服用依折麥布(每次10 mg，每日1次)持續(xù)12周。最終結(jié)果顯示，與安慰劑組對(duì)比，貝派地酸組LDL-C水平降低28.5%(-23.5% vs +5.0%，P<0.001)。貝派地酸還改善了其他脂質(zhì)和脂蛋白參數(shù)，包括非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)(-23.6%)、總膽固醇(-18.0%)和ApoB(-19.3%)。兩組的治療緊急不良事件、肌肉相關(guān)不良事件和因治療相關(guān)不良事件而停藥的發(fā)生率相似，提示貝派地酸具有較好的安全性。

2.2 CLEAR Wisdom(NCT02991118)

2019年Goldberg等[13]報(bào)道了臨床編號(hào)為NCT02991118的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該臨床試驗(yàn)納入779例患有ASCVD和雜合子家族性高膽固醇血癥，同時(shí)LDL-C≥1.8 mmol/L且接受最大耐受劑量降脂治療者，評(píng)估貝派地酸對(duì)已接受最大耐受降脂治療的心血管疾病高?；颊叩寞熜?，是一項(xiàng)持續(xù)52周的隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。以第12周LDL-C水平與基線水平的百分比變化為主要終點(diǎn)。次要療效終點(diǎn)是從基線到第24周LDL-C和到第12周non-HDL-C、總膽固醇、ApoB和超敏C反應(yīng)蛋白水平的百分比變化，以及從基線到第12周和第24周LDL-C水平的絕對(duì)變化。與NCT03001076試驗(yàn)相似，該試驗(yàn)將779例入選者按照2∶1隨機(jī)分配到貝派地酸組(每次180 mg，每日1次，n=522)或安慰劑組(n=257)。試驗(yàn)最終結(jié)果顯示，在治療第12周時(shí)，貝派地酸組降低LDL-C水平的作用顯著高于安慰劑組(分別為-15.1%和2.4%，P<0.001)，LDL-C平均水平為2.5 mmol/L，安慰劑組為3.2 mmol/L。與安慰劑組相比，貝派地酸組non-HDL-C、ApoB、總膽固醇和超敏C反應(yīng)蛋白水平顯著降低(P<0.05)。在患有糖尿病或空腹血糖受損患者中，貝派地酸組的平均糖化血紅蛋白水平較基線水平下降0.08%，而安慰劑組的糖化血紅蛋白平均水平上升0.13%。糖尿病和空腹血糖受損人群的糖化血紅蛋白水平變化表明，試驗(yàn)組在第12周時(shí)血糖控制有所改善。在第24周，貝派地酸組LDL-C水平與基線水平相比的變化為-12.1%，安慰劑組為2.7%[差異：-14.8%(95%CI-19.5%～-10.0%)；P<0.001]。為期52周的臨床試驗(yàn)期間，貝派地酸組與安慰劑組超過(guò)0.5%的患者出現(xiàn)導(dǎo)致停藥的不良事件，包括肌痛(1.0% vs 0.8%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(0.6% vs 0%)、關(guān)節(jié)痛(0.6% vs 0%)、肌肉痙攣(0.6% vs 0%)、心搏驟停(0.2% vs 0.8%)和疲勞(0.2% vs 0.8%)；常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括鼻咽炎(5.2% vs 5.1%)、尿路感染(5.0% vs 1.9%)和高尿酸血癥(4.2% vs 1.9%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似。肌痛和肌炎不良反應(yīng)較少，且因受試群體未限制使用他汀類藥物，因此不能明確判定肌肉相關(guān)不良反應(yīng)是否為貝派地酸引起。但現(xiàn)有相關(guān)研究機(jī)制表明，貝派地酸暫無(wú)可導(dǎo)致肌痛和肌炎等不良反應(yīng)的作用通道，這可能是由于貝派地酸作為一種前藥，需通過(guò)ACSVL1轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮作用，而ACSVL1的表達(dá)僅局限于肝臟，在脂肪組織或骨骼肌中不表達(dá)，因此限制了肌肉毒性作用的可能[8，14]。

2.3 CLEAR Harmony(NCT02666664)

CLEAR Harmony試驗(yàn)(NCT02666664)[15]納入了2 230例存在ASCVD或雜合子家族性高膽固醇血癥或二者兼有，LDL-C≥1.8 mmol/L且接受他汀類藥物最大耐受治療患者，作為另外一項(xiàng)同樣也是為期52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、Ⅲ期試驗(yàn)，評(píng)估了貝派地酸與最大耐受他汀類藥物聯(lián)合治療1年后的安全性和療效。該試驗(yàn)同樣也是將入選患者按2∶1隨機(jī)分配到貝派地酸組(每次180 mg，每日1次，n=1 488)或安慰劑組(n=742)。觀察其主要安全性終點(diǎn)及主要療效終點(diǎn)第12周時(shí)LDL-C水平的百分比變化。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在第12周時(shí)，貝派地酸組LDL-C平均水平降低了0.5 mmol/L，與基線水平[(2.7±0.8)mmol/L]相比變化了-16.5%(與安慰劑組相比，差異為-18.1%，95%CI-20.0%～-16.1%，P<0.001)。在第52周時(shí)，最常見(jiàn)的不良事件(發(fā)生率均>4%)有鼻咽炎、肌痛、上呼吸道感染、尿路感染、關(guān)節(jié)痛、頭暈、肌肉痙攣和腹瀉，兩組發(fā)生率相似，且在最大耐受性他汀類藥物患者中，加用貝派地酸治療后，其總體不良事件的發(fā)生率較安慰劑組并未升高，而且還顯著降低了LDL-C水平。在該項(xiàng)試驗(yàn)中，低、中、高強(qiáng)度下最大耐受他汀類藥物聯(lián)合貝派地酸治療的安全性和有效性研究結(jié)果一致。

2.4 CLEAR Serenity(NCT02988115)

在雙盲和Ⅲ期的CLEAR Serenity試驗(yàn)[16]中，評(píng)估貝派地酸治療不耐受他汀類藥物治療的高膽固醇血癥患者的療效和安全性，貝派地酸顯著降低了對(duì)他汀類藥物治療不耐受的高膽固醇血癥患者的LDL-C和超敏C反應(yīng)蛋白水平。該研究中345例患者以2∶1的比例隨機(jī)分為兩組，一組服用貝派地酸(180 mg/次，1次/d)，一組服用安慰劑，為期24周。將第12周時(shí)LDL-C基線水平的平均百分比變化作為主要終點(diǎn)。第12周時(shí)，貝派地酸組LDL-C顯著降低(21.4%)。與安慰劑組相比，貝派地酸組發(fā)生肌肉相關(guān)不良事件的頻率較低(12.8% vs 16.2%)。服用貝派地酸的患者中有4.7%出現(xiàn)肌痛，而安慰劑組有7.2%出現(xiàn)肌痛，這一事實(shí)證明貝派地酸具有良好的耐受性及安全性。

3 總結(jié)

貝派地酸現(xiàn)已在美國(guó)及歐洲投入使用，目前已完成的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)明確表明該藥作為單藥治療，或與依折麥布、他汀類藥物和非他汀類藥物聯(lián)合治療均能顯著降低LDL-C水平。對(duì)于其安全性相關(guān)分析顯示，在ASCVD或雜合子家族性高膽固醇血癥或二者兼有的患者中，與安慰劑組相比，貝派地酸組患者尿酸升高和痛風(fēng)的發(fā)生率更高[13]。也有多項(xiàng)相關(guān)薈萃分析顯示，貝派地酸最常見(jiàn)不良反應(yīng)為鼻咽炎、尿路感染、尿酸升高和痛風(fēng)，且與對(duì)照組相比，這些不良反應(yīng)無(wú)顯著差異[17-19]?？梢?jiàn)相比他汀類藥物，貝派地酸有更好的安全性，這將會(huì)使患者對(duì)于降脂治療的依從性更高。

綜上，貝派地酸能有效降低LDL-C水平，治療高膽固醇血癥以及抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，這也為預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和治療ASCVD提供了一個(gè)新思路。然而，為期12～52周的臨床試驗(yàn)只提示貝派地酸在短期內(nèi)的降脂療效，尚無(wú)有力的證據(jù)證實(shí)貝派地酸長(zhǎng)期應(yīng)用的療效和安全性，這有待于繼續(xù)積極開(kāi)展為期更長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步深入探討。