張仙玉 毛敏 左中

(1.重慶醫(yī)科大學研究生院，重慶 400010； 2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的危害居心血管疾病首位，冠狀動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的破裂是觸發(fā)潛在致命性心肌缺血事件的關(guān)鍵[1]。同時，冠狀動脈長期缺血缺氧進行適應性調(diào)節(jié)的存活心肌，經(jīng)常不被及時識別而導致不可逆性壞死和心功能永久性損害[2]。所以，在分子和細胞水平階段，對冠心病易損斑塊和可逆性心肌損傷進行早期篩查，將有助于臨床治療策略的選擇和及時干預，以阻止冠心病的不斷進展并預防心肌梗死和心力衰竭等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生。近年來，正電子發(fā)射計算機體層顯像儀(positron emission tomography and computed tomography，PET/CT)利用人體內(nèi)放射性示蹤劑的分布，實現(xiàn)對易損斑塊病理學行為的分子成像，提供相應節(jié)段心肌細胞的存活性、存活數(shù)量和缺血部位等信息[3]。隨著PET/CT技術(shù)的不斷推陳出新，將在冠心病的早期識別、早期診斷和早期治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

1 PET/CT對冠狀動脈疾病顯像的原理及示蹤劑

1.1 對冠狀動脈疾病的顯像原理

PET/CT是用于檢測冠狀動脈疾病的高級混合成像，將正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET)的分子水平顯像與CT提供的精細解剖結(jié)構(gòu)和準確的三維定位進行優(yōu)勢整合。這項技術(shù)利用正電子放射性核素標記的相關(guān)代謝底物作為顯像劑，顯像劑在人體內(nèi)隨著血液循環(huán)以特異性或非特異性方式聚集于心臟血管或心肌細胞內(nèi)，這使得冠心病中很多潛在的早期隱匿性病變——炎性細胞、早期微鈣化灶和存活心肌等得以標記[4]。冠心病早期病變靶點分別對應各自較為特定的放射性核素探針，這些高親和力的探針不斷被攝取和積累于病變部位，從而實現(xiàn)了PET/CT定量成像、定性分析和精準定位的無創(chuàng)檢測。

1.2 用于評估冠心病的顯像劑

1.2.1 [18F]-氟代脫氧葡萄糖

作為一種與葡萄糖結(jié)構(gòu)類似的放射性標記物，[18F]-氟代脫氧葡萄糖([18F]-fluorodeoxyglucose，[18F]-FDG)已成為全球使用最廣泛的PET示蹤劑，在心臟病學中已被確立為評估心肌活力的示蹤劑。該示蹤劑與葡萄糖競爭轉(zhuǎn)運蛋白而進入心肌細胞，在細胞內(nèi)被己糖激酶磷酸化后形成的[18F]-FDG-6-P不能通過糖酵解而被進一步分解代謝，因此在心肌細胞內(nèi)不斷聚集和累積。在狹窄的冠狀動脈長期低灌注和慢性缺氧的情況下，相應節(jié)段的心肌細胞為防止壞死，會降低收縮功能，上調(diào)以葡萄糖作為最佳能源底物的無氧糖酵解途徑，這類心肌細胞(即存活心肌)形成的“血流低灌注—[18F]-FDG高攝取”可作為局部心肌存活的標志；而當心肌細胞壞死形成瘢痕組織時，代謝活動停止且不再攝取[18F]-FDG，此時與“血流低灌注—[18F]-FDG低攝取”相匹配[5-6]。

研究表明，炎癥反應的活性與巨噬細胞的葡萄糖代謝水平密切相關(guān)，作為葡萄糖類似物的[18F]-FDG示蹤劑可用于巨噬細胞或其他炎性細胞的顯像[7]。冠狀動脈粥樣硬化是一類有炎性細胞大量浸潤的慢性血管炎癥反應，其中，巨噬細胞位于易破裂的斑塊區(qū)域，促使冠心病向MACE不斷進展[8]。因此，[18F]-FDG PET/CT對炎癥細胞的顯影，能量化冠狀動脈炎性程度和斑塊易損性，并預測未來MACE的發(fā)生。[18F]-FDG不具有組織或細胞特異性，不穩(wěn)定斑塊中的炎性細胞和處于慢性缺氧或長期低灌注的鄰近心肌均可大量攝取[18F]-FDG，這使得冠狀動脈炎性斑塊與背景心肌難以區(qū)分，妨礙冠狀動脈炎性斑塊信號的量化[9]。[18F]-FDG PET/CT對炎性細胞成像前，使用高脂和低碳水化合物飲食可部分抑制心肌攝取[18F]-FDG，但依然不能排除背景心肌帶來的信號干擾，迫切需研制出更為特異的新型示蹤劑以完善炎性斑塊的顯影。

1.2.268Ga-DOTATATE

動脈粥樣硬化斑塊的形成是促炎和抗炎過程的動態(tài)平衡，M1型巨噬細胞主要浸潤薄纖維帽的易破裂區(qū)域，因此，M1和M2型巨噬細胞間的極化趨勢對斑塊不穩(wěn)定性進展可產(chǎn)生重大影響[10]。生長抑素2型受體(somatostatin receptor type 2，SSTR2)只表達于動脈粥樣硬化中被激活的M1型巨噬細胞，是動脈粥樣硬化炎癥的新型標志物。在一項前瞻性研究中，Tarkin等[11]對有動脈粥樣硬化斑塊的患者行68Ga-DOTATATE PET/CT檢查，同時測量被切除斑塊中SSTR2 mRNA的表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：68Ga-DOTATATE PET/CT的信號強弱與SSTR2 mRNA水平呈正相關(guān)(r=0.89，P<0.05)；同時對42例心血管疾病患者行PET/CT檢查，與[18F]-FDG相比，SSTR2特異性結(jié)合的新型示蹤劑——68Ga-DOTATATE對非鈣化斑塊和點狀斑塊等高風險冠狀動脈病變具有良好的診斷準確性(0.86 vs 0.76，P<0.05)。68Ga-DOTATATE可為冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊中炎癥細胞提供更出色的分子成像，能更好地區(qū)分出低危和高危的冠狀動脈病變，將協(xié)助臨床醫(yī)師為高?；颊哚槍π缘囟ㄖ瞥鰝€體化的臨床防治策略。

1.2.3 氟-18-氟化鈉

在分子水平上，氟-18-氟化鈉(Na18F)與血管鈣化的主要成份——羥基磷灰石晶體發(fā)生離子交換，并聚集在鈣化組織中作為冠心病鈣化灶的直觀反應。與只有外層羥基磷灰石晶體攝取Na18F且使斑塊穩(wěn)定性加強的宏觀鈣化灶(>50 μm)不同，早期微鈣化灶(<50 μm)具有更大的有效攝取面積且鈣化內(nèi)部對該顯像劑的攝取不存在阻礙[9]。Irkle等[12]利用電子探針X射線顯微分析也有類似的發(fā)現(xiàn)，微鈣化灶上的氟化物吸附量顯著高于宏觀鈣化(0.59±0.23 vs 0.37±0.15，P<0.02)。早期微鈣化灶會增加斑塊薄纖維帽表面的機械應力，使其易產(chǎn)生微裂縫而導致斑塊破裂和冠狀動脈血栓栓塞。冠狀動脈對Na18F的高攝取提示早期活動性微鈣化灶的存在，采用Na18F PET/CT精確且重復地測量Na18F活動度，有利于不穩(wěn)定斑塊的早期識別和冠心病危險分層的完善[13-15]。

Na18F是一種高度特異和敏感的示蹤劑，對有持續(xù)活性的分子微鈣化具有高度親和力，不被心肌細胞攝取，背景干擾信號較小，組織清除更徹底，對高風險易損斑塊的精準定位和定性顯著優(yōu)于廣泛使用的[18F]-FDG，將成為冠狀動脈分子成像最有前景的放射性示蹤劑[16]。

2 PET/CT對冠心病不穩(wěn)定斑塊的早期識別與診斷

冠狀動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊以薄纖維帽中巨噬細胞大量浸潤、早期微鈣化和大量壞死核心等作為特異性病理特征和易損標志[17]。利用相應的特定顯像劑可量化巨噬細胞浸潤程度、炎性斑塊活動性以及定位檢測微鈣化灶等，這為PET/CT深入探究動脈粥樣硬化斑塊潛在破裂的病理生理機制提供了研究基礎(chǔ)。

2.1 炎性斑塊

從冠狀動脈粥樣硬化的早期血管內(nèi)皮細胞損傷到發(fā)生易損斑塊破裂的繼發(fā)病變，炎癥細胞參與了動脈粥樣硬化的每個階段。其中，巨噬細胞在增加易損斑塊破裂風險中發(fā)揮著核心作用[18]。一項對309例未患有心血管疾病且已接受[18F]-FDG PET/CT檢查的老年人進行約4年隨訪的觀察研究顯示，[18F]-FDG高信號提示存在動脈炎癥的受試者更易發(fā)生冠心病等心血管不良事件(P=0.001)[19]。同時，非侵入性[18F]-FDG PET/CT提供的形態(tài)學和生物學信息便于分析心血管危險因素和血管壁炎癥對動脈粥樣硬化進展的影響，隨著新示蹤劑的不斷研發(fā)，將不斷提高PET/CT檢測斑塊炎癥的敏感能力[20]。

2.2 早期微鈣化灶

早期微鈣化灶是對血管慢性炎癥反應的應答改變，是冠狀動脈粥樣硬化加速發(fā)展的指標，是不穩(wěn)定斑塊的病理改變之一[21]。靜態(tài)反映冠狀動脈粥樣硬化負荷的冠狀動脈鈣化評分，雖與MACE和心血管疾病死亡率有一定相關(guān)性，但不能反映早期微鈣化灶活性和斑塊不穩(wěn)定性[22]。大多數(shù)斑塊破裂事件發(fā)生于冠狀動脈非阻塞部位，冠狀動脈CT造影對斑塊破裂預測性較差[23]。血管內(nèi)超聲和光學相干斷層成像盡管具有良好的組織相關(guān)性，可識別出易損斑塊的薄纖維帽、斑塊侵蝕和巨噬細胞浸潤程度等組織病理學特征，但這兩種侵入性檢查定義的不穩(wěn)定斑塊很少引起臨床事件，因此，其臨床檢測和治療指導存在一定的局限性[3，24]。

易損斑塊破裂的可能性與冠狀動脈狹窄的嚴重程度不成比例，但Na18F作為體內(nèi)不穩(wěn)定斑塊中早期微鈣化灶的標志物，其攝取率與心血管疾病的發(fā)生風險呈正相關(guān)，可為冠心病患者未來發(fā)生致死性或非致死性MACE風險提供強有力的獨立預測[25]。在一項前瞻性觀察研究中，Kwiecinki等[26]對293例患有冠狀動脈疾病的患者進行Na18F PET/CT掃描和42個月的隨訪觀察，結(jié)果表明，20例致死性或非致死性心肌梗死事件只出現(xiàn)在冠狀動脈Na18F攝取量增加或冠狀動脈微鈣化活性(coronary microcalcification activity，CMA)>0的203例患者中，余下90例CMA=0的患者無心肌梗死事件發(fā)生，CMA>1.56的患者發(fā)生致死性或非致死性心肌梗死事件的風險升高7倍以上(P=0.003)。此外，一項對89例健康成年人行Na18F PET/CT檢查的研究表明，冠狀動脈Na18F攝入量最高人群的10年心血管疾病發(fā)生風險分數(shù)是攝入量最低者的2.4倍(8.0% vs 3.3%，P<0.001)[27]。Na18F PET/CT在篩選冠心病易感人群方面顯示出廣闊的前景，為冠心病高危人群早期采取二級預防措施提供了更明確的臨床指導。

3 PET/CT對冠心病存活心肌的及時檢測

當冠狀動脈發(fā)生短暫而嚴重的缺血缺氧時，心肌細胞出現(xiàn)頓抑，而冬眠心肌是冠狀動脈長期血流受限或反復心肌缺血的結(jié)果。心肌頓抑和冬眠心肌收縮能力均下降，但及時恢復正常血流灌注后兩種心肌的收縮功能均可逐步恢復，逆轉(zhuǎn)心室功能，改善患者預后，因此，二者都屬于存活心肌[28]。是否存在存活心肌是臨床上決定對缺血性心力衰竭患者是否行血運重建的關(guān)鍵。因此，對心肌細胞活性的及時檢測至關(guān)重要。

目前，評估存活心肌的方法有[18F]-FDG PET/CT、單光子發(fā)射計算機斷層成像/心肌灌注顯像(SPECT/MPI)以及正電子發(fā)射計算機體層顯像儀/磁共振成像(PET/MRI)等多種方法，其中，[18F]-FDG PET/CT是被國際公認的檢測存活心肌的“金標準”。SPECT/MPI常用于評估存活心肌，但SPECT/MPI的定量精度受到散射和衰減等物理過程以及空間分辨率、靈敏度和重建方法等成像特征的影響[29]。一項對比研究結(jié)果表明，PET/CT檢測缺血性心肌病的敏感度和精度分別為81%和85%，而SPECT為57%和77%，PET/CT對評估心肌生存能力具有更高的診斷價值[30]。PET/MRI也可區(qū)分瘢痕心肌和功能失調(diào)的存活心肌，由于較低的輻射暴露以及對心臟和呼吸運動所造成偽影的良好矯正，它被認為可替代PET/CT，但這項混合成像技術(shù)的復雜性和操作難度遠大于PET/CT，限制了其臨床應用[31]。

對已患有冠心病或高風險患者，使用[18F]-FDG PET/CT檢測后及時予以相應藥物治療或行血運重建，可早期逆轉(zhuǎn)心肌缺血，預防心肌壞死，以防止瘢痕組織形成并減少心臟功能的喪失。[18F]-FDG PET/CT檢測評估存活心肌占左心室比例<7%時，血運重建和藥物治療之間的MACE發(fā)生率和死亡率不具有差異；當存活心肌不存在時，行血管重建術(shù)反而使患者存活率更低[32]。因此，使用[18F]-FDG PET/CT對存活心肌進行準確的定性和定量分析，是患者擇優(yōu)選擇有利治療方案的關(guān)鍵。

4 小結(jié)與展望

PET/CT顯像技術(shù)可無創(chuàng)性地檢測高危斑塊和存活心肌，使冠狀動脈粥樣硬化的高危病理生理改變得到前瞻性的識別和早期診斷。由于缺乏在患者治療和療效管理中確切作用的前瞻性試驗，該顯像技術(shù)尚未得到廣范使用。筆者深信隨著分子影像學技術(shù)的不斷開拓發(fā)展及其可靠性的提高，尤其是示蹤劑的改良，PET/CT將從科學研究工具轉(zhuǎn)變成為完善患者風險分層和指導個性化治療的臨床工具，使冠心病或具有冠心病高危因素的患者獲得更精準的醫(yī)學治療和明顯的預后改善。