李艷如，楊 暢，季慧蘋，李洪亮， 牛世禎

（1.蒙牛高科乳制品（北京）有限責(zé)任公司，北京 101100；2.內(nèi)蒙古蒙牛乳業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司，內(nèi)蒙古 呼和浩特 011500；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)乳品與奶牛繁育生物工程技術(shù)企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古呼和浩特 011500）

維D（Vitamin D，VD）是一種脂溶性類固醇激素，是具有獨(dú)特活性的激素前體物質(zhì)。維D 種類繁多，主要參與人體代謝的有維D2（麥角鈣化醇，維D2）和維D3（膽鈣化醇，維D3）2 種，維D2在主要植物中合成，在酵母中的含量較高，而維D3是維D 的天然形式，主要在陽光照射皮膚后由7 -脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化而形成[1-3]。維D3本身并沒有生物活性，主要是在肝臟和腎臟發(fā)生2 次羥化形成1,25 -二羥基維生素D3（1,25（OH）2D3），通過結(jié)合靶器官處的維D 受體（Vitamin D receptor，VDR）隨著血液運(yùn)往全身而發(fā)揮生理作用[4-8]。維D 作為人體必需物質(zhì)，主要有從母體（胎兒期）、食物攝入及陽光照射3 種來源，而皮膚中的維D 合成是維D 最重要的來源[9-10]。維D不僅參與鈣磷代謝，還與癌癥、腫瘤、心血管、糖尿病、免疫系統(tǒng)、代謝綜合征、多發(fā)性硬化等多種疾病有關(guān)[11-12]，隨著人們生活方式的改變，全球維生素D 缺乏日益嚴(yán)重[13]，維D 缺乏嚴(yán)重影響兒童、青少年、成年人和老年人的健康。妊娠期作為一個特殊時期，母體攝入的營養(yǎng)在滿足自身需求的同時，還要供給胎兒的生長發(fā)育，因此極易導(dǎo)致營養(yǎng)缺乏。由于營養(yǎng)攝入及光照相對不足等因素，孕期成為維D 缺乏的高發(fā)階段[14-16]。大量研究表明，孕期維D 的狀況與嬰幼兒骨密度和鈣平衡、感染性疾病、神經(jīng)心理發(fā)育、肥胖及體格生長等相關(guān)[17-22]。

1 研究進(jìn)展

1.1 維D 與兒童性佝僂病

維D 缺乏性佝僂病，是由維D 缺乏而引起的機(jī)體鈣磷代謝異常，而出現(xiàn)生長期骨組織鈣化不全、骨骼病變等現(xiàn)象的慢性營養(yǎng)性疾病，是我國兒童重點(diǎn)防治的疾病之一[23-24]。其典型的并發(fā)癥包括骨骼畸形、骨折、身材受損及肌肉無力[25-26]，發(fā)病人群主要為2 歲以內(nèi)的嬰幼兒，早產(chǎn)兒尤其是發(fā)病的高危人群[27]。

有研究表明，就維D 缺乏性佝僂病而言，單次大劑量口服維D3會使鈣和磷再循環(huán)中的水平迅速增加，促進(jìn)腸內(nèi)鈣磷吸收和骨質(zhì)鈣化，從而維持血鈣和血磷的平衡達(dá)到改善肌肉無力的效果，短短幾周時間骨骼病變就會得到改善[28-29]。Mohammadi B 等人[30]對48 名確診為淤膽性肝病的兒童進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，旨在確定伊朗膽汁淤積性肝病兒童中維D 缺乏和佝僂病的患病率。炎癥、自身免疫及代謝紊亂誘發(fā)的兒童肝內(nèi)外膽管長時間損傷可能會導(dǎo)致淤膽性肝病，而骨病就是兒童慢性肝病的并發(fā)癥之一，是維D 吸收不良和鈣磷平衡失調(diào)的結(jié)果。因此，學(xué)者建議慢性膽汁淤積性疾病的兒童應(yīng)考慮維D 和骨礦物質(zhì)的篩查。

維D 缺乏佝僂病是臨床最常見的佝僂病，然而若用一般劑量的維D 治療，患兒活動性佝僂病的癥狀、體征、血生化及X 線改變均無改善，就要考慮可能是抗維D 佝僂病?？咕SD 佝僂病不是由于維D3缺乏，而是由于維D 的衍生物25-羥基D3（25（OH）D3）或1,25（OH）2D3的合成及調(diào)節(jié)障礙，或是1,25（OH）2D3在細(xì)胞內(nèi)的作用機(jī)制發(fā)生紊亂所致?？咕S生素D 佝僂病種類繁多，產(chǎn)生機(jī)制各不相同，有低血磷抗維D 佝僂病、腎性佝僂病、原發(fā)性遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒佝僂病、維D 依賴性佝僂病、特發(fā)性范可尼綜合征及肝性佝僂病[31]。

1.2 維D 與甲狀腺

近年來，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)維D 水平與兒童自身免疫性甲狀腺疾病，如Graves 病、橋本氏甲狀腺、甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌有著密切的關(guān)系[32]，有研究報(bào)道稱，相較于健康兒童，Graves 病和橋本氏甲狀腺炎患兒的機(jī)體血清25（OH）D3水平更低[33]。

在妊娠期，維D 是胎兒發(fā)育不可或缺的物質(zhì)，維D 水平對于孕婦的健康也有著重要影響[34]。亞臨床甲狀腺功能減退，是妊娠期婦女中常出現(xiàn)的一種甲狀腺功能異常，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率為3%～5%[35]。研究表明，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者機(jī)體內(nèi)存在低水平和慢性的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致體液免疫功能發(fā)生紊亂，而維D 缺乏會加重其體液免疫功能紊亂，從而使亞臨床甲狀腺功能減退進(jìn)一步引起或加重[36]。王輝輝[2]通過化學(xué)發(fā)光法對31 例橋本病和30 例正常體檢者的1,25（OH）D3、甲狀腺過氧化物酶抗體及血清總甲狀腺素含量進(jìn)行檢測并比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，橋本病組存在維D 不足，且血清維D 與血清總甲狀腺素呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，這就表明維D 對于有免疫因素干預(yù)存在的橋本病的預(yù)防和治療具有重要作用，但對于通過維D 補(bǔ)充治療橋本病的有效方法仍需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證實(shí)現(xiàn)。

1.3 維D 與兒童睡眠

維D 除了與鈣代謝和骨骼結(jié)構(gòu)有關(guān)，對于睡眠障礙的發(fā)生也發(fā)揮著重要作用[37]。5 歲或5 歲以上兒童夜間尿床每周大于2 次被認(rèn)定為夜間遺尿，是兒科人群中常見的排尿問題。夜間遺尿的病因一直有廣泛的爭論，但目前尚不清楚。夜間遺尿的常見原因是覺醒功能障礙和夜間多尿[38]。解剖學(xué)證據(jù)和臨床研究表明，維D 可能參與睡眠調(diào)節(jié)[39-40]。維D 缺乏與阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的嚴(yán)重程度相關(guān)[41]，而夜間多尿是OSA 的主要不良后果之一。此外，維D 缺乏可能直接導(dǎo)致尿液產(chǎn)生過多[42]。

Luanluan Li 等人[43]對5～7 歲夜間遺尿確診兒童的25（OH）D 質(zhì)量濃度進(jìn)行測定，將測試結(jié)果與非遺尿癥兒童進(jìn)行對比，旨在對25（OH）D 與遺尿癥的相關(guān)性進(jìn)行研究。結(jié)果表明，25（OH）D 質(zhì)量濃度>20 ng/mL 組的夜間遺尿患病率明顯低于25（OH）D質(zhì)量濃度<20 ng/mL 組，夜間遺尿的患病率隨著25（OH）D 質(zhì)量濃度高于19 ng/mL 的增加而降低。睡眠障礙可能在夜間遺尿的發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用，夜間遺尿兒童的睡眠更零散且日間過度困倦[44]，正是因?yàn)檫@種片段化的睡眠導(dǎo)致兒童覺醒閾值上升，從而導(dǎo)致膀胱生理抑制信號的丟失[45]。該研究提出了低25（OH）D 質(zhì)量濃度會導(dǎo)致睡眠障礙，進(jìn)而導(dǎo)致夜間遺尿風(fēng)險(xiǎn)增加的假說，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.4 維D 與兒童肥胖

肥胖，作為全球性的公共衛(wèi)生問題，受到越來越多學(xué)者的關(guān)注，而對于兒童肥胖的研究近幾年更是備受關(guān)注。肥胖的發(fā)生是一個非常復(fù)雜的過程，但由于脂肪細(xì)胞中存在維D 的受體，使其與肥胖之間的關(guān)系成為研究的焦點(diǎn)。脂肪組織中表達(dá)多種合成25（OH）D 的酶，大量的脂肪可抑制25 羥基酶和1α 羥化酶的表達(dá)，表明25 羥化和1α 羥化過程在肥胖個體中是受損的[46]。此外，研究發(fā)現(xiàn)脂肪可以作為維D 的儲留庫，限制其發(fā)揮生物活性作用。有研究表明，肥胖人群相對于正常體重者補(bǔ)充同樣劑量的維D，血清25（OH）D 水平往往偏低，而體重減輕后血清維D，狀態(tài)卻出現(xiàn)改善[47]。有學(xué)者認(rèn)為，其原因在于脂溶性維D 被肥胖者龐大的體脂所吸收，從而導(dǎo)致維D 的生物利用度下降[48]。維D 缺乏對前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化的抑制作用減弱，使脂肪生成進(jìn)一步增多，從而導(dǎo)致肥胖[49]。

1.5 維D 與兒童感染性疾病

急性下呼吸道感染（ALRI），是全球5 歲以下兒童死亡的主要原因，也是這一年齡段兒童住院的最常見原因。有研究報(bào)道，在發(fā)展中國家兒童患ALRI的風(fēng)險(xiǎn)與維D 缺乏存在一定的關(guān)聯(lián)性。有研究就嬰兒臍帶血中的25（OH）D 質(zhì)量濃度進(jìn)行測量，結(jié)果表明25（OH）D 質(zhì)量濃度低的嬰兒在出生后一年發(fā)生呼吸道感染的可能更大，孕婦在孕期攝入維D 與后代反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。這可能是由于孕期維D 的狀態(tài)會改變子宮內(nèi)或出生頭幾個月嬰兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育。

1.6 維D 過量危害

嬰幼兒的生長發(fā)育較快，由于日照不足、從食物中攝入的維D 含量少及一些疾病的影響，使得維D缺乏癥的患兒在臨床上很常見。循環(huán)中的1,25（OH）2D3半衰期較短，不能準(zhǔn)確反映維D 的質(zhì)量濃度；而25（OH）D 循環(huán)質(zhì)量濃度較高，且半衰期長，因此25（OH）D 質(zhì)量濃度是衡量維D 營養(yǎng)水平的最穩(wěn)定指標(biāo)。維D 缺乏癥是嬰幼兒較常見的營養(yǎng)性缺乏癥，以鈣磷代謝失常和骨樣組織鈣化不良為特征，表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀（如煩燥、夜驚、多汗），嚴(yán)重者發(fā)生骨骼畸形。但是，維D 也不是吃得越多越好，長期大量服用會引起維D3中毒。服用維D3最早出現(xiàn)藥物反應(yīng)的時間為服藥后10 d，最遲為10 周。最早的臨床表現(xiàn)有煩躁不安、厭食、無力、惡心、嘔吐、尿頻、腹瀉、反復(fù)感染等。但是，關(guān)于維D3中毒的臨床用量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，與個體敏感性有關(guān)。因此，補(bǔ)充維D 要嚴(yán)格掌握其診斷標(biāo)準(zhǔn)，采取綜合防治，并在過程中要定期對血鈣進(jìn)行檢查。

2 結(jié)語

機(jī)體中大部分可影響免疫系統(tǒng)功能的細(xì)胞中都有維D3受體的存在，表明維D 除了與已證實(shí)的嬰幼兒鈣磷代謝有關(guān)，可能還與嬰幼兒機(jī)體免疫系統(tǒng)、各種代謝性疾病、腫瘤及腸道菌群等也有一定的聯(lián)系，但相關(guān)機(jī)制尚未清楚。因此，需要更大規(guī)模的動物及臨床隨機(jī)試驗(yàn)來進(jìn)一步研究，同時需加強(qiáng)公眾對維D 的科學(xué)認(rèn)識。