邵清淼，張濤，劉彤，李廣平△

糖尿病已成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球糖尿病患病率約9.3%，預(yù)計(jì)2030年將上升至10.2%，2045年會(huì)高達(dá)10.9%［1］。超過(guò)三分之一的糖尿病患者來(lái)自中國(guó)，其中2型糖尿?。═2DM）占糖尿病總數(shù)的98%以上［1］。糖尿病及其并發(fā)癥與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后密切相關(guān)。既往研究表明，大部分傳統(tǒng)降糖藥物的降糖作用機(jī)制是胰島素增敏劑或促泌劑，因此不能明顯改善心血管疾病的發(fā)生和預(yù)后，甚至可能增加心血管不良事件的發(fā)生［2］。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）作為一種新型T2DM 降糖藥物，通過(guò)阻斷腎臟近曲小管上皮細(xì)胞鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）受體，抑制葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，從而發(fā)揮降糖作用［3］。SGLT2i除降糖作用外，還具有降血壓、減輕體質(zhì)量、降血尿酸、減輕蛋白尿等效應(yīng)，并對(duì)心血管系統(tǒng)具有顯著保護(hù)作用［4-5］。近些年，越來(lái)越多的研究關(guān)注SGLT2i 對(duì)T2DM 患者或動(dòng)物模型心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）發(fā)生發(fā)展的影響［6-7］。本文就SGLT2i 對(duì)T2DM 患者或動(dòng)物模型AF 的發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 T2DM與心房顫動(dòng)

T2DM 不僅是心血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，而且還增加心血管不良事件及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。T2DM 與 AF 常伴隨存在，兩者互為促動(dòng)因素［8，10-11］。T2DM 患者會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮功能障礙等代謝性改變，從而促進(jìn)氧化應(yīng)激發(fā)生，引起心房重構(gòu)和電生理改變，增加AF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］。與非 T2DM 患者相比，T2DM 患者AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加34%［12］。此外，T2DM合并AF患者房顫并發(fā)癥（如腦卒中、全身栓塞性疾病及心力衰竭）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［13］。因此，亟需新型降糖藥物來(lái)減輕或延緩T2DM患者心房重構(gòu)，從而減少AF及其并發(fā)癥的發(fā)生。

2 SGLT2i對(duì)T2DM患者及動(dòng)物模型AF發(fā)生的影響

SGLT2i 作為一種新型降糖藥，已被證明不僅可以降低T2DM患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及心血管不良事件發(fā)生率，而且能夠發(fā)揮靶器官保護(hù)作用［14-16］。目前已在我國(guó)上市并用于臨床的SGLT2i 有達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈3 種。有研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組與安慰劑組AF發(fā)生率無(wú)明顯差異［17］。同樣，在針對(duì)卡格列凈［15］和恩格列凈［18］的研究中也發(fā)現(xiàn)其用藥組較安慰劑組AF 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究只是以AF 發(fā)生作為次要終點(diǎn)事件進(jìn)行的病例對(duì)照研究，結(jié)果均顯示SGLT2i 并不能降低AF發(fā)生率。Usman 等［19］通過(guò)對(duì) SGLT2i 與 T2DM 患者AF 發(fā)生關(guān)系研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 與T2DM患者AF 發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性（OR=0.61，95%CI：0.31～1.19，P=0.15），其中卡格列凈（OR=1.19，95%CI：0.34～4.11，P=0.79）、恩格列凈（OR=0.60，95%CI：0.17～2.10，P=0.43）、達(dá)格列凈（OR=0.38，95%CI：0.13～1.08，P=0.07）。隨后，Li 等［20］共納入16 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中11項(xiàng)研究將AF作為次要終點(diǎn)事件，其余5 項(xiàng)研究是將AF 作為藥物不良反應(yīng)事件觀察的，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，SGLT2i可顯著降低AF 發(fā) 生 風(fēng) 險(xiǎn)（RR=0.76，95%CI：0.65～0.90，P=0.001）；亞組分析顯示達(dá)格列凈能夠降低AF和（或）心房撲動(dòng)（AFL）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.73，95%CI：0.60～0.89，P=0.02），然而卡格列凈和恩格列凈并不能降低AF和（或）AFL的發(fā)生，推測(cè)達(dá)格列凈可能更易降低T2DM易感人群AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，薈萃分析還發(fā)現(xiàn)SGLT2i可以減少心力衰竭的發(fā)生（RR=0.73，95%CI：0.64～0.84，P＜0.001），但回歸分析發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的改善與AF 和（或）AFL 發(fā)生率的降低沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（回歸系數(shù)=0.034，P=0.751），考慮SGLT2i 減少AF 和（或）AFL 發(fā)生的作用不能全部歸功于心力衰竭的改善［20］。

Li 等［20］薈萃分析的納入標(biāo)準(zhǔn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，沒(méi)有納入最新發(fā)表的DECLARE-TIMI 58［6］研究。在DECLARE-TIMI 58 研究中，共納入了17 160 例T2DM 患者，包括10 186 例合并心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)因素的T2DM 患者和6 974 例已確診心血管疾病的T2DM患者，以AF和（或）AFL作為次要研究終點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，達(dá)格列凈能夠降低T2DM患者AF 和（或）AFL 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.81，95%CI：0.68～0.95，P=0.009）。根據(jù)有無(wú)陣發(fā) AF 和（或）AFL、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或心力衰竭病史進(jìn)行的亞組分析顯示，與安慰劑組比較，無(wú)論有無(wú)陣發(fā)AF和（或）AFL史、合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或心力衰竭，達(dá)格列凈均能夠降低T2DM 患者AF和（或）AFL發(fā)生率［6］。同樣，在T2DM動(dòng)物模型也發(fā)現(xiàn)SGLT2i能夠降低AF發(fā)生率。筆者前期研究結(jié)果提示恩格列凈能夠減輕心房重構(gòu)，改善線粒體功能，降低T2DM大鼠AF發(fā)生率［7］。Usman等［19］薈萃分析研究結(jié)果與上述研究結(jié)果不一致的原因可能是由于其入選的一些研究樣本量較小且隨訪時(shí)間較短，從而得出陰性結(jié)果。

此外，SGLT2i 還能夠降低AF 患者不良心血管病事件的發(fā)生。EMPA-REG OUTCOME 研究［21］發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，恩格列凈可降低AF 患者心血管疾病死亡及心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.58，95%CI：0.36～0.92，P=0.021）。

3 SGLT2i降低AF發(fā)生的機(jī)制

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)性重構(gòu)是AF產(chǎn)生和持續(xù)的主要機(jī)制。此外，近年研究表明氧化應(yīng)激和炎癥激活在AF 的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用［22-23］。然而，SGLT2i對(duì)T2DM患者AF的作用機(jī)制尚未明確。SGLT2i 對(duì)心血管的保護(hù)作用可能獨(dú)立于其降糖作用之外［24］。減輕體質(zhì)量、降低糖化血紅蛋白和血壓水平均可以作為SGLT2i 降低AF 和（或）AFL 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素。除此之外，SGLT2i 降低AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能還包括平衡心肌細(xì)胞Na+和Ca2+紊亂，改善心房肌細(xì)胞線粒體功能，SGLT2i作為治療AF新方向的潛在作用機(jī)制闡述如下。

3.1 平衡心肌細(xì)胞Na+和Ca2+紊亂 心肌細(xì)胞內(nèi)外間隙中Na+和Ca2+水平的平衡是保證正常心臟收縮和節(jié)律的關(guān)鍵。越來(lái)越多證據(jù)表明，AF發(fā)生發(fā)展與心房肌細(xì)胞Ca2+與Na+失調(diào)有關(guān)［25］。Ca2+處理障礙可能促進(jìn)延遲后除極等觸發(fā)活動(dòng)，導(dǎo)致傳導(dǎo)異常和心房重構(gòu)，從而加速AF的發(fā)生［26］。胞漿內(nèi)Ca2+水平升高可能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加速AF 的形成［27］。當(dāng)缺血、缺氧等外界刺激會(huì)使Na+延遲電流增加，然后會(huì)反向模式驅(qū)動(dòng)Na+/Ca2+交換體（NCX），進(jìn)而增加胞漿內(nèi)Ca2+水平［28］。Na+的超載是 AF 發(fā)展的基礎(chǔ)。Na+/H+交換體（NHE）活性上調(diào)可導(dǎo)致Na+超載，誘發(fā)AF［29］。

SGLT2i 能夠促進(jìn)尿糖和尿鈉排泄。Karg 等［30］研究表明達(dá)格列凈顯著降低皮膚中Na+含量。Baartscheer 等［31］報(bào)道，恩格列凈能夠在 10 min 內(nèi)顯著降低心室肌細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+水平，而且不受細(xì)胞外葡萄糖水平影響。Uthman 等［32］研究證實(shí)恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈均能直接抑制心肌NHE，從而降低胞漿內(nèi) Na+和Ca2+水平。Ye 等［33］研究顯示達(dá)格列凈可增加腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性，降低心肌成纖維細(xì)胞中NHE1 的mRNA 表達(dá)。SGLT2i 可能通過(guò)阻止NHE 下游信號(hào)異常傳導(dǎo)抑制NHE，進(jìn)而減少Na+超載引起的觸發(fā)活動(dòng)，逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)。以上研究結(jié)果表明SGLT2i 可能通過(guò)直接影響心肌離子通道水平，逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)，從而降低AF發(fā)生率。

3.2 改善線粒體功能 AF 與線粒體代謝紊亂引起的活性氧（ROS）累積和氧化應(yīng)激增加密切相關(guān)。線粒體功能障礙通過(guò)心房肌細(xì)胞的Ca2+信號(hào)依賴途徑參與 AF 發(fā)生［34］。Ca2+超載加速 ROS 的產(chǎn)生，隨后，增加的ROS 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）過(guò)度活躍，從而磷酸化蘭尼堿受體2（RyR2）等一些Ca2+處理蛋白，加速鈣離子從肌漿網(wǎng)泄漏，破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致Ca2+超載［35］；Ca2+超載進(jìn)一步促進(jìn)線粒體內(nèi)ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

AF 與線粒體動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)。線粒體動(dòng)力學(xué)分為分裂和融合。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是Ca2+保持穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)（MAM）在細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)調(diào)節(jié)中起至關(guān)重要的作用。Ca2+信號(hào)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受到線粒體融合蛋白Mfn2 調(diào)控，引起胞漿內(nèi)Ca2+局部變化。如果缺血、缺氧等急性外界刺激和氧化應(yīng)激持續(xù)存在，線粒體異常分裂和細(xì)胞凋亡會(huì)啟動(dòng)，這可能是預(yù)防AF的一個(gè)靶標(biāo)［36］。如果線粒體融合被阻止，物質(zhì)轉(zhuǎn)移無(wú)法在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)間交換，將導(dǎo)致線粒體代謝紊亂［37］。線粒體融合減少或分裂增加會(huì)引起與AF相關(guān)的線粒體功能障礙［38］。

SGLT2i具有改善線粒體功能的作用。例如，在對(duì)高脂飲食誘發(fā)的代謝綜合征小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，卡格列凈能夠通過(guò)改善脂肪組織、脂肪細(xì)胞線粒體功能和脂肪酸氧化從而改善高脂飲食誘發(fā)的肥胖及肥胖相關(guān)的代謝紊亂［39］。Durak 等［40］研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以抑制線粒體氧化應(yīng)激，逆轉(zhuǎn)心室復(fù)極延長(zhǎng)，同時(shí)減輕線粒體異常融合和分裂。恩格列凈通過(guò)抑制線粒體分裂，減少ROS產(chǎn)生，從而減輕糖尿病心肌微血管損傷［41］。筆者前期的研究結(jié)果表明，恩格列凈能夠改善線粒體呼吸功能，恢復(fù)線粒體膜電位，調(diào)節(jié)線粒體融合、分裂和促進(jìn)線粒體生物合成，減輕心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，降低 T2DM 大鼠 AF 發(fā)生率［7］。線粒體是ROS產(chǎn)生也是ROS攻擊的雙向靶標(biāo)，針對(duì)線粒體氧化應(yīng)激的藥物可能是抗氧化劑治療房顫的重要方向。以上研究結(jié)果表明SGLT2i 可能通過(guò)拮抗線粒體氧化應(yīng)激，維持線粒體穩(wěn)態(tài)重構(gòu)，從而改善糖尿病患者的心房重構(gòu)。

3.3 其他方面 Nattel 等［42］研究發(fā)現(xiàn)，心肌纖維化在AF 病理生理過(guò)程中起重要作用，而SGLT2i 能夠顯著改善心肌纖維化和心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)［43-44］。此外，Byrne 等［45］研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能夠降低心肌 NOD樣受體家族含pyrin 結(jié)構(gòu)域蛋白3（NOD-like receptor family, pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎癥小體水平。抑制NLRP3 炎癥小體不僅能夠減少固有免疫細(xì)胞白細(xì)胞介素（IL）-1β 和IL-18的釋放，還能夠抑制心肌肌漿網(wǎng)鈣離子異常釋放和改善心房肥大，從而逆轉(zhuǎn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)［46］。Sato 等［47］觀察到達(dá)格列凈能夠減少T2DM 患者心外膜脂肪組織，改善全身代謝紊亂，降低AF 發(fā)生率。Cheng 等［48］對(duì)高脂飲食誘發(fā)的兔肥胖模型研究發(fā)現(xiàn)肥胖可引起心房重構(gòu)，上調(diào)鈣調(diào)蛋白，加速心肌纖維化，而SGLT2i 可阻止心房重構(gòu)，降低房性心律失常發(fā)生率?？梢?jiàn)SGLT2i可能通過(guò)抗炎、抗纖維化減輕心房重構(gòu)，降低AF發(fā)生率。

4 小結(jié)

SGLT2i最初被認(rèn)為是一類新型降糖藥物，但深入研究后發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越降糖作用。除了降低血壓、減輕體質(zhì)量、降低血尿酸、減輕蛋白尿等作用外，SGLT2i 還具有心血管保護(hù)作用，能夠降低T2DM患者AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于SGLT2i降低AF的作用是類效應(yīng)，還是不同的SGLT2i 間有差異效應(yīng)，仍需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)證實(shí)。