鄭澤華 郝雨雁 方玉婷 胡露宇 王迎雙 李維東 周艷杰 肖哲曼

武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060

偏頭痛是具有高度致殘性的原發(fā)性頭痛，常伴惡心、嘔吐、畏光、畏聲等失能癥狀，且頭痛程度常為中重度，對患者的學(xué)習(xí)、工作和生活造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，在2016 全球疾病負(fù)擔(dān)研究（Global Burden of Disease Study 2016，GBD2016）中被評為全球最普遍疾病第6位［1］。緊張型頭痛（tension-type headache，TTH）是僅次于蛀牙和潛在結(jié)核感染的全球第三大流行性疾?。?］，也是臨床最常見的原發(fā)性頭痛，在不同研究中，普通人群的終生患病率達(dá)30%～78%［3］。TTH 疼痛程度通常為輕中度，且失能性伴隨癥狀較少，致殘性也明顯低于偏頭痛。較輕的頭痛程度、更低的致殘性、日常活動(dòng)不加重、更少的伴隨癥狀使得TTH 的診斷率和治療率均低于偏頭痛，聚焦于TTH 的臨床和基礎(chǔ)研究也相對較少。盡管偏頭痛和TTH 均好發(fā)于青壯年人群，但人群中TTH 的男女發(fā)病比例約為5∶4，而偏頭痛患者男女比例約為1∶2，表明TTH與偏頭痛不同，女性發(fā)病率僅略高于男性［4-5］。

自20 世紀(jì)以來，偏頭痛前驅(qū)期（prodrome phase/premonitory phase）已逐漸為人所知曉。前驅(qū)期指無先兆偏頭痛的頭痛發(fā)作前或有先兆偏頭痛的先兆出現(xiàn)前的癥狀期，最長可持續(xù)48 h［3］。已報(bào)道的常見前驅(qū)癥狀包括打呵欠、疲乏、頸強(qiáng)直、畏光、注意力集中困難等［6-7］，存在前驅(qū)期的患者中72%可依據(jù)前驅(qū)癥狀正確預(yù)測頭痛發(fā)作［6］。因此，前驅(qū)期的存在，一定程度上預(yù)警了即將到來的偏頭痛發(fā)作。過去通常認(rèn)為TTH是由于壓力、情緒、睡眠等社會(huì)心理因素誘發(fā)，且?guī)缀踉谒腥说囊簧卸紩?huì)經(jīng)歷偶發(fā)性TTH，此種輕型TTH對患者的影響很小，無需特殊關(guān)注。但后續(xù)研究證實(shí)，至少在TTH的嚴(yán)重亞型中存在神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)［3］。然而，在TTH 中是否存在類似于偏頭痛的前驅(qū)期，是否存在預(yù)警性癥狀能夠預(yù)測TTH 的發(fā)作，目前尚無研究聚焦。本文所述TTH的前驅(qū)癥狀定義同偏頭痛，即頭痛前48 h內(nèi)出現(xiàn)的自主神經(jīng)功能改變、感知覺超敏等非痛性癥狀。本研究旨在探討偏頭痛與TTH 前驅(qū)癥狀出現(xiàn)率差異及其預(yù)測效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料納入2020-07—2021-07 于武漢大學(xué)人民醫(yī)院頭痛門診就診的偏頭痛患者和TTH 患者，均經(jīng)神經(jīng)科醫(yī)生系統(tǒng)檢查后根據(jù)國際頭痛分類第3 版（The International Classification of Headache Disorders，3rd edition，ICHD-3）進(jìn)行臨床診斷。

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～60 歲；（2）符合ICHD-3 中分類的偏頭痛/TTH 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他神經(jīng)和精神疾病者；（2）鎮(zhèn)痛藥物過量應(yīng)用史者；（3）預(yù)防性用藥超過2種者；（4）藥物依賴或?yàn)E用者，包括酒精和吸煙相關(guān)；（5）伴其他類型頭痛或混合性頭痛者；（6）不識字者；（7）既往腦損傷史者。

1.2 頭痛相關(guān)數(shù)據(jù)收集對所有患者進(jìn)行頭痛特征評估，如病程、頭痛頻率、部位、持續(xù)時(shí)間、先兆、用藥史、合并類型頭痛、藥物過量應(yīng)用史、誘發(fā)/緩解因素等。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素包括年齡和性別。使用疼痛視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）評估頭痛嚴(yán)重程度，醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評估患者的焦慮/抑郁狀態(tài)，偏頭痛失能程度評估問卷（migraine disability assessment，MIDAS）和頭痛影響測試問卷（headache impact test-6，HIT-6）評估頭痛導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降程度。

1.3 前驅(qū)癥狀評估將前驅(qū)癥狀分為神經(jīng)精神癥狀、一般軀體癥狀、消化道癥狀、睡眠節(jié)律變化、感覺癥狀和其他癥狀進(jìn)行評估，問卷共包含32 種既往已報(bào)道的可能出現(xiàn)的前驅(qū)癥狀。采用半結(jié)構(gòu)化問卷，以便患者補(bǔ)充其他未提及的前驅(qū)癥狀。最后詢問患者出現(xiàn)以上前驅(qū)癥狀時(shí)，是否有預(yù)感頭痛將要發(fā)作；若存在預(yù)感，其準(zhǔn)確性如何，以評估前驅(qū)癥狀的預(yù)測效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，若為非正態(tài)資料以M（P25，P75）表示。組間比較依據(jù)分布情況和方差齊性進(jìn)行方差分析或兩獨(dú)立樣本的Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用行×列表χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。當(dāng)n＜40 或T＜1 或超過20%的理論數(shù)據(jù)＜5 時(shí)，采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共招募偏頭痛患者73例，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，9 例患者被排除，納入64 例；招募TTH 48 例，排除4例，納入44例。

2.1 頭痛特征64例偏頭痛患者年齡（35.6±11.5）歲，女49 例（76.6%），TTH 組年齡（34.2±12.8）歲，女33例（75.0%），2組間年齡與性別相匹配。偏頭痛組和TTH 組VAS 評分（6.8±1.6 vs 4.2±1.7，P＜0.001）、MIDAS 評分（23.7±26.0 vs 11.5±21.0，P=0.011）和HIT-6評分（62.9±6.0 vs 54.9±10.3，P＜0.001）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組間病程、發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間等項(xiàng)目比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 前驅(qū)癥狀偏頭痛與TTH患者前驅(qū)癥狀發(fā)生率分別為87.5%、75.0%，二者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.124）。然而，偏頭痛與緊張型頭痛平均前驅(qū)癥狀數(shù)量（7.0 vs 4.3，P=0.004）、通過前驅(qū)癥狀預(yù)測頭痛比例（42.2% vs 15.9%，P=0.006）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。在納入研究的32 種前驅(qū)癥狀中，疲乏（54.7%）、頸強(qiáng)直（45.3%）、頭暈（45.3%）、激惹（43.8%）、焦慮（42.2%）、惡心（40.6%）在偏頭痛患者中發(fā)生率較高（發(fā)生率＞40.0%）；焦慮（47.7%）和疲乏（43.2%）在TTH中發(fā)生率較高（圖1）。2組發(fā)生率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的前驅(qū)癥狀分別為畏光（P=0.004）、畏聲（P=0.005）、頸強(qiáng)直（P=0.043）、惡心（P=0.010）、頭暈（P=0.043）、激惹（P=0.040）。見表2。

表1 偏頭痛與緊張型頭痛特征信息比較Table 1 Comparison of headache characteristics between migraine and tension-type headache

表2 偏頭痛與緊張型頭痛前驅(qū)癥狀差異比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of premonitory symptoms between migraine and tension-type headache ［n（%）］

2.3 前驅(qū)癥狀預(yù)測性偏頭痛組中42.2%（27例）的患者前驅(qū)癥狀具有預(yù)測頭痛能力，而TTH中這一比例僅為15.9%（7例）。雖然偏頭痛前驅(qū)癥狀被認(rèn)為可以預(yù)測頭痛發(fā)作，但具有預(yù)測性的前驅(qū)癥狀在不同患者之中異質(zhì)性較強(qiáng)，發(fā)生比例較低，其中打呵欠（22.2%）、疲乏（22.2%）、焦慮（25.9%）、頭暈（22.2%）、視力模糊（22.2%）的預(yù)測性相對較高（圖2）。TTH前驅(qū)癥狀預(yù)測性較低（15.9%），不作進(jìn)一步分析。

圖2 具有預(yù)測性的偏頭痛前驅(qū)癥狀百分比Figure 2 Percentage of predictive migraine premonitory symptoms

2.4 前驅(qū)癥狀數(shù)量的相關(guān)性分析在偏頭痛患者中，前驅(qū)癥狀數(shù)量與MIDAS 分值呈中度相關(guān)（r=0.522，P＜0.001），與HIT-6 分值（r=0.368，P=0.003）、HADS-A 分值（r=0.393，P=0.001）、HADS-D 分值（r=0.390，P=0.001）呈弱相關(guān)，而與病程、發(fā)病年齡、VAS 評分不相關(guān)，見表3。在TTH 患者中，前驅(qū)癥狀數(shù)量與MIDAS 分值（r=0.0.428，P=0.004）、HIT-6 分值（r=0.444，P=0.003）、HADS-A 分值（r=0.409，P=0.006）、HADS-D分值（r=0.463，P=0.002）均呈弱相關(guān)性，而與病程、發(fā)病年齡、VAS評分不相關(guān)。見表4。

表3 偏頭痛前驅(qū)癥狀數(shù)量相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis of the number of migraine premonitory symptoms

表4 緊張型頭痛前驅(qū)癥狀數(shù)量相關(guān)性分析Table 4 Correlation analysis of the number of tension-type headache premonitory symptoms

3 討論

雖然目前僅在偏頭痛中提出了明確的前驅(qū)期概念，但本研究中TTH 也存在類似前驅(qū)癥狀。下面將對偏頭痛與TTH 中存在差異的前驅(qū)癥狀進(jìn)行進(jìn)一步探討。

3.1 畏聲本研究中畏聲是偏頭痛常見的前驅(qū)癥狀，而在TTH 中發(fā)生率較低。畏聲也是ICHD-3偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的偏頭痛伴隨癥狀，通常認(rèn)為無害的聲刺激在偏頭痛患者中變得令人不快或過于響亮。在偏頭痛患者中，畏聲可能與對特定聲音不耐受有關(guān)，并具有恐懼等情感成分［8］。早期臨床研究表明，偏頭痛患者的聽覺刺激在皮層水平發(fā)生異常處理，可能與缺乏習(xí)慣化（lack of habituation）有關(guān)［9］，這一理論在后續(xù)研究中得到進(jìn)一步證實(shí)［10-11］。由此推測，偏頭痛習(xí)慣化的缺乏可能在頭痛期前即已經(jīng)存在。這也與偏頭痛患者發(fā)作間期缺乏習(xí)慣化的結(jié)論相一致［12］。此外，畏聲也與皮膚異常性疼痛（cutaneous allodynia）高度相關(guān)［13］，說明偏頭痛各種感覺超敏癥狀之間并非互相隔絕獨(dú)立，而可能由中樞機(jī)制整合后產(chǎn)生，且這種中樞機(jī)制在前驅(qū)期即已激活。相對而言，TTH 患者前驅(qū)期畏聲的比例明顯較低，僅占13.6%。在既往電生理研究中，TTH患者很少出現(xiàn)習(xí)慣化的缺乏［12］，這可能是畏聲低發(fā)生率的原因之一。而伴畏聲的TTH 患者，可能具有更高的頭痛頻率［14］。

3.2 畏光與畏聲相似，偏頭痛患者前驅(qū)期即可出現(xiàn)畏光。視覺誘發(fā)電位（visual evoked potentials，VEP）的習(xí)慣化缺乏已證實(shí)是偏頭痛發(fā)作間期的常見表現(xiàn)［15］。影像學(xué)研究進(jìn)一步揭示了偏頭痛患者發(fā)作間期對光刺激缺乏習(xí)慣化和皮層過度興奮，且三叉神經(jīng)痛覺刺激增強(qiáng)了視皮層的多感覺整合［16］。與畏聲類似，偏頭痛患者前驅(qū)期畏光，可能與偏頭痛腦習(xí)慣化的缺乏有關(guān)。在以畏光為前驅(qū)癥狀的偏頭痛患者中，以硝酸甘油誘發(fā)頭痛發(fā)作后，楔葉右視覺皮層（BA18）、右中央前回、BA4區(qū)均被顯著激活，此種激活顯著高于前驅(qū)期無畏光患者［17］。

此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，有先兆偏頭痛患者前驅(qū)癥狀的出現(xiàn)率更高［18］。以強(qiáng)光為誘發(fā)因素的患者在前驅(qū)期和發(fā)作期均更有可能經(jīng)歷畏光［19］。由此可見，畏光不僅是偏頭痛常見的伴隨癥狀，且貫穿發(fā)生于偏頭痛的各個(gè)階段。而在TTH 中畏光相關(guān)研究相對罕見，僅在早期研究中發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者、TTH患者和健康對照組之間在發(fā)作間期造成不適的光波長存在顯著差異［20］。

3.3 頸強(qiáng)直頸強(qiáng)直是既往研究中公認(rèn)的較為有預(yù)測意義和代表性的前驅(qū)癥狀，在成人和兒童樣本中均有較多報(bào)道［6-7，21］。本試驗(yàn)結(jié)論與既往研究結(jié)果一致，45.3%偏頭痛患者前驅(qū)期出現(xiàn)頸強(qiáng)直。有趣的是，頸強(qiáng)直并非僅僅作為常見前驅(qū)癥狀受到關(guān)注，發(fā)作期經(jīng)歷頸強(qiáng)直的患者，也有更大概率存在明確前驅(qū)期［22］。在使用利扎曲普坦治療的偏頭痛患者中，伴頸強(qiáng)直的患者頭痛緩解率較低［23］。已證實(shí)慢性和發(fā)作性偏頭痛患者腦內(nèi)5-HT 水平普遍升高［24］，利扎曲普坦作為顱內(nèi)外血管5-HT1B和5-HT1D受體的選擇性激動(dòng)劑收縮顱內(nèi)血管而發(fā)揮抗偏頭痛活性［25］，而頸強(qiáng)直或許能通過肌肉僵硬度的變化影響感覺傳入神經(jīng)的會(huì)聚［26］，從而影響偏頭痛治療效果。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，下丘腦多巴胺能A11核的電刺激可顯著抑制電刺激硬腦膜誘發(fā)的三叉神經(jīng)頸復(fù)合體放電，且這種抑制作用是通過D2受體激活介導(dǎo)的［27］。而影像學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者前驅(qū)期下丘腦后外側(cè)存在激活［28］。前驅(qū)期下丘腦功能紊亂干擾上述抑制作用，有利于三叉神經(jīng)頸復(fù)合體的痛覺傳導(dǎo)。而三叉神經(jīng)頸復(fù)合體二級神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)促進(jìn)了頭痛患者的中樞敏化，這一過程的癥狀學(xué)解釋即為皮膚異常性疼痛和頸強(qiáng)直［29］。前驅(qū)期下丘腦激活或許是前驅(qū)期頸強(qiáng)直的內(nèi)在驅(qū)動(dòng)因素。此外，有害的頸部傳入信息可增加偏頭痛和TTH患者頭痛再現(xiàn)率［30］，這或許可以解釋為何在偏頭痛發(fā)作前和頭痛發(fā)作過程中，許多患者報(bào)告頸強(qiáng)直存在。

偏頭痛患者更傾向于表現(xiàn)出頸部肌肉的不平衡，這種不平衡既包括肌力產(chǎn)生，也涵蓋肌肉活動(dòng)［31］。在青少年頸痛和頭痛相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)頸痛只與偏頭痛有關(guān)，而與TTH 無關(guān)［26］，這也從側(cè)面印證了本試驗(yàn)結(jié)果，在臨床調(diào)查中，前驅(qū)期存在頸強(qiáng)直的患者在TTH 中僅占25.0%。而關(guān)于頸強(qiáng)直應(yīng)歸于偏頭痛前驅(qū)癥狀亦或伴隨癥狀［32-33］，目前尚存在爭議，需要更大樣本量、嚴(yán)格時(shí)期劃分的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

3.4 頭暈在包含5 111 例原發(fā)性頭痛患者的大樣本分析中，偏頭痛患者頭暈發(fā)生率明顯高于TTH［34］，另一項(xiàng)臨床研究則表明偏頭痛與頭暈顯著相關(guān)［35］。與TTH 相比，前庭康復(fù)治療后頭暈的改善與前庭型偏頭痛（vestibular migraine，VM）患者頭痛的改善更加相關(guān)［36］。但在另一項(xiàng)臨床研究中，使用體位描記術(shù)（posturography）對偏頭痛和TTH 患兒進(jìn)行姿勢測量，頭痛患兒的前庭通路發(fā)生了中樞改變，使得其平衡維持更加依賴于視覺輸入［37］，這種改變在偏頭痛和TTH 患兒中均得到證實(shí)。在另一項(xiàng)平衡覺的客觀檢查中，TTH和偏頭痛患者的主觀視覺垂直絕對偏差值均顯著大于無痛對照組［38］。關(guān)于偏頭痛和TTH 中頭暈發(fā)生率，不一致的試驗(yàn)結(jié)論提示了更大樣本臨床研究的必要性。本研究中頭暈是偏頭痛較為特征和有預(yù)測意義的前驅(qū)癥狀，而在TTH中則并非如此。

偏頭痛患者頭暈可能與眼球異常運(yùn)動(dòng)有關(guān)，VM 患者中可見典型的垂直性位置性眼震和頭暈［39］。小腦絨球/絨球旁葉（locculus and paraflocculus）是控制前庭核團(tuán)和眼球運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵區(qū)域之一，在解剖學(xué)上與偏頭痛通路相關(guān)。電刺激大鼠三叉神經(jīng)節(jié)后，絨球旁葉浦肯野細(xì)胞受到部分抑制，這種抑制可能是導(dǎo)致VM的重要因素［40］。在VM患者中也發(fā)現(xiàn)枕葉磁共振波譜成像（magnetic resonance spectrum，MRS）乳酸峰的存在與非陣發(fā)性位置性眼震間存在顯著相關(guān)［41］。然而，偏頭痛與MRS 乳酸峰間的關(guān)聯(lián)尚存在爭議［42］。許多偏頭痛患者前驅(qū)期即出現(xiàn)頭暈，可能說明與此相關(guān)的前庭通路在頭痛前期的激活。

3.5 惡心本研究中惡心被證實(shí)是偏頭痛和TTH又一具有顯著差異的前驅(qū)癥狀，2組發(fā)生率分別為40.6%、15.9%。既往研究中，惡心是偏頭痛的預(yù)測因子之一，且具有高度特異性［43-44］，而TTH中則不存在這種關(guān)聯(lián)［44］。在TTH中惡心或許更適合作為篩查標(biāo)準(zhǔn)［45-46］。

在偏頭痛患者中，更高頻率的惡心和更多的頭痛癥狀與更嚴(yán)重的頭痛影響相關(guān)［47］。早期分子研究發(fā)現(xiàn)，色氨酸耗竭會(huì)加重偏頭痛患者的頭痛和惡心，5-HT 合成減少或許是偏頭痛患者發(fā)生惡心的內(nèi)在機(jī)制［48］。而影像學(xué)研究則從不同維度對偏頭痛惡心可能起源進(jìn)行了闡述，包括孤束核、迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核和疑核在內(nèi)的延髓背側(cè)區(qū)域和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal grey，PAG）在以惡心為前驅(qū)癥狀的偏頭痛患者前驅(qū)期即存在激活，猜想惡心是偏頭痛的中樞驅(qū)動(dòng)癥狀［49］。

3.6 激惹激惹是一種以急躁、煩惱、易怒為特征的短暫而劇烈的情感障礙，常表現(xiàn)為對負(fù)面情緒的過度敏感和行為控制受損［50］，在各種神經(jīng)精神疾病中并不罕見。本試驗(yàn)中前驅(qū)期有43.8%的偏頭痛和22.7%的TTH患者存在激惹現(xiàn)象。雖然疼痛狀態(tài)被認(rèn)為與包括激惹在內(nèi)的情緒變化有關(guān)，專注于激惹與頭痛的關(guān)聯(lián)研究仍然較為匱乏。在重度激惹的青少年患者中，右額上回的皮質(zhì)厚度、灰質(zhì)體積和局部旋轉(zhuǎn)指數(shù)均降低，且這些指標(biāo)與激惹性呈負(fù)相關(guān)［51］。抑制性控制相關(guān)區(qū)域的結(jié)構(gòu)缺陷可能是激惹的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

本研究局限性：納入患者均為發(fā)作間期，對前驅(qū)癥狀描述存在回憶偏倚。未來將采用前瞻性頭痛日記方法，以期減少偏倚。本研究僅納入2020-07—2021-07于武漢大學(xué)人民醫(yī)院就診的頭痛患者，因此樣本量較小，后續(xù)試驗(yàn)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。值得注意的是，TTH 目前暫無前驅(qū)期這一概念，而TTH 患者在頭痛前48 h存在與偏頭痛前驅(qū)癥狀類似的非痛性癥狀，且其出現(xiàn)率較高，前驅(qū)癥狀是否廣泛存在于原發(fā)性頭痛中仍需進(jìn)一步討論。