李少珂 張申偉 張鵑鵑 劉 博 蔡逸群 王林寧 左 龍 邊 濤

1）鄭州市第七人民醫(yī)院，河南 鄭州 450016 2）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

缺血性腦卒中約1/3 的患者找不到病因，而卒中病因的明確與治療是卒中二級(jí)預(yù)防的重要基礎(chǔ)。2014 年，不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）概念被提出，而ESUS 的發(fā)生可能與卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）有關(guān)［1-4］。由此，卵圓孔封堵逐步成為卒中二級(jí)預(yù)防的重要方式。鄭州市第七人民醫(yī)院開展在手術(shù)室內(nèi)有食管超聲引導(dǎo)PFO 封堵，避免了DSA 下不足，取得良好效果。PFO 人群的發(fā)生率25%左右，數(shù)量龐大，需要找出PFO 患者并發(fā)ESU 的高危因素，為卒中提供精準(zhǔn)的病因治療。國際對(duì)于ESU 患者的研究主要集中于白色人種，而本研究通過分析同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）和N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）在ESUS 患者中的表達(dá)，尋找PFO 患者并發(fā)ESUS 高危因素，從而進(jìn)行相應(yīng)規(guī)范治療，從而降低卒中的發(fā)病率。

1 資料和方法

1.1 病例選擇與分組選取鄭州市第七人民醫(yī)院2018-08—2020-08 在心臟手術(shù)室、心臟外科醫(yī)師由食管超聲引導(dǎo)、經(jīng)股靜脈行卵圓孔封堵92 例為外科組，同期由心內(nèi)科醫(yī)師在導(dǎo)管室由X線下引導(dǎo)行介入封堵卵圓孔封堵341例為介入組。所有患者符合《卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識(shí)》和《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南》手術(shù)適應(yīng)證，無禁忌證。2組患者年齡、性別（男性明顯比重增加）、體重指數(shù)（BMI）、復(fù)雜PFO構(gòu)成比等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 外科組和介入組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between surgical group and interventional group

外科組患者根據(jù)病史、顱腦部影像學(xué)檢查，由神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，根據(jù)是否合并ESUS分為ESUS 組（n=34）和非ESUS 組（n=58）。2 組患者年齡、性別（男性明顯比重增加）、體重指數(shù)、合并疾病（高血壓、糖尿病、冠心?。?、低密度脂蛋白、復(fù)雜PFO構(gòu)成比等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P＞0.05），見 表2。 比 較2 組 患 者NT-proBNP和Hcy水平。

表2 ESUS組和非ESUS組患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between ESUS group and non-ESUS group

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備外科組患者術(shù)前準(zhǔn)備：（1）經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（contrast transesophageal echocardiography，cTEE）提 示有中-大量右向左分流（right-to-left shunt，RLS）患 者；（2）RoPE（risk of para-doxical embolism）評(píng)分＞6 分［5］；（3）MRI、MRA 或CT/CTA以及超聲、心電監(jiān)測(cè)排除隱匿性房顫和顱腦動(dòng)脈狹窄等卒中高危因素；（4）常規(guī)先心手術(shù)常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備。

1.3 手術(shù)過程全麻后貼體外除顫電極，常規(guī)心臟手術(shù)體位、消毒，介入封堵加外科手術(shù)鋪巾，食管超聲再次評(píng)估PFO。肝素化后股靜脈穿刺，超滑導(dǎo)絲無阻力輸送至右心房至上腔靜脈，體外評(píng)估穿刺點(diǎn)距離下腔靜脈距離，食管超聲觀察下腔靜脈，右心導(dǎo)管無阻力評(píng)估長(zhǎng)度進(jìn)入下腔靜脈至右心房處，食管超聲引導(dǎo)下建立卵圓孔未閉軌道，選擇合適封堵器，食管超聲跟蹤分步驟釋放封堵器。10 min 后復(fù)查心臟彩超：無殘余分流，封堵器雙盤形態(tài)正常，且與主動(dòng)脈短軸“Y”行環(huán)抱，二尖瓣、三尖瓣無改變，無心包積液。手術(shù)成功，拔出氣管插管，返回病房。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以軟件SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用t 檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（雙尾）。

2 結(jié)果

2.1 外科組與介入組患者資料比較所有患者無死亡。心包壓塞急診開胸手術(shù)：外科組1例，左心耳破裂中轉(zhuǎn)開胸1 例，7 d 后痊愈出院；介入組中轉(zhuǎn)開胸2例，1例術(shù)后并發(fā)低心排綜合征，心功能支持治療2 周后出院，出院時(shí)左心收縮功能不足50%，另1例術(shù)后急性腎功能不全，床旁血濾加透析治療3周后腎功能恢復(fù)正常，痊愈出院，急診中轉(zhuǎn)開胸率2 組對(duì)比無明顯差異（P＞0.05，表1），但介入組術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后發(fā)顫發(fā)生率3/92 和14/34，無顯著差異（P＞0.05），藥物治療后均痊愈出院（表1）。術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查cTTE，無卒中、死亡、心包積液、封堵器移位、封堵器血栓形成、二尖瓣、三尖瓣關(guān)閉不全、溶血、主動(dòng)脈壁損傷等并發(fā)癥。外科組和介入組RLS Ⅱ級(jí)以上發(fā)生率分別為17.4%（16/92）和20.1%（71/341），2組對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 外科組內(nèi)ESUS 組與非ESUS 組患者資料比較復(fù)雜PFO 構(gòu)成比，ESUS 組（11/26）明顯高于非ESUS 組（7/38），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。所有患者無死亡，ESUS 組心包壓塞急診開胸手術(shù)1 例，非ESUS 組無。ESUS 組封堵成功率（37/39）明顯低于非ESUS 組（53/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3 個(gè)月后復(fù)查ESUS 組Ⅱ級(jí)以上RLS 發(fā)生率（10/39）明顯高于非ESUS 組（6/63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ESUS 組NT-proBNP 濃度明顯高于非ESUS 組（P＜0.05），ESUS 組血清Hcy 濃度明顯高于非ESUS組（P＜0.05）。見表2。

3 討論

腦部缺血性疾病嚴(yán)重危害人類健康，如短暫性腦缺血發(fā)作、卒中，尤其是部分缺血性腦卒中患者，雖經(jīng)過各種先進(jìn)的儀器檢查，仍不能找到病因，逐步被研究重視并被命名為ESUS，即排除各種原因的顱腦血管狹窄和心源性血栓的非腔隙性腦梗死，其栓子可能源于隱蔽的部位，ESUS 發(fā)生率17%。未閉的卵圓孔維持胚胎期正常發(fā)育的通路，出生后多種因素促進(jìn)閉合，超過3 周仍未閉合，即為PFO，成人發(fā)生率在25%左右。未閉的PFO 由于右向左分流的持續(xù)存在，使PFO在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生中逐步得到重視，此后國內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)卒中、周圍動(dòng)脈栓塞疾病、減壓病、呼吸睡眠障礙、斜臥呼吸-直立性低氧血癥、偏頭痛與均與PFO 有關(guān)［6-8］。近年來，PFO 導(dǎo)致部分ESUS患者的發(fā)病也逐步得到證實(shí)，2020年亞太專家共識(shí)指出需引入ESUS和PFO的相關(guān)卒中概念［9］。目前認(rèn)為，PFO的右向左分流可導(dǎo)致右心系統(tǒng)的血栓近入左心系統(tǒng)，從而引起栓塞等各種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，因此，反常栓塞被認(rèn)為是PFO致病的神經(jīng)系統(tǒng)的主要機(jī)制［10］，尤其是大PFO（＞4 mm）、長(zhǎng)隧道型PFO、大量RLS、合并房間隔瘤、小夾角PFO、下腔靜脈瓣＞10 mm、希阿里網(wǎng)等解剖高危因素更易致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［11］。同時(shí)，卵圓孔內(nèi)的原位血栓形成也被認(rèn)為是卒中的機(jī)制之一，與PFO 的患者的高凝血酶原基因突變有關(guān)［12-13］。此外，房間隔異常的患者更易出現(xiàn)心律失常，因此心律失常也被認(rèn)為是PFO 引起卒中的病因。目前美國腦卒中患者中，每年有1.8 萬與PFO 有關(guān)，全球更是接近34.5 萬人［14］，美國學(xué)者更是提出了 PFO 相 關(guān) 的 卒 中（patent foramen ovale-associated stroke，PFO-AS）。在西歐和北美洲，平均每年有1.6人復(fù)發(fā)腦卒中，15%是由PFO 引起。如進(jìn)行PFO 封堵的二級(jí)預(yù)防治療，封堵25例患者就預(yù)防一次卒中事件發(fā)生，且隨著年齡的降低，封堵的二級(jí)預(yù)防可能獲益更明顯。對(duì)于符合PFO封堵指征的患者，封堵可以獲益，其余患者則需要抗凝治療，尤其是國際上的四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)CLOSE［15］、REDUCE［16］、RESPECT［17］、DEFENSE［18］均 提示，卵圓孔封堵較單純藥物治療能顯著降低卒中復(fù)發(fā)。因此，多個(gè)國家包括中國均把卵圓孔封堵作為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的有效治療方法寫入專家共識(shí)和指南。PFO 的封堵治療被認(rèn)為是并發(fā)癥少、遠(yuǎn)期效果好的成熟技術(shù)［19］，因此指南建議介入封堵的PFO 并發(fā)癥封堵器封堵PFO的推薦級(jí)別（Ⅰ類，A級(jí)）。

圖1 食管超聲引導(dǎo)釋放封堵傘Figure 1 Esophageal ultrasound guided release of the occluder umbrella

圖2 食管超聲三維重建釋放封堵傘（左房側(cè)已釋放）Figure 2 Esophageal ultrasound three-dimensional reconstruction to release the occluder umbrella（The left atrium side has been released）

經(jīng)典的PFO封堵在導(dǎo)管室完成，目前還有部分問題存在。首先，在X-ray下完成，X線損傷不可避免，尤其是對(duì)于部分軌道建立困難的病例。同時(shí)，造影劑的腎損傷也是時(shí)有出現(xiàn)。在X-ray 下的封堵手術(shù)不可能在雜交手術(shù)室完成，在導(dǎo)管室中如出現(xiàn)心臟穿孔、封堵器移位，甚至脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥，心臟外科醫(yī)生進(jìn)行中轉(zhuǎn)開胸的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，導(dǎo)致?lián)尵炔荒茉诘谝粫r(shí)間完成，可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。心臟彩超機(jī)和技術(shù)不斷完善，超聲科醫(yī)生能夠提供清晰準(zhǔn)確的心臟結(jié)構(gòu)位置，追蹤各個(gè)介入材料的蹤跡，精確釋放封堵器，釋放后準(zhǔn)確評(píng)估封堵器與卵圓孔邊緣的關(guān)系后，3D 重現(xiàn)卵圓孔和封堵器等的形態(tài)，使TEE引導(dǎo)的封堵更加精確可行（圖1～2）。采用TEE 引導(dǎo)的封堵在手術(shù)室完成，夠避免造影劑使用和X-ray接觸，即使出現(xiàn)手術(shù)意外情況，還能在第一時(shí)間完成補(bǔ)救，因此，TEE 引導(dǎo)下的卵圓孔封堵技術(shù)上可行，也能夠最大限度保障患者的健康和安全。本研究2 組患者的復(fù)雜PFO 構(gòu)成比相同，封堵的成功率無明顯差別，術(shù)后房顫發(fā)生率和轉(zhuǎn)復(fù)率相同，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查殘余分流的發(fā)生率也無明顯差別，說明DSA引導(dǎo)的和食管超聲引導(dǎo)的PFO 封堵治療效果相同。當(dāng)然，無論是X-ray 下封堵還是外科TEE 引導(dǎo)下封堵PFO，均不能做到全部封堵成功，不能完全避免并發(fā)癥的發(fā)生，如心包積液，甚至急性心包壓塞、封堵器移位、封堵器觸發(fā)房顫、主動(dòng)脈壁磨損、感染性心內(nèi)膜炎等。本研究提示，外科組和內(nèi)科組均有急性心包壓塞的出現(xiàn)，而由于外科組的先天優(yōu)勢(shì)，發(fā)現(xiàn)心包積液后緊急開胸能夠在循環(huán)功能等各個(gè)臟器功能未受損的情況下打開心包并縫合漏口。外科組病人常規(guī)手術(shù)準(zhǔn)備，發(fā)現(xiàn)心包積液后5 min開胸解除壓迫，探尋左心耳破口，滑線縫合后探查無出血，在手術(shù)室拔出氣管插管，轉(zhuǎn)回普通病房。2 例在DSA 引導(dǎo)下心包壓塞病例均出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，1 例甚至造成術(shù)后3 個(gè)月左心室收縮功能低于正常值；另1例出現(xiàn)急性腎衰竭，血液透析3 周后腎功能逐步恢復(fù)正常。分析3 例心包壓塞病例均是軌道建立困難的病例，因反復(fù)嘗試導(dǎo)絲和右心導(dǎo)管通過卵圓孔，導(dǎo)致心臟損傷，甚至1 例導(dǎo)致房間隔夾層形成，左心房頂巨大血腫形成，由心臟外科在心臟停跳下房間隔切開，左心房修補(bǔ)。

由此可見，PFO封堵無論在手術(shù)室還是導(dǎo)管室，都不能完全避免并發(fā)癥的發(fā)生以及由此導(dǎo)致的殘疾，甚至死亡［20-21］。軌道建立是PFO封堵并發(fā)癥的高危因素，而這些解剖特點(diǎn)也是PFO 患者顱腦并發(fā)癥的高危因素。本研究進(jìn)一步細(xì)化、明確PFO患者并發(fā)顱腦并發(fā)癥的高危因素，為PFO患者的精細(xì)化治療尋找客觀證據(jù)，男性、高同型半胱氨酸血癥和高NT-proBNP濃度是PFO患者并發(fā)ESUS高危的因素。首先，同型半胱氨酸加速血栓形成，促進(jìn)顱腦血管硬化，高同型半胱氨酸血癥是PFO患者隱匿性腦卒中的危險(xiǎn)因素［22-24］。本研究證實(shí)，合并PFO 的ESUS 患者同型半胱氨酸濃度明顯升高。腦鈉肽最早是作為評(píng)估心臟功能、肺動(dòng)脈壓力、預(yù)測(cè)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的重要生物指標(biāo)。后來學(xué)者發(fā)現(xiàn)，BNP 與心源性卒中患者發(fā)生率、卒中復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸相關(guān)［25］。因BNP穩(wěn)定型差，臨床以腦鈉肽前體（NT-proBNP）作為檢測(cè)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，ESUS 患者組NT-proBNP濃度明顯升高，提示NT-proBNP濃度能夠作為PFO患者預(yù)測(cè)ESUS發(fā)生的重要指標(biāo)，國內(nèi)已有學(xué)者得出類似結(jié)果［26］。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，男性患者明顯多于女性，提示雌激素對(duì)ESUS發(fā)生的發(fā)生具有抑制作用［27-28］。

食管超聲引導(dǎo)PFO封堵的技術(shù)體會(huì)如下：（1）協(xié)作溝通是操作成功的基礎(chǔ)，尤其是和食管超聲醫(yī)生的溝通；（2）操作危險(xiǎn)點(diǎn)、困難點(diǎn)在軌道建立，因食管超聲引導(dǎo)下軌道建立不能全程顯示，在導(dǎo)絲和右心導(dǎo)管通過股靜脈進(jìn)入下腔靜脈前，不能有任何阻力；（3）評(píng)估穿刺點(diǎn)與下腔靜脈的距離，導(dǎo)絲、右心導(dǎo)管、大鞘相應(yīng)長(zhǎng)度進(jìn)入下腔靜脈時(shí)，食管超聲必須第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)；（4）個(gè)人習(xí)慣先把導(dǎo)絲進(jìn)入上腔靜脈，然后右心導(dǎo)管進(jìn)入下腔靜脈口，然后導(dǎo)絲結(jié)合右心導(dǎo)管建立軌道；（5）對(duì)于常規(guī)方法建立軌道失敗病例1 例，不采用房間隔穿刺手術(shù)方式［29］；對(duì)于軌道建立困難病例，如果術(shù)中反復(fù)嘗試軌道建立失敗，必須做好即刻外科開胸準(zhǔn)備。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后仍有殘余RLS存在。研究發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，殘余RLS有下降趨勢(shì)［30-37］，如何避免RLS 的出現(xiàn)，仍需進(jìn)一步研究隨訪。同時(shí)，本研究進(jìn)一步精確并細(xì)化PFO患者并發(fā)ESUS 等嚴(yán)重并發(fā)癥的高危因素，對(duì)PFO患者采取更為積極的治療措施提供了證據(jù)。