王文清 劉椏菲 張慶浩 劉獻(xiàn)志

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

漿細(xì)胞瘤（plasmacytomas）是分泌免疫球蛋白的漿細(xì)胞單克隆增殖所形成的實(shí)體性腫瘤，2016 年的WHO 淋巴組織腫瘤分類［1］把漿細(xì)胞瘤歸屬于淋巴瘤和造血系統(tǒng)腫瘤下的成熟B 細(xì)胞腫瘤門類下，顱骨漿細(xì)胞瘤較為少見，國(guó)際多為個(gè)案報(bào)道［2-3］，發(fā)生于顱底的漿細(xì)胞更為罕見，術(shù)前常被診斷為腦膜瘤、脊索瘤、頸靜脈球瘤、垂體瘤、顱內(nèi)惡性腫瘤等。漿細(xì)胞瘤具體可細(xì)分為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和孤立性漿細(xì)胞瘤（solitary plasmacytoma，SP），SP按發(fā)生部位不同又可分為髓外漿細(xì)胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP）和孤立性骨漿細(xì)胞瘤（solitary plasmacy?toma of bone，SPB）。不同類型的漿細(xì)胞瘤臨床過程和預(yù)后不同。MM 是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，常多發(fā)于中老年人，男性多于女性，中國(guó)MM 發(fā)病率約3.0/10 萬。其癥狀多樣，全身骨骼均可受累，椎骨、肋骨、骨盆等造血活躍部分最易受累。最經(jīng)典的四聯(lián)癥（CRAB）為骨質(zhì)破壞引起的血鈣升高、骨痛、貧血和腎功能不全［4］，其他癥狀包括感覺異常、肝脾大、淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱等。實(shí)驗(yàn)室檢查中血、尿中出現(xiàn)本-周蛋白。較常見的并發(fā)癥為骨折。SP是一種罕見疾病，累積發(fā)病率為0.15/100 000［5］。EMP 是原發(fā)于骨骼和骨骼之外其他部位的漿細(xì)胞瘤，病因未明，可能與慢性吸入性刺激和病毒感染有關(guān)，可發(fā)生在任何部位，80%以上發(fā)生于頭頸部［6］，尤其以上呼吸道受累多見，常見部位包括鼻腔、鼻竇、鼻咽部、扁桃體等?；颊邿o全身表現(xiàn)，骨髓及周圍血象正常，尿中無本-周蛋白，全身骨骼無病變。SPB 是原發(fā)于骨骼，單個(gè)孤立的漿細(xì)胞瘤，好發(fā)于脊椎骨骼、骨盆、股骨、肱骨、肋骨等造血活躍部位，而顱骨受侵罕見。患者亦無全身表現(xiàn)，骨髓及周圍血象正常，尿中無本-周蛋白。

本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010-01-01—2021-06-15經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的14 例漿細(xì)胞瘤，回顧性分析相關(guān)臨床、影像、病理及治療方案，以期為臨床診療提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源2010-01-01—2021-06-15鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的14 例顱內(nèi)漿細(xì)胞瘤。收集的信息包括年齡、性別、主要臨床癥狀、CT、MRI、增強(qiáng)MRI、腫瘤部位、術(shù)前是否有漿細(xì)胞瘤病史、手術(shù)方式、術(shù)中所見、術(shù)中出血量、切除程度、手術(shù)病理結(jié)果、尿本-周蛋白、骨穿結(jié)果、血象、是否放化療、是否復(fù)發(fā)。見表1。

表1 14例漿細(xì)胞瘤患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 14 patients with plasmacytoma

1.2 臨床特征14例患者確診時(shí)的中位年齡為64歲，男7例，女7例，其中發(fā)生于顱蓋骨者表現(xiàn)多為頭皮腫塊，少數(shù)伴頭痛、頭暈、惡心、嘔吐，發(fā)生于顱底者表現(xiàn)多為相應(yīng)的腦神經(jīng)損害，如視力下降、視野缺損、復(fù)視、眼瞼下垂、口角歪斜等，突入鼻腔者還可表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血。手術(shù)切除腫瘤后腦神經(jīng)損害癥狀緩解。初步診斷分別為腦膜瘤、頭皮腫塊、顱骨占位、結(jié)締組織惡性腫瘤、脊索瘤、頸靜脈球瘤、鞍區(qū)占位、蝶竇占位、斜坡占位等。9例顯微鏡下開顱手術(shù)，3例內(nèi)鏡下鼻蝶入路手術(shù)，2例活檢。6例術(shù)后行尿本-周蛋白檢查，其中1例陽性。3 例行血清電泳檢查，其中2 例陽性。6 例行骨髓穿刺術(shù)，其中4 例含異?？寺⌒詽{細(xì)胞。

1.3 影像學(xué)特征7例患者行CT檢查，6例表現(xiàn)為等密度影，1 例稍高密度影，其內(nèi)密度均勻，5 例伴骨質(zhì)破壞。2例患者行PET/CT 檢查，均發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)放射性濃集灶。10 例患者行MRI 檢查，表現(xiàn)為T1WI 呈等或稍長(zhǎng)T1信號(hào)，T2WI呈等或稍短T2信號(hào)，12例患者行增強(qiáng)MRI檢查，腫瘤均明顯強(qiáng)化（圖1）。

圖1 2例患者的頭顱MRI影像，術(shù)前軸位T1WI增強(qiáng)掃描（A、E）及矢狀位T1WI增強(qiáng)掃描（D、H）可見病變明顯強(qiáng)化，T1WI（B、F）可見病變呈等或稍高信號(hào)，T2WI（C、G）可見病變呈等信號(hào)Figure 1 The cranial MRI images of two patients. Preoperative axial T1WI enhancement scans（A，E）and out-of-position T1WI enhancement scans（D，H）showed significant enhancement of the lesion，T1WI（B，F(xiàn)）showed equal or slightly high signal of the lesion，and T2WI（C，G）showed equal signal of the lesion

1.4 病理學(xué)特征所有患者經(jīng)組織學(xué)檢查及免疫組化證實(shí)為漿細(xì)胞瘤，病理結(jié)果顯示圓細(xì)胞腫瘤（圖2）。行免疫組化后顯示Ki-67 10%～95%，中位數(shù)為40%，14例患者行CD38檢驗(yàn)，其中13 例陽性，8 例患者行MUM-1 檢驗(yàn)為陽性，11例行CD138檢驗(yàn)，其中均為陽性。11例行Kappa檢驗(yàn)，其中7例陽性。11例行Lambda檢驗(yàn)，2例呈弱陽性，其余9例陰性。

圖2 2例患者病理HE染色切片，可見腫瘤為圓細(xì)胞腫瘤；細(xì)胞的胞漿豐富，色深染，嗜堿性，界線清晰；細(xì)胞核為圓形，偏心性Figure 2 Pathological HE stained sections of two patients. It can be seen that the tumor is a round cell tumor. The cell’s cytoplasm is rich，dark-stained，basophilic，and clear boundaries. The nucleus is round and eccentric

2 結(jié)果

本組患者存活7 例，死亡2 例，失訪5 例，隨訪時(shí)間3～95 個(gè)月，其中僅接受化療7 例，同時(shí)接受放化療3 例，1 例未行放化療。復(fù)發(fā)6例，其中5例患者最終確診為多發(fā)骨髓瘤，2例患者復(fù)發(fā)后進(jìn)展為多發(fā)骨髓瘤。術(shù)中出血量最大1 300 mL，最少50 mL。4例侵犯硬膜。4例全切腫瘤，5例近全切腫瘤，3例部分切除腫瘤。1例術(shù)前有腰椎漿細(xì)胞瘤病史，術(shù)后2 a出現(xiàn)顱內(nèi)右側(cè)頸靜脈孔區(qū)占位，未考慮多發(fā)骨髓瘤或漿細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移，行手術(shù)治療3個(gè)月后患者死亡。最終5 例診斷為多發(fā)骨髓瘤，9 例診斷為孤立性骨漿細(xì)胞瘤。復(fù)發(fā)6例，其中2例SP患者復(fù)發(fā)后進(jìn)展為多發(fā)骨髓瘤，4例為多發(fā)骨髓瘤。

3 討論

顱骨漿細(xì)胞瘤多發(fā)生于顱骨，缺乏特征性的體征和影像學(xué)改變，診斷上具有一定難度，依賴于術(shù)后病理結(jié)果。NA’ARA 等［7］一項(xiàng)Meta 分析顯示，多數(shù)腫瘤起源于斜坡和蝶斜區(qū)（59.5%），其次是鼻咽部（21.2%）、巖尖部（10.6%）、眶頂（8.5%）。本組患者中約42.8%斜坡受累，與文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)基本相符。有報(bào)道稱小腦也可發(fā)生漿細(xì)胞瘤［8］，患者的臨床表現(xiàn)與腫瘤所在的位置有關(guān)，由于腫瘤多發(fā)生于顱底，多數(shù)顱骨漿細(xì)胞瘤的最初臨床表現(xiàn)為頭痛、腦神經(jīng)受損［9］，也有病例報(bào)道［10-11］稱繼發(fā)性顱內(nèi)漿細(xì)胞瘤可造成特發(fā)性顱高壓、視乳頭水腫和靜脈竇血栓形成。有研究認(rèn)為由于腫瘤多發(fā)于斜坡，而展神經(jīng)在斜坡和腦橋間行進(jìn)距離較長(zhǎng)，故最易受影響而出現(xiàn)復(fù)視［12］。由于顱骨漿細(xì)胞瘤十分稀少，需注意與顱底腦膜瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤［7，13］、脊索瘤［14］、垂體瘤［15］等相鑒別。

影像學(xué)上，F(xiàn)ERREIRA-FILHO等［16］指出，脊柱SPB 在T2圖像上可表現(xiàn)為T2圖像上的高強(qiáng)化信號(hào)，有幾個(gè)皮質(zhì)和放射狀的線性低密度區(qū)域，這對(duì)術(shù)前診斷具有很高的價(jià)值，但在本組患者的MRI 圖像上未見此征象。雖然無特征性的影像學(xué)特征，但顱骨漿細(xì)胞瘤在增強(qiáng)MRI上均表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化［17］。CT上多見溶骨性改變［18］，本組7 例行CT 檢查患者中，5 例可見溶骨性改變。歐洲孤立性漿細(xì)胞瘤報(bào)告［19］指出，PET/CT 在漿細(xì)胞瘤的診斷和隨訪方面優(yōu)于MRI，PET/CT 對(duì)漿細(xì)胞瘤病變的檢出范圍較MRI 更大。此外，PET/CT 評(píng)估治療反應(yīng)的特異性高于MRI（99%＞89%），國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）［20］推薦PET/CT作為SP患者初始評(píng)價(jià)的一部分。本組患者中2例行PET/CT檢查均發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)放射性濃集灶，符合多發(fā)骨髓瘤診斷。

由于漿細(xì)胞瘤無特征性臨床和影像表現(xiàn)，確診依賴于病理診斷和血液學(xué)檢查。病理學(xué)檢查多為圓細(xì)胞腫瘤，免疫組化CD38、CD138、Kappa 多為陽性，lambda 多為陰性［17］，本組患者相關(guān)檢驗(yàn)與之相符。有文獻(xiàn)指出，漿細(xì)胞瘤患者骨髓穿刺活檢中70%輕度骨髓漿細(xì)胞增多患者進(jìn)展為MM，平均進(jìn)展時(shí)間約26個(gè)月，故手術(shù)病理證實(shí)漿細(xì)胞瘤患者，均應(yīng)行骨髓穿刺活檢及流式細(xì)胞檢查，這對(duì)判斷患者預(yù)后及后續(xù)治療有指導(dǎo)意義。失訪患者中2例Ki-67 為15%，其中病例系統(tǒng)中可查詢到1例復(fù)發(fā)為MM，余3 例Ki-67＞50%，有文獻(xiàn)指出高Ki-67 與進(jìn)展為MM 相關(guān)［21］，據(jù)此推測(cè)失訪患者多與不良預(yù)后有關(guān)。

治療上14 例患者中12 例接受手術(shù)治療，術(shù)中均可見腫瘤血供豐富，腫瘤均侵犯顱骨，部分腫瘤侵犯硬膜，術(shù)中出血量最大可達(dá)1 300 mL，最少50 mL，較之前文獻(xiàn)中記載的大幅降低，這得益于手術(shù)顯微鏡的應(yīng)用及止血材料的發(fā)展。雖然不同的漿細(xì)胞瘤病理表現(xiàn)和免疫組化結(jié)果無明顯差異，但不同的漿細(xì)胞瘤對(duì)放化療敏感程度及預(yù)后不同。MM 對(duì)化療敏感，但MM并發(fā)的顱內(nèi)漿細(xì)胞瘤即使使用放療、化療、造血干細(xì)胞移植中位生存期僅為6.7個(gè)月［22］。SP對(duì)放療敏感，OZSAHIN等［23］指出，接受40～50 Gy 放療的患者復(fù)發(fā)率為12%，而未接受放療的患者復(fù)發(fā)率為60%，表明放療與否是SP 患者的有利預(yù)后因素，但放療后血中M蛋白持續(xù)存在是預(yù)后的不利因素［24］，而且值得注意的是，治療1 a 后M 蛋白的存在才有明確的預(yù)后價(jià)值，故患者放療后應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)血中M 蛋白的存在，如存在則提示患者SP 進(jìn)展為MM風(fēng)險(xiǎn)大。放療總劑量應(yīng)為40～50 Gy，通常療程為4周，放射的范圍應(yīng)包含病變范圍以及周圍約2 cm 的健康組織［25］，因腫瘤擴(kuò)展到周圍組織的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加漿細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)局部增強(qiáng)的全腦放療也能產(chǎn)生良好的局部控制作用［26］。無論手術(shù)全切與否，放療后患者無進(jìn)展生存期能延長(zhǎng)，但總生存期的改善并不明顯［27］，這可能與患者SP分類有關(guān)，因有骨髓穿刺檢查中存在少量（＜10%）的克隆漿細(xì)胞的SP 患者進(jìn)展為MM 的可能性更大，對(duì)于這種患者，在行放射治療時(shí)應(yīng)同時(shí)行化療。SP 對(duì)化療不敏感，SP 患者行化療后甚至?xí)霈F(xiàn)5年生存期縮短的趨勢(shì)［27］。是否進(jìn)展為MM是影響SP 預(yù)后的主要因素，有文獻(xiàn)指出，約50%的SP患者和15%的EMP患者將發(fā)展為多發(fā)骨髓瘤［28］。有學(xué)者通過對(duì)SP患者使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)骨髓中低水平的克隆漿細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，流式細(xì)胞術(shù)陽性患者中有71%發(fā)展為多發(fā)骨髓瘤，而流式細(xì)胞術(shù)陰性的患者中只有8%［29］，表明流式細(xì)胞術(shù)有可能有助于區(qū)分真正的SP和MM。流式細(xì)胞術(shù)也使IMWG更新了對(duì)SP 的定義［5］，將SP 分為孤立性漿細(xì)胞瘤和累及極少骨髓的孤立性漿細(xì)胞瘤（solitary plas?macytoma with minimal marrow involvement），其區(qū)別在于第二種孤立性漿細(xì)胞瘤骨髓中可發(fā)現(xiàn)＜10%的克隆性骨漿細(xì)胞，進(jìn)展為MM 的可能性更大。

楊柳等［30］指出，顱腦腫瘤患者年齡越大、術(shù)前KPS 評(píng)分越低、Ki-67 表達(dá)水平越高者預(yù)后越差。BORDES等［31］報(bào)道了1例繼發(fā)于MM的顱骨漿細(xì)胞瘤，通過CT 引導(dǎo)下活檢成功識(shí)別了顱內(nèi)病變，最終改變了患者的管理策略，避免了大的顱骨切除術(shù)。本組患者中1 例術(shù)前2 a 曾確診T4椎骨漿細(xì)胞瘤，術(shù)后病理檢查確診為漿細(xì)胞瘤，故對(duì)于具有漿細(xì)胞瘤病史患者，應(yīng)詳細(xì)詢問其病史，考慮顱內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可能，必要的活檢可避免開顱手術(shù)。

顱內(nèi)漿細(xì)胞瘤較為罕見，術(shù)前難以根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)結(jié)果診斷。病理確診漿細(xì)胞瘤后，應(yīng)行尿本-周蛋白測(cè)定，血清電泳，骨髓穿刺檢查，流式細(xì)胞術(shù)，全身骨掃描，明確患者漿細(xì)胞瘤具體類型，術(shù)后應(yīng)積極隨訪，及時(shí)診治。