★ 劉宏根 賈英杰（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科 天津 300193）

胃癌是我國常見的惡性腫瘤，相比日本和韓國，我國初診胃癌患者以中晚期居多［1］，多數(shù)胃癌患者就診時伴有淋巴轉移。淋巴轉移是胃癌常見的轉移方式之一［2］。淋巴轉移在臨床上可作為診斷胃癌分期及預測預后的重要指標［3］。臨床上對于淋巴轉移的胃癌患者，采用以手術為主的綜合治療。但目前存在手術切除淋巴結數(shù)目不足、術后局部復發(fā)等問題［4］，如何克服此類問題是目前研究的重點。中醫(yī)藥作為傳統(tǒng)治療疾病的方法，幾千年來在預防疾病和診治疾病中發(fā)揮著重要作用。中醫(yī)藥在抗腫瘤方面發(fā)揮著獨特的優(yōu)勢，在預防腫瘤遠處轉移、減少腫瘤血管生成、減輕放化療后不良反應和延長患者生存時間等多方面發(fā)揮獨特作用［5］。近些年有學者報道中醫(yī)藥能夠抑制腫瘤淋巴轉移，并從機制方面進行了探索［6］。本文從胃癌淋巴轉移診斷、中醫(yī)藥抑制淋巴生成可能機制狀況等方面進行歸納，以期為中醫(yī)藥防治胃癌淋巴轉移提供新的思路。

1 胃癌淋巴轉移的診斷

胃癌淋巴轉移是影響胃癌分期及預后的重要因素。因此如何準確的診斷胃癌淋巴轉移狀態(tài)在診斷和治療中極其重要。目前術前常用超聲胃鏡、多層螺旋CT、快速磁共振成像和正電子發(fā)射體層成像（PET）等對胃癌淋巴結轉移狀態(tài)進行評估［7］；術中常采用瘤體注射美藍發(fā)現(xiàn)可能轉移的淋巴結［8］；在術后病理診斷過程中，采用常規(guī)染色評價淋巴結是否存在轉移，對于淋巴微轉移患者，采用免疫組化進行染色來評價常規(guī)陰性淋巴是否存在轉移［9］。

2 胃癌淋巴轉移機制研究

胃癌淋巴轉移主要包括以下步驟：胃癌細胞浸透上皮基底膜繼而滲入深部結締組織；趨化運動侵入淋巴管或微淋巴管腔；運動至淋巴結皮質被膜下；淋巴竇內大量增殖；淋巴結受侵犯；轉移的淋巴液回流胸導管和右淋巴管［10-11］。胃癌淋巴轉移涉及一系列分子和基因的變化，如E-鈣黏附蛋白（E-cadherin）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）、乙酰肝素酶（heparanase，HPA）、CCR7和血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等［12-14］；同 時還涉及一系列通路的改變，例如VEGF-C/VEGF3R通路、SDF-1/CXCR4通路、免疫微環(huán)境相關通路、EMT相關分子通路等［15-17］。目前胃癌淋巴轉移的機制尚未被完全闡明。

3 中藥對淋巴轉移的抑制作用機制

目前研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可抑制胃癌淋巴轉移的各個步驟，可改變腫瘤干細胞、抑制胃癌細胞的增值、改變細胞黏附、改變基質的降解、改變趨化運動及新生淋巴管的生成等多方面。

3.1 中藥改變腫瘤干細胞 腫瘤干細胞在腫瘤復發(fā)、耐藥性和侵襲轉移方面都發(fā)揮作用，近些年研究發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞參與腫瘤誘導的淋巴管生成，可促進淋巴轉移［18］。腫瘤干細胞作為治療淋巴轉移潛在的靶點，為治療胃癌淋巴轉移帶來新的希望。研究發(fā)現(xiàn)中藥消痰散結湯通過Notch1信號能夠抑制胃癌干細胞樣細胞的細胞增殖和VEGF的分泌，影響胃癌細胞的生物學特征［19］。賀東黎等［20］發(fā)現(xiàn)中藥單體姜黃素可以通過阻斷ATK/FoxM1信號通路抑制胃癌干細胞增殖并促進其凋亡。中藥可通過改變腫瘤干細胞狀態(tài)影響胃癌淋巴轉移。

3.2 中藥改變腫瘤細胞增殖 腫瘤細胞的無限增殖是腫瘤的基本特性，當原發(fā)腫瘤發(fā)展到一定階段，腫瘤會侵犯周圍組織并引起轉移。控制腫瘤的無限增殖可能為抑制胃癌淋巴轉移的一種方法。PCNA是DNA聚合酶重要的輔因子，與細胞的增殖密切相。研究發(fā)現(xiàn)PCNA異常表達可促進胃癌細胞淋巴轉移，孫曉紅等［21］研究發(fā)現(xiàn)中藥防風可通過下調PCNA抑制胃癌SGC-7901細胞的增殖。Ki-67是另一個被認為與細胞增殖情況密切相關的指標，目前研究發(fā)現(xiàn)與淋巴轉移密切相關，在裸鼠細胞模型中，健脾中藥胃腸安顆粒通過抑制Ki-67抑制胃癌裸鼠皮下移植瘤生長的作用，抑制腫瘤細胞增殖［22］。中醫(yī)藥通過抑制細胞增殖進而抑制胃癌淋巴轉移。

3.3 中醫(yī)藥改變細胞黏附 黏附在腫瘤細胞的淋巴轉移過程中起重要作用，癌細胞間黏附減弱，腫瘤細胞發(fā)生脫落，與淋巴結基質成分的黏附癌增強，細胞通過淋巴管進入淋巴結，引起淋巴轉移。E-鈣黏附蛋白介導細胞間的黏附反應，對維持細胞形態(tài)、細胞運動和細胞黏附有重要作用，低表達E-鈣黏附蛋白可導致胃癌細胞黏附性降低，促進了胃癌的淋巴轉移。毛竹君等［23］通過MTT檢測中藥對胃癌細胞侵襲力的影響，發(fā)現(xiàn)中藥四藤方可降低人胃癌細胞株BGC823細胞上皮E-鈣黏附蛋白，抑制人胃癌細胞侵襲力。同樣王杰等［24］也發(fā)現(xiàn)蟾毒靈通過改變E-鈣粘蛋白表達抑制胃癌細胞侵襲轉移。目前與淋巴轉移相關的黏附因子（如骨橋蛋白、S100A11）很多，但中藥是否通過影響這類黏附因子發(fā)揮作用需要進一步研究。

3.4 中醫(yī)藥改變基質的降解 胃癌侵襲需破壞細胞外基質和基底膜，金屬蛋白酶、尿激酶型纖溶酶原激活劑和乙酰肝素酶是目前證實的細胞外基質的分子標記物。金屬蛋白酶是目前公認為最強烈的腫瘤細胞侵襲分子指標。MMP的高水平表達能促進腫瘤細胞分離和提高腫瘤細胞侵襲力，促進胃癌淋巴轉移。在裸鼠轉移瘤模型中，柴可群等［25］發(fā)現(xiàn)益胃飲可通過下調MMP-9抑制小鼠肺轉移瘤的形成與轉移。郭勇等［26］在裸鼠模型中同樣發(fā)現(xiàn)中藥復方藤梨根制劑可能是通過下調乙酰肝素酶mRNA表達來抑制胃癌細胞的遠處轉移。有報道消痰散結方和參術膠囊可調節(jié)尿激酶型纖溶酶原激活劑減少侵襲轉移。中藥通過改變基質的降解進而抑制胃癌淋巴轉移。

3.5 中醫(yī)藥抑制細胞趨化運動 趨化因子及其受體在腫瘤細胞轉移中起著重要的“導向”作用，在趨化因子的導向作用下腫瘤細胞可向淋巴結定向轉移。在胃癌腫瘤組織中，淋巴管內皮細胞會上調SDF-1的表達，同時腫瘤細胞CXCR4的表達也上調，通過SDF-1/CXCR4反應軸促進胃癌細胞轉移至淋巴管［27］。其他許多研究也證實在胃癌中CXCR4表達與淋巴轉移密切相關。有學者發(fā)現(xiàn)在裸鼠模型中，健脾養(yǎng)正消癥方可下調CXCR4表達，抑制種植瘤的生長［28］。通過中藥抑制細胞趨化運動為抑制淋巴轉移提供一種新的思路。

3.6 中醫(yī)藥抑制新生淋巴管生成 血管內皮細胞生長因子及其受體是目前研究證實最強烈的促進胃癌淋巴管新生的因子。VEGF-C/D是腫瘤相關新生淋巴管道形成過程中極為重要的信號調節(jié)因子。VEGF-C/D通過與受體VEGFR-3結合后，引起下游分子磷酸化，促使淋巴內皮細胞增生、遷移和存活而形成新生的淋巴管道，為腫瘤細胞發(fā)生淋巴轉移提供有利條件。目前VEGF-C和VEGF-D在臨床中作為評價淋巴轉移的重要指標。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素抑制了VEGF-C和淋巴內皮細胞的增殖進而抑制淋巴管生成［29］。顏兵等［30］同樣發(fā)現(xiàn)了中藥提取物β-欖香烯可通過調控VEGF-C/VEGFR-3信號通路抑制胃癌裸鼠移植瘤淋巴管生成。肝細胞生長因子（HGF）/c-Met通路是一條不依賴VEGF-C/VEGFR-3可直接促進淋巴內皮細胞的增殖通路［31］。高山等［32］探討華蟾素注射液對人淋巴管內皮細胞增殖、遷移和管狀結構形成的影響的研究中發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液可通過改變并下調HGF蛋白，進而改變下游基因的變化，最終抑制人淋巴管內皮細胞增殖、遷移及管狀結構的形成。

3.7 其他 目前研究發(fā)現(xiàn)炎癥、乏氧等因素與腫瘤淋巴轉移密切相關。環(huán)氧化酶2（COX-2）可通過HER-2/neu受體途徑上調VEGF-C的表達，促進淋巴管生成。馬乃霞等［33］研究復方烏梅散可抑制SGC-7901細胞裸鼠移植瘤的生長，并且抑制COX-2和VEGF-C的表達。腫瘤乏氧因子HIF-1α與腫瘤淋巴轉移密切相關，有學者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過改變乏氧因子HIF-1α進而抑制淋巴轉移［34］。

4 總結和展望

胃癌淋巴轉移可貫穿胃癌發(fā)生發(fā)展的全過程。胃癌淋巴轉移是一個多步驟多因素影響的復雜過程，涉及多種基因及通路的變化。中醫(yī)藥通過影響不同分子在各個階段抑制淋巴轉移，為中醫(yī)學抗腫瘤治療帶來了新的契機。在未來的研究方向上，要繼續(xù)深入研究淋巴轉移的機制，尋找中醫(yī)作用靶點，提高中醫(yī)藥治療胃癌的療效。